Регрессионные модели связи клинических и нейробиологических показателей при терапии маниакально-бредовых состояний в рамках приступообразной шизофрении

Высокая медико-социальная актуальность проблемы эндогенных психических расстройств (в том числе аффективные) обусловлена их достаточно широкой распространенностью, хроническим течением с многократными рецидивами, нарушениями эмоциональных, вегетативных и ряда когнитивных функций (память, внимание, восприятие, мышление, принятие решений), а также значительной (30—60%) долей пациентов, проявляющих неудовлетворительный ответ на психофармакотерапию (нон-респондеры) [1]. Эти факторы приводят к снижению работоспособности, ухудшению учебной и семейной адаптации пациентов, неблагоприятным экономическим и социально-психологическим последствиям.

Актуальность проблемы и отсутствие надежных клинических показателей прогноза терапевтического ответа при лечении эндогенных аффективных расстройств обусловливают необходимость дальнейших клинико-биологических исследований патофизиологических механизмов этих заболеваний с целью выявления и уточнения их патогенеза, а также поиска возможных нейробиологических предикторов индивидуальной эффективности терапии пациентов.

В качестве возможных предикторов рассматривались нейрофизиологические показатели функционального состояния головного мозга: различные количественные параметры электроэнцефалограммы (ЭЭГ) как исходной фоновой [2—6], так и ее изменений в начале курса терапии [2, 7]. В этих исследованиях различными методами математического анализа соотношения клинических и ЭЭГ показателей были обнаружены связи отдельных количественных параметров ЭЭГ (спектральная мощность α-, β-ритма, согласованность (cordance) префронтального θ-ритма, значения когерентности ЭЭГ, а также интегральные «ЭЭГ-профили») с эффективностью фармакотерапии ряда психических расстройств (депрессия, шизофрения, последствия тяжелой ЧМТ). Однако эти данные немногочисленны, разрозненны и не всегда поддаются нейрофизиологической интерпретации.

Ранее нами [8, 9] были выявлены исходные (зарегистрированные до начала курса терапии) параметры спектральной мощности фоновой ЭЭГ, достоверно коррелирующие с количественными клиническими оценками относительно более низкой эффективности курсовой терапии эндогенных депрессий и депрессивно-бредовых состояний.

Современные представления о роли относительно недавно обнаруженных новых патофизиологических механизмов — процессов нейропластичности и нейровоспаления — в патогенезе эндогенных психических расстройств, в том числе шизофрении [10—17], определяют необходимость включения в комплекс потенциально информативных нейробиологических и нейроиммунологических показателей.

Перспективным методом выявления таких информативных комплексов нейробиологических показателей является математическое моделирование, применяемое в биологии и медицине [18, 19], в частности медицинской иммунологии [20] и клинической психиатрии [21].

Цель настоящей работы состояла в выявлении комплекса нейробиологических показателей, наиболее информативных в отношении объективной оценки тяжести исходного клинического состояния пациента, а также возможности индивидуального прогноза терапевтического ответа путем построения математических моделей связей клинических, нейроиммунологических и ЭЭГ-показателей в динамике терапии у больных приступообразной шизофренией с маниакально-бредовыми состояниями.

В исследование, проведенное с соблюдением современных норм биомедицинской этики, были включены 45 женщин, 20—46 лет (средний — 31,3±11,4 года) с маниакально-бредовыми состояниями в рамках приступообразной шизофрении (F20.01, F20.02, F20.03 по МКБ-10). Все пациентки получали адекватную, синдромально обусловленную психофармакотерапию.

У всех больных до начала курса лечения (визит к врачу 1) и на этапе становления ремиссии с выраженным клиническим улучшением (визит 2) количественно по соответствующим шкалам оценивали клиническое состояние, а также регистрировали нейрофизиологические показатели (фоновая ЭЭГ) и определяли иммунологические показатели.

