Венозная тазовая боль (ВТБ) является наиболее ярким и драматичным признаком синдрома тазового венозного полнокровия (СТВП) — заболевания, в основе которого лежит варикозная трансформация внутритазовых вен [1, 2]. E. Ignacio и соавт. считают, что СТВП служит причиной тазовых болей у 30% женщин репродуктивного возраста [3]. Степень расширения внутритазовых вен может значительно варьировать, от 6 до 15 мм, вовлеченность в патологический процесс внутритазовых вен также различна — от дилатации единичной параметральной вены до тотальной варикозной трансформации маточных, параметральных, сакральных и гонадных вен. В равной мере у пациентов с СТВП достаточно широк спектр выраженности ВТБ, которая может отсутствовать, незначительно беспокоить женщину либо существенно ограничивать ее физическую и социальную активность. Установлено, что нет какой-либо значимой корреляции между степенью расширения внутритазовых вен и интенсивностью ВТБ [4, 5]. Например, у женщины с ВТБ диаметр тазовых вен может не превышает 6—8 мм, а тяжесть боли соответствовать 7—9 баллам по ВАШ, и наоборот, тазовая боль может отсутствовать, а расширение внутритазовых вен достигать 10—12 мм. Причина этого феномена остается неизвестной.

Вместе с тем именно ВТБ служит показателем тяжести заболевания, весомым фактором нетрудоспособности, психологических и семейных проблем, социальной дезадаптации женщин, страдающих СТВП. В связи с этим основные усилия клиницистов направлены именно на купирование ВТБ с использованием при этом различных консервативных и хирургических методов лечения, которые оказывают влияние не только на венозную гемодинамику органов малого таза, но и, вероятно, изменяют нейробиологические процессы в стенке вены [6—8]. Учитывая эти обстоятельства, изучение активности вазоактивных нейропептидов, выявление референтных показателей — маркеров ВТБ, имеет существенное научно-практическое значение.

Механизмы формирования венозной боли

Патогенез венозной боли до конца не изучен, отсутствуют объективные критерии лабораторной либо инструментальной оценки ВТБ. Известно, что одним из компонентов каскада патологического ремоделирования вены служит асептическое воспаление ее стенки [9]. У больных с венозными заболеваниями выявлен целый спектр различных про- воспалительных маркеров (нейтрофилы, моноциты, активированные T-лимфоциты, экспрессия молекул адгезии на поверхности лейкоцитов и эндотелиальных клетках — LFA-1, VLA-4, ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1, цитокины — IL-1бета, IL-6, TNF-α, протромботические факторы — фактор фон Виллебранда), что объективно доказывает воспалительную теорию возникновения варикозного расширения вен. Воспаление сопровождается гипоксией венозной стенки, что обусловливает выделение альгогенов и активацию ноцицепторов, расположенных в стенке вены и перивазально. Экспериментальным путем установлено, что воздействие на вену брадикинина в сочетании с простагландином E2 вызывает болевые ощущения. Но в клинической практике эта гипотеза не нашла своего подтверждения, корреляционной связи между расширением вен и уровнем различных воспалительных маркеров не обнаружено [9]. Это определяет необходимость дальнейших исследований причин возникновения болевого синдрома при заболеваниях вен, изучения нейробиологических причин боли.

