Клинико-генетическое исследование импульсивно-компульсивных расстройств у больных болезнью Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) наряду с двигательными нарушениями проявляется большим количеством немоторных симптомов, среди которых важное клиническое значение имеют импульсивно-компульсивные расстройства (ИКР), включающие в себя гиперсексуальность, патологическое переедание, безудержное совершение покупок, патологическую игроманию, пандинг, хоббизм и дофаминовый дизрегуляционный синдром [1—5].

По данным эпидемиологических исследований, частота ИКР у пациентов с БП варьирует в широких пределах (от 3,5 до 42,8%) [6, 7], что связано с использованием разных дизайнов исследований, опросников, шкал, культурными, социальными, экономическими особенностями [8—10]. Риск развития ИКР определяет целый ряд факторов: мужской пол, молодой возраст, ранний дебют БП, уровень образования, семейное положение, злоупотребление алкоголем, курение, наличие в анамнезе ИКР, депрессии [6, 11—17]. В ряде работ [18—20] отмечена связь между развитием ИКР и приемом дофаминергических препаратов, прежде всего агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) и леводопы. Однако у многих пациентов, получающих высокие дозы этих препаратов, поведенческие расстройства не развиваются [16, 21]. Возможно, определенную роль в возникновении ИКР играют генетические факторы, в частности гены, регулирующие активность ферментов, которые участвуют в трансформации дофамина [22]. Одним из них является ген DBH (англ.: dopamine β-hydroxylase — дофамин-β-гидроксилаза). Белок DBH катализирует превращение дофамина в норадреналин и локализуется в везикулах норадренергических и адренергических нейронов, а также в нейросекреторных клетках [23]. Несколько аллельных вариантов гена DBH ассоциированы с плазматической активностью этого белка. Наиболее изученная замена — инсерция/делеция (I/D) 19 пар нуклеотидов (rs141116007) в промоторе гена DBH. Гетерозиготы I/D связаны со средним уровнем активности DBH в плазме, в то время как гомозиготы D/D и I/I — соответственно с низким и высоким уровнем активности DBH в плазме [24].

Цель настоящего исследования — изучение распространенности и характера ИКР у пациентов с недавно диагностированной БП, не получающих лечения, и у больных БП, принимающих дофаминергические препараты, а также факторов риска ИКР, включая преморбидные личностные особенности пациентов и генетические факторы.

За период с 2015 по 2018 г. с помощью краткого и полного опросников ИКР при БП (QUIP-Short и QUIP-Full) был проведен скрининг 386 пациентов с БП, удовлетворяющих клиническим диагностическим критериям Банка головного мозга Общества болезни Паркинсона Великобритании [25, 26]. Поведенческие расстройства были выявлены у 78 (20,2%) больных БП.

Критерии включения в исследование: возраст старше 40 лет, получение дофаминергической терапии (для группы сравнения обязательным условием являлся прием АДР в течение не менее 3 лет), подписанное информированное согласие на участие. Критерии невключения: возраст моложе 40 лет, деменция любой степени тяжести (критерии DSM-IV, общий балл по шкале MMSE менее 24).

Основную группу первоначально составил 51 пациент, который имел ИКР согласно опросникам QUIP. Состояние всех больных этой группы дополнительно оценивалось по критериям диагностики для каждого вида поведенческого расстройства. Патологическая игромания и компульсивное переедание — по диагностическим критериям DSM-IV [27], гиперсексуальность — по критериям V. Voon и соавт. [28], компульсивное совершение покупок — по критериям S. McElroy и соавт. [29], пандинг и хоббизм — по критериям A. Evans и соавт. [30], дофаминовый дизрегуляционный синдром — по критериям G. Giovannoni и соавт. [31].

У 2 пациентов наличие поведенческих расстройств не подтвердилось. Таким образом, в основную группу вошли 49 пациентов с БП, страдающих ИКР, согласно результатам скрининговых опросников QUIP и расширенных диагностических критериев.

Группу сравнения составили 36 пациентов с БП без поведенческих расстройств.

Дополнительно были обследованы 103 пациента с целью оценки частоты и структуры ИКР у больных с впервые диагностированной БП, еще не получавших дофаминергическую терапию (группа de novo, 50 больных), и у пациентов, получавших дофаминергическую терапию не более 1 года (группа терапии, 53 больных).

Характеристика каждого больного включала данные о возрасте, уровне и продолжительности образования, профессии, стадии заболевания, стороне дебюта, длительности лечения, дозах дофаминергических препаратов. Отмечалось наличие/отсутствие таких возможных факторов риска, как курение, злоупотребление алкоголем, семейный анамнез ИКР, семейное положение. Для изучения выраженности симптомов БП использовались шкала Хен и Яра [32] и унифицированная шкала оценки БП (Unified Parkinson’s Disease Scale — UPDRS) [33]. Оценка качества жизни проводилась по опроснику качества жизни при БП (Parkinson’s Disease Quality of Life Questionnaire-39 — PDQ-39) [34]. Нейропсихологическое тестирование осуществлялось с помощью гериатрической шкалы депрессии (ГШД) [35], шкалы тревоги Спилбергера [36], шкалы импульсивности Баррата [37] и личностного опросника Айзенка [38]. Нарушения сна оценивались с помощью шкалы сна при БП (Parkinson’s disease sleep scale-2 — PDSS-2) [39], шкалы дневной сонливости Эпворт [40], опросника по расстройству сна (Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire — RBDSQ) [41]. Для унифицированной оценки дозы дофаминергических препаратов использовался показатель суточной эквивалентной дозы леводопы по C. Tomlison и соавт. [42].