Динамику выраженности психопатологических расстройств в процессе терапии оценивали по шкале позитивных и негативных симптомов (PANSS), в которой более высокие значения сумм баллов соответствуют большей выраженности психопатологической симптоматики. При этом учитывались индивидуальные значения как общей суммы баллов шкалы PANSS (PANSS-сумма), так и сумм баллов по подшкалам позитивных (PANSS-поз) и негативных (PANSS-нег) симптомов и общей психопатологии (PANSS-общ). Поэтому при количественной клинической оценке состояния по шкале PANSS для каждого пациента при визитах 1 и 2 были получены четыре показателя: сумма баллов PANSS-поз, PANSS-нег, PANSS-общ и общая сумма баллов всех подшкал шкалы PANSS (PANSS-сумма).

Фоновую ЭЭГ (10 каналов: F3, F4, C3, C4, T3, T4, P3, Р4, О1 и О2, по Международной системе 10—20) записывали в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами с последующим спектральным анализом ЭЭГ в восьми узких частотных поддиапазонах: δ (2—4 Гц), θ-1 (4—6 Гц), θ-2 (6—8 Гц), α-1 (8—9 Гц), α-2 (9—11 Гц), α-3 (11—13 Гц), β-1 (13—20 Гц) и β-2 (20—30 Гц) с помощью аппаратно-программного комплекса «Нейро-КМ» с компьютерной программой «BrainSys» (А.А. Митрофанов, Россия [22]).

Из иммунологических показателей определяли в плазме крови активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и α-1 протеиназного ингибитора (α1-ПИ) как маркеров нейровоспаления, а также уровень аутоантител (ААТ) к основному белку миелина (ААТ ОБМ) и фактору роста нервов (ААТ ФРН) как маркеров нейропластических процессов. Эти исследования проводили с использованием лабораторной технологии «Нейро-иммуно-тест» [23].

Комплекс количественных клинических и нейробиологических показателей подвергали математической обработке с помощью пакета программ, встроенных в систему анализа ЭЭГ «BrainSys» [22], а также вычислительных средств кафедры вычислительной математики механико-математического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова. В соответствии с основной целью исследования нейробиологические данные, полученные на визите 1, сопоставлялись с количественными клиническими оценками, полученными у тех же пациентов как на визите 1, так и при выраженном клиническом улучшении на визите 2.

В результате спектрального анализа ЭЭГ для каждого пациента при визите 1 были получены по 80 количественных показателей (значения абсолютной спектральной мощности ЭЭГ в восьми узких частотных поддиапазонах в каждом из десяти ЭЭГ-отведений).

В результате иммунологического исследования для каждого пациента при визите 1 были получены четыре показателя: активности ЛЭ и α1-ПИ, а также ААТ ОБМ и ААТ ФРН.

При математической обработке комплекса полученных данных вначале вычисляли коэффициенты корреляции между значениями всех клинических (зарегистрированные при визитах 1 и 2) и нейробиологических (при визите 1) показателей.

Затем для выявления комплекса нейробиологических показателей, наиболее информативных для объективной количественной оценки тяжести исходного (до начала терапии) клинического состояния, для каждого из четырех показателей визита 1 (PANSS-поз-1, PANSS-нег-1, PANSS-общ-1 и PANSS-сумма-1) строились уравнения множественной линейной регрессии вида:

y1=ax1+bx2+…+nxi+c,

где в качестве зависимых переменных (y1) использовались количественные (по шкале PANSS) клинические оценки визита 1, а независимых (х1, х2, …, хi) — значения нейробиологических показателей визита 1, которые достоверно (на уровне p<0,05÷0,01) коррелировали с соответствующим клиническим показателем визита 1; a, b … n — коэффициенты при независимых переменных (х1, х2, …, хi), с — свободный член уравнения.

С целью выявления комплекса нейробиологических показателей, наиболее информативных для количественного прогноза эффективности терапии, для каждого из четырех клинических показателей визита 2 (PANSS-поз-2, PANSS-нег-2, PANSS-общ-2 и PANSS-сумма-2) строились аналогичные уравнения множественной линейной регрессии вида:

y2=ax1+bx2+…+nxi+c,

где в качестве зависимых переменных (y2) использовались количественные (по шкале PANSS) клинические оценки визита 2, а в качестве независимых переменных (х1, х2, …, хi) — значения тех из нейробиологических показателей визита 1, которые достоверно (на уровне p<0,05÷0,01) коррелировали с соответствующим клиническим показателем визита 2.