Общие вопросы восприятия и проведения боли

Восприятие боли осуществляется ноцицепторами, которые ответственны за передачу и кодирование стимулов. Ноцицепторы в виде свободных нервных окончаний широко распределены в различных органах и тканях, в том числе в венах. Они могут быть активированы сильным механическим стимулом или термическим раздражением, а также действием альгогенов — химических веществ, вызывающих в минимальных концентрациях болевое ощущение. В настоящее время доказано, что C- и A-δ-афференты, связанные с ноцицепторами, служат основными проводниками болевой чувствительности в составе смешанных соматических нервов. A-δ-волокна имеют достаточно большую скорость проведения (5—40 м/с) и опосредуют немедленно возникающую «первичную» боль, которая носит характер острой, резкой, колющей. Тонкие C-волокна имеют меньшую скорость проведения (0,2—2 м/с), они опосредуют «вторичную», т.е. отсроченную, жгучую, тупую боль [10]. Ноцицептивные С-афференты являются гетерогенными по своим функциональным свойствам. Одна группа C-волокон при активации способна выделять в иннервируемые ими ткани нейротрансмиттеры пептидной природы, такие как субстанция P и кальцитонин-ген-родственный пептид (КГРП), которые вызывают вазодилатацию и повышают проницаемость сосудистой стенки. Вторая группа C-волокон не способна секретировать нейропептиды в ткани, но имеет на поверхности своей мембраны рецепторы, которые могут быть активированы молекулами АТФ, выделяющимися из поврежденных клеток. Активация ноцицепторов в условиях повреждения тканей осуществляется химическими веществами (альгогенами) при помощи рецептор-опосредованного механизма. Тканевые альгогены выделяются во внеклеточную среду при повреждении мембран тучных клеток (гистамин), тромбоцитов (серотонин, АТФ), нейтрофилов (лейкотриены), макрофагов (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли), эндотелия (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, эндотелины, простагландины, оксид азота). Плазменные альгогены (брадикинин, каллидин), попадая из крови в ткани, взаимодействуют с ноцицепторами локально, в области повреждения. Третью группу составляют альгогены, выделяющиеся из периферических окончаний C-волокон (КГРП, субстанция P).

В большинстве случаев альгогены реализуют свое возбуждающее воздействие на ноцицепторы посредством их взаимодействия с соответствующими мембранными рецепторными комплексами. Благодаря достижениям молекулярной биологии в настоящее время на мембране свободного нервного ноцицептора идентифицированы рецепторы к брадикинину, серотонину, простагландинам, АТФ, капсаицину, ноцицептину, гистамину, иону водорода и др. [11, 12]. Ноцицепторы могут быть активированы не только антероградно при повреждении тканей, но и ретроградно в результате воздействия патологического процесса на чувствительные корешки или периферические нервы. В этом случае из периферических терминалей C-ноцицепторов в ткани выделяются нейрокинины — субстанция P, нейрокинин А, КГРП, которые не только расширяют кровеносные сосуды, но и увеличивают проницаемость сосудистой стенки для плазменных альгогенов. Одновременно они способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов простагландинов, цитокинов и биогенных аминов, что приводит к развитию асептического нейрогенного воспаления и усилению активности ноцицепторов.

Учитывая вышесказанное, перспективным направлением изучения причин формирования венозных болей служат исследования содержания в плазме крови вазоактивных пептидов — веществ, оказывающих значительное воздействие на регуляцию сосудистого тонуса и генерацию болевых ощущений. Среди них следует выделить эндотелин (ЭТ), КГРП и субстанцию P. Результаты ряда исследований доказали их роль в генезе болевых ощущений различной локализации [12, 13].

Вазоактивные пептиды и их клиническое значение

ЭТ был впервые идентифицирован в 1988 г. в культуре эндотелиальных клеток аорты свиньи и является важным вазоконстрикторным пептидом [13]. Его сосудосуживающий потенциал в 10 раз выше, чем у ангиотензина II. В настоящее время выделены три изоформы этого нейропептида: ЭТ-1, -2 и -3. Этот пептид, помимо эндотелия, идентифицирован в различных тканях — легкие, почки, мозг, периферические эндокринные ткани, плацента. ЭТ-1 в отличие от ЭТ-2 и -3 продуцируется также эндотелиальными клетками. ЭТ-3 считается относительно специфичным для головного мозга, где он образуется в наибольшем количестве. ЭТ-1 не накапливается в эндотелиальных клетках, но очень быстро образуется под воздействием многих факторов: адреналина, ангиотензина-II, вазопрессина, тромбина, цитокинов и механических воздействий [14]. В физиологических концентрациях ЭТ действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких — активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Таким образом, при помощи одного и того же фактора реализуются две противоположные сосудистые реакции (сокращение и расслабление), вызываемые различными механизмами.

ЭТ имеет прогностическое значение при нарушении сердечной деятельности, инфаркте миокарда. Кроме того, ЭТ является маркером коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальной дисфункции, нарушения функционирования печени, снижения функции почек. Высокие уровни ЭТ в плазме крови наблюдаются при различных состояниях: ишемии, после гемодиализа и тяжелой гипертензии, после трансплантации сердца, печени, почек и костного мозга.

