Тяжелая черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одной из основных причин инвалидизации молодого населения [1], поэтому наиболее полная объективная оценка состояния пациентов и методов их реабилитации, в том числе применение высокоэффективной фармакологической терапии, относятся к числу приоритетных задач современной клинической медицины.
В свое время Л.И. Смирновым [2] было сформулировано положение о травматической болезни мозга как сложном комплексе быстро развивающихся и стадийно протекающих реакций, сопровождающих ЧМТ любой степени тяжести. Причем в этой ситуации нейрохимические системы страдают как при непосредственном поражении анатомических структур, содержащих холин- и дофаминергические нейроны, так и в ходе отека и гипоксии вследствие высокой чувствительности этих нейронов к гипоксии [3-6]. Это отражается в многообразии клинической картины, которая развивается у пациентов с тяжелой ЧМТ.
Клинико-энцефалографические проявления посттравматической дофаминергической дисфункции были описаны в наших предыдущих публикациях [7, 8]. Однако в литературе [9-11] описана также посттравматическая дисфункция и холинергической системы.
Клинические симптомы дисфункции холинергической системы в наиболее чистом виде проявляются при таких состояниях, как отравление атропином или угарным газом, некоторых вариантах миастении, а также болезни Альцгеймера [12-16]. Исходя из данных литературы [9, 10], комплекс неврологических признаков в виде нарушений, связанных с двигательной сферой (снижение мышечного тонуса и рефлексов), вегетативных расстройств (сухость слизистых и кожных покровов, тахикардия, гипотония желудочно-кишечного тракта), глазодвигательных нарушений, а также снижения памяти и произвольного внимания могут расцениваться как клинический «синдром холинергической недостаточности» (ХН).
При травматическом поражении головного мозга признаки угнетения холинергической системы головного мозга могут выявляться при разных уровнях поражения мозговых структур, чаще диэнцефально-стволовых [6, 11, 17, 18]. В исследованиях В.М. Угрюмова [19] была описана диэнцефальная форма тяжелой ЧМТ, включающая неврологические симптомы дисфункции холинергической системы мозга.
Диэнцефальная форма развивается при преобладании поражения верхних (оральные) отделов ствола и относительной сохранности функций бульбарного отдела мозгового ствола. В неврологическом статусе выявляется четкая симптоматика поражения диэнцефальной области и среднего мозга: расширенные зрачки, анизокория, «игра зрачков», расходящееся косоглазие, симптом Мажанди, плавающие движения глазных яблок, парез взора вверх, отсутствие или снижение зрачковых реакций на свет, наличие вертикального нистагма при взгляде вверх и при среднем положении зрачков, положительный корнео-птеригоидальный рефлекс; диффузное снижение мышечного тонуса [19].
Острая и хроническая посттравматическая дисфункция холинергической системы может в значительной степени являться также следствием высокой чувствительности к повреждению церебральных холинергических нейронов и их восходящих путей. В свете того, что ацетилхолин играет важную роль в процессах возбуждения ЦНС, внимания, памяти, а также других аспектах познания, холинергическая система вносит cущественный вклад в восстановление сознания и высших психических функций и также может быть мишенью для фармакологического воздействия [20-23].
В остром периоде травмы центральные холинергические нейроны активируются ее механизмом [24, 25]. За острым повышением мозгового уровня ацетилхолина следует длительное снижение, являющееся причиной стойкого ослабления холинергической функции [26]. Снижение синтеза ацетилхолина происходит в связи с изменением ауторецепторной связи и передачи сигнала или прямым повреждением холинергических проекций [25, 26].
В последние годы были сформулированы гипотезы [27, 28] о важной роли состояния холинергической и дофаминергической систем мозга в определении скорости восстановления психической деятельности и исходах тяжелой ЧМТ. Это подтверждается эффективностью терапии с использованием в этих случаях препаратов нейромедиаторного действия [29, 30-35].
Остаются недостаточно изученными клинические особенности проявления ХН при тяжелой ЧМТ, особенно в аспекте их сопряженности со стадиями развития травматической болезни и этапами восстановления сознания; мало изучены и ЭЭГ-маркеры тяжелой ЧМТ.
В ряде исследований [36-40] было установлено, что изменения ЭЭГ при связанных с нарушением функции холинергической системы заболеваниях преобладают в α-диапазоне в виде снижения мощности и когерентности α-ритма. Представляют интерес также данные F. Lopes da Silva [41] о прямой зависимости между генерацией α-ритма и активностью холинергической системы, которая в свою очередь модулируется активностью ствола мозга.