Эффективность полученных математических моделей (уравнения множественной линейной регрессии) оценивали с использованием трех критериев: критерия R-квадрат, который показывает долю дисперсии зависимой переменной, которую объясняет модель; скорректированного критерия R-квадрат, который используется для сравнения моделей с разным числом независимых переменных; а также фактора инфляции дисперсии (VIF), который позволяет определить наличие мультиколлинеарности в модели. Наиболее эффективной считалась модель, объясняющая наибольший процент дисперсии значений зависимой переменной, имеющая наибольшее значение скорректированного критерия R-квадрат, в которой отсутствовала мультиколлинеарность.

Анализ количественных клинических показателей динамики состояния пациентов в ходе курсовой фармакотерапии выявил, что по сравнению с визитом 1 на визите 2 происходит статистически высокодостоверное снижение средних по группе значений подшкалы PANSS-сумма с 86,4 до 52,2 (p<0,0000000002), суммы баллов подшкалы PANSS-поз с 27,3 до 12,3 (p<0,0000002), PANSS-нег с 16,0 до 12,8 (p<0,0003) и PANSS-общ с 43,2 до 27,2 (p<0,0000004).

Поскольку более высокие значения сумм баллов по шкале PANSS соответствуют большей выраженности психопатологической симптоматики, эти количественные данные подтверждают клинические оценки уменьшения выраженности позитивных, негативных и общих психопатологических симптомов, т. е. общее улучшение клинического состояния пациентов после курса терапии.

В результате регрессионного анализа комплекса клинических и нейробиологических показателей, полученных на визите 1, для PANSS-поз-1, PANSS-нег-1, PANSS-общ-1 и PANSS-сумма-1 были построены следующие математические модели в виде уравнений множественной линейной регрессии (формулы 1—4), в которые в качестве независимых переменных входили ЭЭГ и иммунологические показатели визита 1:

PANSS-поз-1=2,83×F4 B2+1,19×P4 T1—0,67×O1 (1)B1+15,11×ААТ OБM—3,76,

где F4 B2 — значение спектральной мощности β-2 диапазона (20—30 Гц) в правом лобном ЭЭГ-отведении (F4), P4 T1 — значение спектральной мощности θ-1 диапазона (4—6 Гц) в правом теменном ЭЭГ-отведении (Р4), O1 B1 — значение спектральной мощности β-1 диапазона (13—20 Гц) в левом затылочном ЭЭГ-отведении (O1), ААТ OБM — значение уровня аутоантител к основному белку миелина в плазме крови.

Эта модель с высокой степенью достоверности (p<0,00003) объясняет 89% дисперсии значений суммы баллов подшкалы PANSS-поз-1 на визите 1.

PANSS-нег-1=0,37×O1 B1—0,33×F4 (2)

T2—0,16×C4 A2—1,35×T3 B2+27,22,

где O1 B1 — значение спектральной мощности β-1 диапазона (13—20 Гц) в левом затылочном ЭЭГ-отведении (O1), F4 T2 — значение спектральной мощности θ-2 диапазона (6—8 Гц) в правом лобном ЭЭГ-отведении (F4), C4 A2 — значение спектральной мощности α-2 диапазона (9—11 Гц) в правом центральном ЭЭГ-отведении (С4), T3 B2 — значение спектральной мощности β-2 диапазона (20—30 Гц) в левом средневисочном ЭЭГ-отведении (Т3).

Эта модель с высокой степенью достоверности (p<0,00004) объясняет 92% дисперсии значений суммы баллов подшкалы PANSS-нег-1 на визите 1.

PANSS-общ-1=2,44×C3 B1—2,94×F4 B2—0,71×C4 (3)

A1+0,38×ЛЭ—34,48,

где C3 B1 — значение спектральной мощности β-1 диапазона (13—20 Гц) в левом центральном ЭЭГ-отведении (С3), F4 B2 — значение спектральной мощности β-2 диапазона (20—30 Гц) в правом лобном ЭЭГ-отведении (F4), C4 A1 — значение спектральной мощности α-1 диапазона (8—9 Гц) в правом центральном ЭЭГ-отведении (С4), ЛЭ — значение активности лейкоцитарной эластазы в плазме крови.