По мнению O. Agu и соавт. и L. Yang и соавт., снижение экспрессии ЭТ-1 в сочетании с уменьшением количества эндотелин-В-рецепторов служит фактором снижения вазоконстрикторной активности вен и формирования их варикозной трансформации [15, 16]. Напротив, K. Gyftopoulos и соавт. на основании результатов иммуногистохимических исследований обнаружили повышение экспрессии ЭТ-1 и рецепторов к нему у пациентов с варикоцеле [17]. В исследовании A. Pietrzycka и соавт. установлено, что прием микронизированной очищенной фракции флавоноидов у пациентов женского пола с хроническим заболеванием вен (ХЗВ) сопровождается повышением уровня ЭТ-1 на фоне снижения показателей концентрации фактора некроза опухоли-α (TNF-α). Этот эффект препарата косвенно указывает на роль ЭТ-1 в регуляции венозного тонуса у пациентов с ХЗВ [18].

КГРП — мощный вазодилататор и констриктор гладких мышц висцеральных органов. Этот нейротрансмиттер впервые обнаружен в 1983 г. M. Rosenfeld и соавт. и представляет собой 37-аминокислотный пептид [19]. Данное вещество было синтезировано в результате альтернативной обработки РНК-копий, полученных из гена кальцитонина. мРНК кальцитонина преобладает в основном в щитовидной железе, в то время как мРНК КГРП выявляется преимущественно в клетках нервной системы, в тонких безмиелиновых нервных волокнах типа С и миелиновых типа Aδ на периферии, имеющих тесный контакт с кровеносными сосудами. Человеческий КГРП был впервые выделен из ткани щитовидной железы у пациентов с медуллярной карциномой. В высокой степени КГРП-рецепторы сконцентрированы в брыжеечных, бедренных и сонных артериях, периферических венах. Считается, что основным источником КГРП в плазме крови является выход из периваскулярных нервных окончаний, что может способствовать сосудорасширяющей роли этого пептида [20]. В некоторых исследованиях КГРП в плазме крови добровольцев не обнаружен, но большинство других работ свидетельствует о его наличии в плазме крови на уровне 2—35 пмоль/л.

КГРП принадлежит к семейству пептидов, содержащих кальцитонин. К этому семейству можно также отнести адреномедулин и амилин. На данный момент установлены значимые сосудистые эффекты нейропептида — выраженная артериальная и венозная вазодилатация. Эффекты КГРП нивелируются при применении пептидного фрагмента КГРП 8—37 — антагониста рецептора КГРП, что указывает на его специфический рецепторно-опосредованный механизм действия. На клеточном уровне КГРП действует путем стимуляции аденилатциклазы и накопления цАМФ [21].

В кровеносных сосудах КГРП увеличивает содержание оксида азота (NO), что реализуется двумя различными путями: стимуляция аденилатциклазы с последующей активацией протеинкиназы A и далее — фосфорилирование эндотелиальной синтазы NO с помощью протеинкиназы Б по механизму индукции притока кальция. Увеличение внутриклеточного кальция может стимулировать синтазу NO, что приводит к образованию NO, относящегося к тканевым альгогенам [22].

Свою максимальную эффективность КГРП проявляет на уровне микроциркуляторного русла, по вазодилатирующему действию в 10 раз превосходя простагландины и в 100—1000 раз — классические вазодилататоры. Такие эффекты КГРП впервые продемонстрированы при внутрикожном введении 15 пикомолей нейропептида, в результате чего развилась стойкая локальная гиперемия длительностью 5—6 ч вследствие микрососудистой дилатации. Дальнейшие исследования КГРП показали, что его вазодилатирующая активность широко представлена в ряде органов и систем, прежде всего в системе мозгового кровообращения, что указывает на роль нейропептида в патогенезе мигрени [23].