В основной группе было 26 (53,1%) женщин и 23 (46,9%) мужчины (средний возраст 65,8±8,0 лет). В группу сравнения вошли 18 (50%) женщин и 18 (50%) мужчин (средний возраст 70,6±5,9 года). Среднее специальное образование в основной группе имели 8 (16,3%) пациентов, высшее — 41 (83,7%), средняя продолжительность обучения составила 15,9±3,0 года. В контрольной группе среднее образование группы было у 4 (11,1%) пациентов, высшее — у 32 (88,9%), средняя продолжительность обучения составила 15,8±3,6 года. Таким образом, в двух сравниваемых группах не было существенных различий по полу, уровню образования и продолжительности обучения (p>0,05), однако пациенты статистически достоверно отличались по возрасту (p<0,05).

Анализ аллельного состояния замены rs141116007 в гене DBH проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). В качестве популяционного контроля в работе использовали образцы ДНК, выделенной из цельной крови 363 необследованных жителей Москвы. Забор крови был осуществлен на Московской станции переливания крови.

Геномную ДНК выделяли из цельной крови с использованием коммерческого набора ДНК MagnaTM DNA Prep 100 (ООО «Лаборатория ИзоГен», Москва). Реакцию ПЦР проводили с помощью коммерческого набора реагентов HS Taq ДНК полимераза (ЗАО «Евроген», Москва) в амплификаторе T100 («Bio-Rad», США). Праймеры F: GGCTTGGTGTGGTTAGGATGA и R: CCAGGGTCTTG TGCCTCACA были синтезированы в ООО «ДНК-Синтез» (Москва). Параметры ПЦР: 94 °C — 1 мин, затем 35 циклов (94 °C — 20 с, 59 °C — 15 с, 72 °C — 20 с) и 72 °C — 1 мин. Продукты ПЦР разделяли в 2,5% агарозном геле в присутствии маркера М-50 (ООО «Лаборатория ИзоГен», Москва). При наличии инсерции длина фрагмента была 120 п.н., при наличии делеции — 101 п.н.

Для статистической обработки клинических данных применяли программу SPSS Statistics 21 (IBM, США), для генетических данных — пакет программ WinPepi [43]. Различия между сравниваемыми параметрами считались достоверными при уровне значимости p<0,05.

Из 386 пациентов с БП симптомы ИКР выявили у 78 (20,2%), что сопоставимо с данными более ранних российских исследователей [44, 45] — 17 и 27,6% соответственно, ученых Великобритании — 17,8% [46], а также с результатами исследования, проведенного в США, — 18,9% [47].

Частота ИКР при БП зависит от множества факторов, как генетических, так и факторов внешней среды, особенно культуральных. В этом отношении могут быть приведены дополнительные данные, касающиеся резких различий в показателях ИКР в азиатских и некоторых европейских странах. Распространенность поведенческих расстройств у пациентов с БП в азиатских странах гораздо ниже (например, в Южной Корее и Китае — 3,53—5,9% [48, 49]), а в европейских странах выше (Дания — 35,9% [50], Финляндия — 34,8% [13], Германия — 60% [51], Испания — 39% [52]). Но необходимо принимать во внимание и некоторые особенности терапии БП: в азиатских странах используемые при лечении средние суточные дозы леводопы значительно ниже, чем в странах европейского региона.

Кроме того, частота выявляемости ИКР во многом зависит от используемого метода (см. рисунок).

В настоящем исследовании при определении частоты разных типов ИКР среди 78 пациентов с выявленными ИКР компульсивный шопинг был обнаружен у 23 (5,95%), патологическая игромания — у 13 (3,37%), патологическое переедание — у 40 (10,36%), гиперсексуальность — у 18 (4,66%), пандинг — у 15 (3,9%), хоббизм — у 18 (4,7%), сочетанные расстройства, включающие выполнение и простых, и организованных видов деятельности — у 4 (1%), дофаминовый дизрегуляционный синдром — у 6 (1,55%) пациентов.

Среди пациентов, страдающих гиперсексуальностью, компульсивным совершением покупок, патологической игроманией и пандингом больных мужского пола было больше, чем женского, тем не менее разница не достигла статистической достоверности (p>0,05). Кроме того, было обнаружено, что у женщин в 2,75 раза чаще развивается патологическое переедание (ОР=2,75, 95% ДИ 1,07—7,1). Это может быть связано со случайным совпадением гендерных характеристик в подгруппе с патологическим перееданием, а также с генетической предрасположенностью женщин к перееданию. Эта зависимость прослеживается в связи с наличием положительной корреляции высокой степени достоверности между патологическим перееданием, уровнем личностной тревожности и женским полом (p<0,01).