Эта модель с высокой степенью достоверности (p<0,00004) объясняет 92% дисперсии значений суммы баллов подшкалы PANSS-общ-1 на визите 1.

PANSS-сумма-1=3,37×C3 B2—0,83×F3 (4)A2—6,42×T3 B2+0,29×ЛЭ+50,38,

где C3 B2 — значение спектральной мощности β-2 диапазона (20—30 Гц) в левом центральном ЭЭГ-отведении (С3), F3 A2 — значение спектральной мощности α-2 диапазона (9—11 Гц) в левом лобном ЭЭГ-отведении (F3), T3 B2 — значение спектральной мощности β-2 диапазона (20—30 Гц) в левом средневисочном ЭЭГ-отведении (Т3), ЛЭ — значение активности лейкоцитарной эластазы в плазме крови.

Эта модель с высокой степенью достоверности (p<0,0001) объясняет 90% дисперсии значений подшкалы PANSS-сумма-1 на визите 1.

При рассмотрении этих моделей оценки тяжести исходного клинического состояния пациентов при визите 1 обращает на себя внимание то, что комбинации всего нескольких исходных ЭЭГ-показателей (как правило, три из восьмидесяти вместе с одним из четырех иммунологических показателей) с высокой степенью достоверности объясняют от 89 до 92% дисперсии количественных значений клинических показателей (по шкале PANSS) до начала терапии (визит 1).

В три из четырех уравнений, описывающих разные клинические показатели, с одинаковым положительным знаком входили уравнения для PANSS-общ-1 и PANSS-сумма-1 значения активности ЛЭ и уравнение PANSS-поз-1 значение ААТ OБM. Этот результат свидетельствует в пользу участия процессов нейровоспаления и нейропластичности в комплексе патофизиологических механизмов аффективно-бредовых расстройств при шизофрении.

Наборы ЭЭГ-параметров, входивших в описывающие разные клинические показатели уравнения, существенно различались по составу. Точное совпадение выявилось только для значения T3 B2. Этот ЭЭГ-показатель с одинаковым отрицательным знаком вошел в два уравнения — для суммы баллов подшкалы PANSS-нег-1 и подшкалы PANSS-сумма-1.

Два близких по физиологическому смыслу ЭЭГ-показателя — значения С3 В1 и С3 В2 с одинаковым положительным знаком вошли в уравнения для суммы баллов подшкалы PANSS-общ-1 и подшкалы PANSS-сумма-1. Два других ЭЭГ-показателя: значения С4 А1 и С4 А2 с одинаковым отрицательным знаком вошли в уравнения для суммы баллов подшкалы PANSS-нег-1 и подшкалы PANSS-общ-1.

С другой стороны, значение F4 B2 вошло в уравнение для суммы баллов подшкалы PANSS-поз-1 с положительным знаком, а в уравнение для суммы баллов подшкалы PANSS-общ-1 — с отрицательным. Аналогично, значение О1 В1 вошло в уравнение для суммы баллов подшкалы PANSS-поз-1 с отрицательным знаком, а в уравнение для суммы баллов подшкалы PANSS-нег-1 — с положительным.

Кроме того, в уравнение для подшкалы PANSS-сумма-1 с отрицательным знаком вошло исходное значение F3 A2.

Таким образом, более тяжелое клиническое состояние, отражающееся в более высоких значениях подшкалы PANSS-сумма-1 у пациентов с маниакально-бредовыми состояниями в рамках приступообразной шизофрении ассоциируется с повышенной активацией лобных и центральных зон и сниженной — височных областей левого полушария, а также повышенной активностью лейкоцитарной эластазы и повышенным уровнем аутоантител к основному белку миелина.

Эти данные показывают, что использованные в настоящей работе нейробиологические (ЭЭГ и иммунологические) показатели высокоинформативны в отношении связи с синдромальной структурой и тяжестью заболевания.