Исследования среди женщин с ВТБ, обусловленной СТВП, и здоровых добровольцев продемонстрировали существенные различия, а именно: усиление боли у женщин с СТВП и отсутствие какой-либо реакции у здоровых людей при внутривенном введении КГРП [24]. По мнению R. Stones, возникновение тазовой боли при СТВП обусловлено не столько расширением вены, сколько формированием нейрогенного воспаления. Автор сравнивает мигрень, при которой головные боли возникают на фоне сосудистых нарушений, с развитием болевого синдрома при нарушении венозного оттока из тазовых органов [25].

У пациентов с синдромом Рейно инфузия КГРП приводит к увеличению кровотока в руке, тогда как у добровольцев этот эффект не был замечен [26]. КГРП вызывает периферическую вазодилатацию, воздействуя на артерии и вены, уменьшает реноваскулярное сопротивление, увеличивает клубочковую фильтрацию, что обусловило его применение в лечении артериальной гипертонии [27].

О роли КГРП в развитии нейрогенного воспаления сообщали L. Qiao и соавт., X. Pan и соавт., Z. Kee и соавт., по мнению которых этот тип воспаления сопровождается отеком, вазодилатацией и разрушением тучных клеток, а выявленное повышение экспрессии КГРП сопровождается болевым синдромом [28—30].

Субстанция P принадлежит к семейству тахикининов и является эволюционно наиболее «старым» нейротрансмиттером [31]. Более чем в 90% случаев ее обнаруживают в ноцицепторах, содержащих глутамат, она широко распространена в центральной и периферической нервной системе [32]. Экспрессия субстанции Р и ее мРНК представлена в периферических компонентах вегетативной нервной системы. Нервные волокна, содержащие субстанцию P, присутствуют в большинстве вегетативных ганглиев, самая высокая концентрация обнаружена в брыжеечном и чревном сплетениях [33]. Биологическое действие субстанции P опосредовано нейрокининовыми рецепторами, которые обнаружены в эндотелиальных клетках артерий и вен. При повреждающем раздражении тканей механическими, термическими стимулами или электрической активации С-ноцицепторов, концентрация субстанции P в задних рогах спинного мозга резко возрастает. Экзогенное введение субстанции P в задние рога спинного мозга вызывает у животных болевое поведение, и наоборот, введение антагонистов нейрокинин-1-рецепторов снижает частоту разрядов ноцицептивных нейронов в ответ на повреждающие периферические стимулы.

Субстанция P обладает широким спектром физиологических эффектов: изменение артериального давления крови, капиллярной проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, секретогенное действие, высвобождение пролактина и пищеварительных гормонов. В последнее время интенсивно изучается роль вещества P и его аналогов в регуляции центральных процессов — порога болевого воздействия, обучения, сна, устойчивости к стрессу [31]. В головном мозге субстанция P участвует в процессах, связанных с функцией другого нейротрансмиттера — дофамина. При повреждении дофаминергических волокон выявлено снижение экспресии мРНК, кодирующих образование вещества P, энкефалинов, динорфина. Воспалительные процессы сопровождаются увеличением содержания субстанции P. Такие воспалительные медиаторы, как интерлейкин-1 и TNF-α, способствуют увеличению экспрессии субстанции Р из сенсорных окончаний.

В исследовании R. Stones и соавт. субстанция P обнаружена в эндотелиальных клетках яичниковой вены, доказано ее участие в регуляции сосудистого тонуса этого сосуда [34]. Авторы предположили, что нарушение венозного оттока у женщин с СТВП ведет к увеличению выделения субстанции P, а гиперчувствительность рецепторов к данному нейропептиду обусловливает формирование болевого синдрома. Синергичное воздействие на венозный тонус субстанции Р и КГРП может играть весомую роль в возникновении ВТБ, а наличие либо отсутствие таковой при СТВП, возможно, определяется количеством и чувствительностью рецепторов к этим нейротрансмиттерам.

Таким образом, расширение и рефлюкс крови по внутритазовым венам, формирующееся нейрогенное воспаление стенки вен и дисфункцию эндотелия можно рассматривать в качестве повреждающих агентов, способствующих увеличению синтеза КГРП и субстанции P. Возможно, это приводит к генерации патологической ноцицептивной импульсации из очага альтерации, клинической реализацией которой у пациентов с СТВП служит венозная боль.