Цель настоящей работы - определение клинико-электрофизиологических (ЭЭГ) признаков ХН в процессе восстановления сознания пациентов с тяжелой ЧМТ.
Задачи работы были следующими: 1) исследование выраженности клинического синдрома дисфункции холинергической системы в динамике восстановления сознания после тяжелой ЧМТ; 2) выявление особенностей пространственной организации ЭЭГ в динамике восстановления сознания больных; 3) сопоставление клинико-электроэнцефалографических признаков дисфункции холинергической системы со структурными особенностями травматического повреждения головного мозга; 4) сравнение динамики клинических показателей и ЭЭГ в связи с терапией препаратом с доказанным нейротранстмиттерным действием - ипидакрином.
Материал и методы
Группу больных с клиническим синдромом ХН составили 37 человек, 24 мужчины и 13 женщин, средний возраст которых был 32±14 лет. Все они перенесли тяжелую ЧМТ, сопровождавшуюся коматозным состоянием, средняя длительность которого была 15±11,5 сут, и последующим формированием указанного синдрома.
Среди этих больных была выделена группа пациентов, в комплексной терапии которых не использовались препараты с нейротрансмиттерным действием: 19 человек (средний возраст 29,5±12 лет с продолжительностью комы 15±11,5 сут). В другую группу, получавшую холиномиметическую терапию, вошли 18 человек (средний возраст 37±16 лет с продолжительностью комы 13,5±12,5 сут).
В качестве холиномиметической терапии использовали ипидакрин (нейромидин). Известно, что в основе фармакологической активности ипидакрина лежит комбинация двух процессов - уменьшение распада ацетилхолина вследствие ингибирования холинэстеразы в синаптической щели и блокада калиевой проницаемости мембраны. Ипидакрин назначался перорально в дозе от 5 до 80 мг в течение от 14 до 90 дней.
К числу клинических маркеров синдрома ХН были отнесены снижение мышечного тонуса, вегетативные и глазодвигательные нарушения.
Все больные обследовались с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), которая проводилась на томографах Magnetom 42 SP 1,0 Tл («Siemens», Германия), Sigma 1,0 Tл, Sigma 1,5 Tл («General Electric», США) в режимах Т1 и Т2.
Длительность наблюдения больных в отдельных случаях колебалась от 1 до 14 мес.
Динамику психического статуса оценивали в соответствии с представлениями о стадиях восстановления психической деятельности после комы, разработанными в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко [18, 41-44].
Вегетативные нарушения верифицировали с привлечением подшкал для оценки нарушений пото- и слюноотделения [45]. Учитывали также наличие признаков внимания (в виде слежения за предметами, фиксации взора), симптомы орального автоматизма, судорожные приступы, глазодвигательные нарушения, изменения мышечной силы оценивали по 5-балльной шкале оценки мышечной силы [46, 47].
Клинические исходы травматической болезни оценивали по шкале исходов Глазго [48] через 1 год после ЧМТ.
Запись ЭЭГ у каждого пациента проводили от 3 до 7 раз. Использовали 18-канальную регистрацию биопотенциалов от симметричных затылочных, теменных, центральных, лобных и височных областей обоих полушарий, а также сагиттальных зон коры по международной схеме 10-20%. Запись выполняли на электроэнцефалографе («Nichon Kohden», Япония) при постоянном времени 0,3 с и фильтре верхних частот 35 Гц; в качестве индифферентных использовали ушные электроды.
ЭЭГ оценивали качественно (визуально) и количественно. Математическую обработку ЭЭГ предварительно отредактированных (безартефактные) отрезков монополярной записи длительностью не менее 60 с проводили на специализированном программно-вычислительном комплексе Нейрокартограф («МБН», Россия). Она включала трехмерную локализацию эквивалентных дипольных источников (ЭДИ) отдельных характерных компонентов ЭЭГ [49]. Результаты анализа ЭДИ представлялись в виде карт, где источники точками располагались на восьми стандартных срезах головного мозга в соответствии с анатомическим атласом Y. Gambarelly и соавт. [50].
Статистическую обработку данных и клинико-ЭЭГ сопоставления проводили на основе статистического пакета программ Statistica 6.0 for Windows. Для сравнения групп по качественным признакам использовали таблицы сопряженности с расчетом критерия χ2, а также критерий Краскела-Уоллиса.
Результаты
При анализе исходного состояния сознания у пациентов с клиническими признаками ХН коматозное состояние было выявлено в 13,5% наблюдений, акинетический мутизм - в 18,9%, мутизм с пониманием речи - в 29,7%, дезинтеграция речи - в 10,8%, амнестическая дезориентация - в 8% и грубое когнитивное снижение - в 18,9% (рис. 1, А). Отметим, что наиболее выраженными симптомы ХН были у пациентов с более выраженным угнетением сознания, что объясняется более низким тонусом коры.