С целью выявления комплекса нейробиологических показателей, наиболее информативных для индивидуального количественного прогноза эффективности терапии, для каждого из четырех клинических показателей визита 2 были построены аналогичные уравнения множественной линейной регрессии (формулы (5)—(8) см. ниже), в которых в качестве независимых переменных были использованы ЭЭГ и иммунологические показатели, полученные у пациентов до начала терапии (при визите 1):

PANSS-поз-2=0,25×O2 T2+0,35×O2 A3—0,52×T4 (5)

B2—0,45×O1 B2+11,89,

где O2 T2 — значение спектральной мощности θ-2 диапазона (6—8 Гц) в правом затылочном ЭЭГ-отведении (О2), O2 A3 — значение спектральной мощности α-3 диапазона (11—13 Гц) в правом затылочном ЭЭГ-отведении (О2), T4 B2 — значение спектральной мощности β-2 диапазона (20—30 Гц) в правом средневисочном ЭЭГ-отведении (Т4), O1 B2 — значение спектральной мощности β-2 диапазона (20—30 Гц) в левом затылочном ЭЭГ-отведении (О1).

Эта модель с высокой степенью достоверности (p<0,0004) прогнозирует 87% дисперсии значений суммы баллов подшкалы PANSS-поз-2 на визите 2.

PANSS-нег-2=0,08×T3 A1—0,79×T4 B2—0,02×O1 (6)

A2+11,29×ААТ OБM+10,58,

где T3 A1 — значение спектральной мощности α-1 диапазона (8—9 Гц) в левом средневисочном ЭЭГ-отведении (Т3), T4 B2 — значение спектральной мощности β-2 диапазона (20—30 Гц) в правом средневисочном ЭЭГ-отведении (Т4), O1 A2 — значение спектральной мощности α-2 диапазона (9—11 Гц) в левом затылочном ЭЭГ-отведении (О1), ААТ OБM — значение уровня аутоантител к основному белку миелина в плазме крови.

Эта модель с высокой степенью достоверности (p<0,001) прогнозирует 81% дисперсии значений суммы баллов подшкалы PANSS-нег-2 на визите 2.

PANSS-общ-2=0,85×C4 A3—0,38×F3 A2+0,33×T4 (7)

A1—1,18×T4 B2+32,65,

где C4 A3 — значение спектральной мощности α-3 диапазона (11—13 Гц) в правом центральном ЭЭГ-отведении (С4), F3 A2 — значение спектральной мощности α-2 диапазона (9—11 Гц) в левом лобном ЭЭГ-отведении (F3), T4 A1 — значение спектральной мощности α-1 диапазона (8—9 Гц) в правом средневисочном ЭЭГ-отведении (Т4), T4 B2 — значение спектральной мощности β-2 диапазона (20—30 Гц) в правом средневисочном ЭЭГ-отведении (Т4).

Эта модель с высокой степенью достоверности (p<0,005) прогнозирует 72% дисперсии значений суммы баллов подшкалы PANSS-общ-2 на визите 2.

PANSS-сумма-2=0,55×T4 A1—0,72×F3 A2—2,69×T4 (8)

B2+0,48×P3 A3+71,86,

где T4 A1 — значение спектральной мощности α-1 диапазона (8—9 Гц) в правом средневисочном ЭЭГ-отведении (Т4), F3 A2 — значение спектральной мощности α-2 диапазона (9—11 Гц) в левом лобном ЭЭГ-отведении (F3), T4 B2 — значение спектральной мощности β-2 диапазона (20—30 Гц) в правом средневисочном ЭЭГ-отведении (Т4). P3 A3 — значение спектральной мощности α-3 диапазона (11—13 Гц) в левом теменном ЭЭГ-отведении (Р3).

Эта модель с высокой степенью достоверности (p<0,003) прогнозирует 78% дисперсии значений PANSS-сумма-2 на визите 2.

При рассмотрении этих прогностических моделей обращает на себя внимание, что комбинации четырех из восьмидесяти исходных ЭЭГ-показателей (в одном случае — из трех ЭЭГ-параметров вместе с одним иммунологическим показателем) с высокой степенью достоверности прогнозируют от 72 до 87% дисперсии количественных значений клинических показателей по шкале PANSS на визите 2.