Потенциальное значение изучения вазоактивных нейропептидов в свете лечения ВТБ

В клинической практике зачастую возникают ситуации, когда лечение пациента с хронической тазовой болью оказывается безуспешным либо эффект консервативной терапии, хирургического вмешательства имеет кратковременный эффект. Рекомендуя пациенту прием того или иного лечебного средства или выполняя операцию по поводу СТВП, врач руководствуется имеющимися сведениями о патогенезе заболевания, роли тех или иных механизмов в формировании боли. Застой крови во внутритазовых венозных сплетениях и формирующуюся тазовую флебогипертензию можно рассматривать в качестве повреждающих агентов, которые вызывают активацию каскада патологических реакций, сопровождающихся локальной гипоксией стенки вены, активацией эндотелиоцитов, дегрануляцией тучных клеток. Не исключено, что эти процессы генерируют повышение синтеза КГРП и субстанции P в периваскулярных ганглиях, которые ответственны за развитие нейрогенного воспаления венозной стенки, и, возможно, возникновения хронического болевого синдрома [35]. Современные веноактивные препараты способны воздействовать на представленные патогенетические механизмы, уменьшая местное воспаление и гипоксию стенки вены у пациентов с СТВП. Хирургическое либо эндоваскулярное вмешательство, направленное на ликвидацию патологического рефлюкса крови по гонадным венам, приводит к существенному уменьшению тазового венозного застоя и выраженности варикозной трансформации параметральных и маточных вен. Тем не менее результаты флеботропного и оперативного лечения СТВП и ВТБ до настоящего времени не удовлетворяют ни врача, ни пациента — в 10—30% наблюдений ВТБ сохраняется или ее выраженность снижается незначительно, продолжая существенно ухудшать качество жизни больных. В связи с этим поиск новых лекарственных препаратов, хирургических технологий при СТВП представляется актуальной проблемой современной медицины. В этом отношении показателен прогресс в лечении мигрени, в патогенезе которой доказана роль сосудистых нарушений, повышения экспрессии КГРП [22]. Применение моноклональных антител, блокирующих активность КГРП, в настоящее время рассматривают как один из наиболее эффективных способов лечения мигрени [36]. Не исключено, что в перспективе в программе комплексного лечения больных СТВП будет целесообразно использовать блокаторы экспрессии КГРП и субстанции P, создание которых и применение в клинической практике напрямую зависят от результатов изучения экспрессии этих нейропептидов у пациентов с ВТБ. С другой стороны, несмотря на значительный опыт применения флеботропной терапии в лечении ХЗВ, до конца не выяснен механизм аналгезирующего воздействия веноактивных препаратов, не определены оптимальная доза флеботропных препаратов и регламент их приема в лечении пациентов с СТВП [37, 38].

Заключение

Проблема хронической тазовой боли далека от своего решения. Это обусловлено множеством факторов, в том числе и тем, что боль могут обусловливать различные биологические механизмы: ноцицептивные, воспалительные, нейропатические, психогенные, либо причина болевого синдрома остается невыясненной. ВТБ служит наиболее тяжелым проявлением СТВП, а ее лечение представляет значительные трудности для врачей. Неудовлетворительные результаты различных способов коррекции ВТБ определяют снижение социальной и профессиональной деятельности пациентов, формирование различных психоэмоциональных расстройств. До настоящего времени нет достоверных доказательств участия того или иного механизма в формировании ВТБ, а предположения о роли расширения внутритазовых вен и тазовой флебогипертензии носят, скорее, гипотетический характер. Вместе с тем, с учетом имеющихся научных данных о влиянии нейропептидов субстанции Р и КГРП на возникновение и прогрессирование болевого синдрома, перспективным направлением дальнейших исследований представляется изучение содержания этих нейротрансмиттеров в плазме крови, а возможно, и в стенке вены. Выявление корреляционных связей между концентрацией указанных альгогенов и уровнем ВТБ позволит подтвердить теорию нейрогенного воспаления венозной стенки у пациентов с тазовым венозным полнокровием. Это в свою очередь предполагает разработку и применение новых лекарственных средств в лечении больных СТВП, ХЗВ, объективно судить о механизме воздействия веноактивных препаратов на венозную боль в ходе проведения клинических исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.