У 2 (4%) больных из 50 в группе с БП de novo были выявлены симптомы ИКР до начала приема дофаминергической терапии, что превышает данные, полученные в когортном исследовании PPMI (Parkinson’s Progression Markers Initiative) [53]. У 2 (1,9%) пациентов из оставшегося 101 больного рассматриваемой подгруппы после назначения дофаминергической терапии в течение 1-го года лечения развились ИКР (у 0,95% — на фоне приема АДР, у 0,95% — при приеме леводопасодержащих препаратов). У 99 из 101 пациента спустя 1 год терапии ИКР не развились. Таким образом, дофаминергическая терапия в течение 1-го года приема пациентами с БП увеличивает вероятность развития ИКР в 1,03 раза (ОР=1,03, 95% ДИ 0,148—7,17). Низкий риск развития ИКР в течение 1 года лечения можно объяснить менее выраженным нейродегенеративным процессом, затрагивающим мезолимбические, мезокортикальные пути и так называемую «систему вознаграждения». С точки зрения фармакотерапии, вероятнее всего, нейроны черной субстанции и вентральной тегментальной области на ранних стадиях БП не успевают подвергаться избыточной стимуляции низкими дозами дофаминергических препаратов, сдерживая процессы развития ИКР.

В настоящем исследовании также впервые был проанализирован тип деятельности у больных БП с/без ИКР. Так, согласно типологии Е.А. Климова [54], к типу профессии «человек—техника» относились 34,7% пациентов основной группы и 36,1% — группы контроля, «человек—человек» — 20,4 и 25% соответственно, «человек—художественный образ» — 24,5 и 2,8%, «человек—знаковая система» — 20,4 и 27,8%, «человек—природа» — 0 и 8,3% пациентов соответственно. Показано, что психологический тип людей, обладающих творческим мышлением и художественными способностями, является одним из предикторов ИКР (p<0,05). Связь наличия факторов риска ИКР и развития поведенческих расстройств у пациентов с БП показана в табл. 1.

На основании полученных данных можно сделать вывод, что курение в текущий момент и в анамнезе, а также его продолжительность являются факторами риска развития поведенческих расстройств (χ²=9,263, р<0,05 и U=0,004, p=0,05 соответственно). Пациенты основной группы в несколько большей степени злоупотребляли алкоголем, имели отягощенную наследственность по ИКР и не состояли в браке, однако статистически достоверной разницы в различиях данных показателей с пациентами группы сравнения получено не было (p>0,05).

В табл. 2 продемонстрированы

Анализ клинических проявлений БП по шкале UPDRS показал, что выраженность нарушений мышления и настроения (часть 1 шкалы) у пациентов основной группы была больше, чем у пациентов группы сравнения (p<0,05). При этом выраженность двигательных расстройств БП (часть 3 шкалы) была больше у пациентов группы сравнения (p<0,05). Причиной такого различия мог послужить тот факт, что в группу сравнения включали больных, получающих дофаминергическую терапию в течение более 3 лет, в отличие от пациентов основной группы, к которым ограничения по продолжительности приема терапии не применялись. Это обусловливает бо́льшую продолжительность заболевания, лечения и более тяжелую стадию БП у пациентов группы сравнения, приводящие к большей выраженности двигательных проявлений БП.

В настоящем исследовании также наблюдалось увеличение выраженности депрессии по ГШД, личностной тревожности по шкале тревоги Спилбергера и нарушений сна по шкале PDSS-2 (p<0,05) у пациентов с БП и ИКР, что представляет огромное значение для врачей и требует мультидисциплинарного подхода и оказания нейропсихологической помощи с целью коррекции данных коморбидных состояний.

Больные БП, страдающие ИКР, имеют достоверно бо́льший уровень нейротизма и импульсивности за счет снижения самоконтроля и способности к планированию. Основываясь на полученных данных, можно сделать вывод, что эмоционально неуравновешенный тип личности с высоким уровнем нейротизма, импульсивности и ориентацией на внутренний субъективный мир, соответствующий меланхолическому темпераменту, является важным предиктором развития ИКР и позволяет определить группу риска пациентов с БП, наиболее подверженных развитию поведенческих нарушений.

Для выявления ассоциации частот генотипов исследованной замены rs141116007 в гене DBH сравнивали генотипы I/I против I/D+D/D и D/D против I/D+D/D. В ходе статистического анализа не было обнаружено ассоциации генотипов замены rs141116007 в гене DBH при сравнении исследуемых групп (p>0,05), что не подтверждает влияние замены rs141116007 в гене DBH на развитие ИКР.

Скрининг-тестирование позволяет диагностировать ИКР на фоне дофаминергической терапии. Выявление у пациентов с БП социально-демографических, нейропсихологических и характерологических факторов риска позволит предотвратить развитие ИКР и сопутствующих коморбидных нарушений и персонифицировать лечение. Влияние различных ассоциаций полиморфных вариантов генов, вовлеченных в патогенез БП и ИКР, требует дальнейшего изучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: natali.33@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-7151-6544