Во все четыре уравнения (формулы 5—8), прогнозирующие значения клинических показателей на визите 2, со знаком минус входит показатель T4 B2 — исходное (визит 1) значение спектральной мощности β-2 диапазона (20—30 Гц) в правом средневисочном ЭЭГ-отведении (Т4). В формулы (7) и (8), прогнозирующие значения суммы баллов подшкал PANSS-общ-2 и PANSS-сумма-2 на визите 2, со знаком плюс входит показатель T4 A1 — исходное (на визите 1) значение спектральной мощности α-1 диапазона (8—9 Гц) в том же правом средневисочном ЭЭГ-отведении (Т4), и со знаком минус — показатель F3 A2 — исходное (визит 1) значение спектральной мощности α-2 диапазона (9—11 Гц) в левом лобном ЭЭГ-отведении (F3).

Один из иммунологических показателей — исходное значение ААТ OБM в плазме крови со знаком плюс входит только в формулу (6), прогнозирующую значение суммы баллов подшкалы PANSS-нег-2 на визите 2.

Содержательная нейрофизиологическая интерпретация этих данных возможна с учетом того, что более высокие значения сумм баллов по шкале PANSS соответствуют большей выраженности психопатологической симптоматики, а также с учетом знака (плюс или минус), с которым значения исходных ЭЭГ-показателей входят в уравнения множественной линейной регрессии. Согласно полученным регрессионным моделям, чем на визите 1 сильнее выражена β-2 активность (В2, 20—30 Гц) и чем слабее — низкочастотный компонент α-ритма (А1, 8—9 Гц) в правом средневисочном ЭЭГ-отведении (Т4), а также чем сильнее выражен среднечастотный (А2, 9—11 Гц) компонент α-ритма в левой лобной области (F3), тем меньше будет значение клинических показателей шкалы PANSS на визите 2. Это означает, что чем исходно сильнее активирована височная область правого полушария и выражен сенсомоторный мю-ритм в лобной области левого полушария, отражающий оптимальный уровень процессов торможения в этой зоне головного мозга, тем более благоприятным будет индивидуальный прогноз эффективности курсовой синдромально обусловленной терапии у пациентов с маниакально-бредовыми состояниями в рамках приступообразной шизофрении.

Более высокие исходные значения уровня ААТ OБM в плазме крови ассоциируются с большей выраженностью позитивных симптомов (большие значения суммы баллов подшкалы PANSS-поз-1) до начала терапии, но предсказывают большую сохранность не позитивной, а негативной симптоматики (большие значения суммы баллов подшкалы PANSS-нег-2) на визите 2. Поскольку значение уровня аутоантител к ААТ OБM является маркером деструктивных нейропластических процессов [17, 23], этот результат может быть связан с тем, что эти процессы опосредуют как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении.

Исходные значения активности ЛЭ до начала терапии отчетливо ассоциировались с более тяжелым исходным клиническим состоянием пациентов (с большими значениями суммы баллов подшкал PANSS-общ-1 и PANSS-сумма-1), но в данной группе больных не обнаружили достаточной информативности в отношении краткосрочного прогноза эффективности терапии. Этот результат согласуется с представлениями о том, что активность ЛЭ в первую очередь отражает остроту патологического (предположительно, нейровоспалительного) процесса в головном мозге [17, 23].

Полученные в настоящей работе данные показывают, что использованный математический аппарат в виде сочетания корреляционного и регрессионного методов анализа позволяет выделить наборы из небольшого числа нейробиологических показателей, наиболее информативные в отношении объективной оценки тяжести исходного клинического состояния пациента, а также в плане возможности индивидуального прогноза терапевтического ответа.

Результаты работы подчеркивают роль дефицита нейрофизиологических процессов торможения (особенно в лобных и центральных зонах левого полушария), а также нейровоспаления и нейропластичности в патогенезе маниакально-бредовых состояний.

Выявленные в работе комплексы количественных нейрофизиологических (ЭЭГ) и иммунологических показателей с учетом клинической оценки исходных синдромальных особенностей психического расстройства могут рассматриваться в качестве объективных параклинических коррелятов тяжести исходного клинического состояния, а также предикторов индивидуальной эффективности терапии больных с маниакально-бредовыми состояниями в рамках приступообразной шизофрении.

Работа поддержана грантом РФФИ № 15−01−00496а.

Конфликт интересов отсутствует.