В процессе наблюдения пациентов, не лечившихся ипидакрином, существенное повышение уровня сознания отмечено в 75% случаев, полное восстановление сознания - в 1. В остальных (25%) случаях изменения происходили в пределах исходного уровня сознания (рис. 1, Б). Исход через 1 год: необратимое бессознательное состояние было в 8% наблюдений, малообратимое - в 11%, обратимое - в 78%.
Данные МРТ свидетельствовали о том, что формирование синдрома ХН было обусловлено деструкцией стволовых структур у 54% пациентов, повреждением таламуса (чаще левый) - у 31,8% и лобных долей (преимущественно слева) - у 57%. Статистически значимым для данного синдрома по группе оказалось повреждение таламуса (р<0,05). Отмечено большое (48%) число наблюдений с двусторонним поражением.
На фоне комплексного лечения пациентов, не включавшего направленную холиномиметическую терапию, в динамике наблюдения в неврологическом статусе происходил постепенный регресс клинических симптомов ХН, особенно мышечной гипотонии (р<0,05), а также вегетативных нарушений (p<0,01). Наиболее стойкими были глазодвигательные нарушения, которые сохранялись даже после полного восстановления сознания (рис. 2).
ЭЭГ показало, что развернутой клинической картине синдрома ХН соответствует усиление α-активности, выраженной даже в состоянии комы. В начале наблюдения она была неустойчивой и асимметричной, с ЭДИ в гиппокампе, на уровне варолиева моста или покрышки среднего мозга. Регресс синдрома ХН сопровождался нарастанием регулярности индекса α-активности, а также нормализацией ее пространственной организации - с максимальной амплитудой и локализацией ЭДИ в затылочных отделах полушарий, что характерно для здоровых (рис. 3). По данным спектрального анализа ЭЭГ определялся сдвиг максимума спектральной мощности α-ритма от частоты 8 Гц, являющейся характерной для развернутой фазы этого синдрома, до 10 Гц (рис. 4). Более детальный анализ ЭЭГ позволил выделить две типичные разновидности изменений: сочетания α- и β-активности (14 пациентов, подгруппа А), а также α-активности с медленными θ- и Δ-колебаниями (23 пациента, подгруппа Б). Эти изменения отражены на рис. 5.
Отмечена сопряженность перечисленных особенностей ЭЭГ с текущим состоянием пациентов. Так, в наблюдениях с доминированием в ЭЭГ α-активности в сочетании с частыми составляющими бессознательные состояния (кома) составляли 14%, состояния дезинтегрированного сознания (мутизм с пониманием речи, дезинтеграция речи) - 57%, тогда как в подгруппе с наличием медленных форм активности бессознательные состояния (кома, акинетический мутизм) - 27%, а состояния дезинтегрированного сознания - 45%. Следовательно, у пациентов подгруппы Б состояние было более тяжелым. Этому соответствовали и особенности структурного повреждения мозга: при сочетании в паттерне ЭЭГ α- и медленной активности более характерным по сравнению с подгруппой, А было поражение стволовых структур (на 40%) и мозолистого тела (на 62,4%), чаще (81,8%) диагностировалось диффузное аксональное повреждение, а также повреждения таламуса. В то же время в подгруппе, А превалировало поражение корковых и базальных отделов полушарий. Таким образом, можно говорить о более тяжелом глубинном поражении головного мозга в подгруппе Б и преимущественно полушарном - в А.
Применение ипидакрина в комплексной терапии сопровождалось более быстрым регрессом всех клинических симптомов ХН по сравнению с группой больных, лечившихся без применения ипидакрина (36±7 и 42±5 дней соответственно). При оценке состояния больных через 1 год после ЧМТ было выявлено, что применение ипидакрина достоверно уменьшало количество бессознательных состояний, значительно ускоряло регресс синдрома ХН, особенно при наиболее тяжелой его форме; более выраженным было восстановление психической деятельности.
На фоне указанной общей тенденции положительного влияния ипидакрина на состояние пациентов был выявлен ряд вариантов динамики: 1) с выраженным регрессом клинических симптомов ХН при отсутствии изменений психической активности (5 наблюдений); 2) улучшением состоянием сознания на фоне стойкого синдрома ХН (1); 3) отсутствием изменений (1).
Особенности исходной ЭЭГ у лечившихся ипидакрином пациентов были сходными с таковыми в группе сравнения. Уже в начале исследования выявлялась α-активность, иногда выраженная в виде вспышек либо асимметричного характера - с усилением чаще слева. Ее источники, помимо покрышки ствола, были локализованы и гиппокампе. В процессе лечения отмечалось усиление выраженности и улучшение организации α-ритма наряду со значительной редукцией β-активности. К окончанию лечения ипидакрином наблюдалась нормализация пространственной организации α-ритма с усилением его амплитуды и локализацией ЭДИ в затылочных корковых зонах. В ряде случаев отмечалась даже некоторая экзальтация α-ритма (увеличение по амплитуде, заостренность).
Проведенное исследование показало в целом положительный эффект применения ипидакрина, прежде всего в отношении клинической картины синдрома ХН: его введение в терапию сопровождалось более быстрой нормализацией мышечного тонуса, уменьшением вегетативных нарушений, а также активацией внимания. Тем не менее статистически достоверных данных о влиянии ипидакрина на скорость регресса синдрома ХН получено не было.
Обсуждение
Проведенное комплексное клиническое и энцефалографическое исследование при тяжелой ЧМТ с угнетением сознания позволило выявить группу пациентов с синдромом ХН, который характеризуется определенными особенностями ЭЭГ. К их числу относится наличие α-активности, зачастую неустойчивой (фрагментарная) и асимметричной, в наблюдениях даже с самым глубоким (кома) угнетением сознания. α-активность в этих случаях сочеталась с усилением в картине ЭЭГ диффузных частых колебаний или полиморфными (ритмические) группами θ- и Δ-колебаний на фоне общей дезорганизации биопотенциалов. ЭДИ α-активности на фоне развернутого синдрома ХН локализованы преимущественно в области варолиева моста и гиппокампа. В динамике наблюдения было выявлено изменение их топики: от глубинных к корковым структурам (в затылочную область) по мере регресса клинических признаков Х.Н. Наличие α-ритма в ЭЭГ этих пациентов, а также преимущественные значимые изменения в данном диапазоне, связанные с его регрессом, могут быть также сопряжены с повреждением таламуса. По мнению P. Andersen и S. Andersson [51], генерация коркового α-ритма связана с ядрами таламуса и таламокортикальными связями. На фоне сниженного тонуса коры таких пациентов [52] и редукции корковых источников генерации α-ритма ее появление может быть обусловлено активностью иных источников, включая варолиев мост и гиппокамп [53, 54], что подтверждают результаты настоящего исследования. Есть данные о том, что стволово-таламокортикальная система «использует» таламус при локальной активации как компонент ориентировочной реакции. Базальная холинергическая система переднего мозга через таламус реализует корковую активацию в ответ на значимые стимулы. Каудо-таламокортикальная система также включает таламус при создании в коре картины распределения локусов активации, необходимой для выполнения той или иной деятельности. Кортикофугальные влияния, главным образом из префронтальной коры, достигают холинергической активационной системы через стриопаллидарную (хвостатое и прилегающее ядра) [55]. Сказанное дает основание предположить, что клиника синдрома ХН может быть обусловлена поражением не только корковых структур, но и таламуса.
Совокупность выявленных нами клинических симптомов холинергической недостаточности соответствует данным литературы о диэнцефальной форме тяжелой ЧМТ [19], дефициту холинергической системы при ней [6, 24-26, 56-58], а также других заболеваниях [12, 14]. Установленные в исследовании сопутствующие изменения биоэлектрической активности согласуются с данными литературы, касающимися патологии холинергической системы [36-38, 40; 59-64].
Оценка ЭЭГ пациентов с симптомами посттравматической ХН показала, что наиболее характерные изменения касаются α-активности. Это согласуется со сведениями о том, что изменения в α-диапазоне могут отражать сдвиги в состоянии холинергической системы [36-41], хотя, по мнению других авторов [65], данный диапазон больше отражает активность дофаминергической системы. Полученные данные мы склонны рассматривать в аспекте связи α-активности преимущественно с состоянием холинергической системы.
Использование в терапии препаратов с нейромедиаторным действием позволило корригировать не только клинический статус пациентов с посттравматическим синдромом ХН, но и картину ЭЭГ. Полученные данные свидетельствуют также о том, что угнетение сознания не может быть единственным показанием для выбора того или иного препарата. Для этого требуется детальный анализ клинической картины заболевания в целом, а также ЭЭГ-характеристик конкретного пациента.
Исследование было поддержано грантами РФФИ № 13−04−12061 и РГНФ № 15−06−10836, РГНФ № 15−36−01038.
Конфликт интересов отсутствует.