Актуальность изучения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) определяется высокой частотой этого заболевания. Средние показатели распространенности СДВГ у детей лежат в пределах 4—16% [1—3].

На данную патологию врачи стали обращать внимание с конца XVIII века. Так, немецкий врач M. Weikard в своем руководстве «Der Philosophische Artz» ввел главу «Mangel der Aufmerksamkeit», посвященную расстройствам внимания (цит. по [4]). Позднее, в начале XIX века, шотландский врач A. Crichton в своем труде «On Attention and its Diseases», написал, что расстройства внимания часто сочетаются с гиперактивностью, импульсивностью и эмоциональной лабильностью. Предметом пристального изучения специалистов данное заболевание стало с начала XX века. В 1902 г. в журнале «Lancet» появилась лекция английского врача G. F. Still [5], который обратил внимание на то, что гиперактивность может быть связана с биологической основой, а не с плохим воспитанием, как предполагалось ранее. В качестве биологической основы он рассматривал наследственную патологию и последствия родовых травм. G. Still первым отметил преобладание данного заболевания среди мальчиков в соотношении 3:1. Кроме того, он первым обратил внимание и на частую сочетаемость гиперактивности с антисоциальным и криминальным поведением, склонностью к депрессии и алкоголизму [5].

СДВГ относят к категории мультифакторных расстройств развития. Среди причин СДВГ в первую очередь выделяют генетические и перинатальные факторы.

По данным J. Biederman и соавт. [6], риск развития СДВГ для родственников пациентов, страдающих этим заболеванием, составляет 31,5%. Предположение о вовлечении генетических механизмов в этиологию заболевания подтверждается частотой расстройства у близнецов и сибсов [7, 8]. Но значительную роль в происхождении СДВГ играют и неблагоприятные факторы в течение беременности и родов. Исследования отечественных и зарубежных авторов [9—13] позволили выделить несколько причин, влияющих на возникновение СДВГ: асфиксия плода в родах, прием лекарственных средств, курение и/или употребление алкоголя во время беременности, недоношенность; низкая масса тела ребенка при рождении. При анализе анамнестических данных у матерей детей с СДВГ в 67% случаев были выявлены нарушения течения беременности, обусловившие хроническую внутриутробную гипоксию плода (к которой особенно чувствителен развивающийся мозг) [1]. J. Li и соавт. [15] отметили достоверную связь между оценкой по шкале Апгар через 5 мин после рождения ребенка и формированием СДВГ [15].

Последствиями ранних гипоксических поражений головного мозга могут являться селективный некроз нейронов, перивентрикулярная лейкомаляция и ряд других патоморфологических изменений [15].

В клинической практике выделяют идиопатический, или первичный, СДВГ и вторичный, симптоматический, обусловленный перинатальным повреждением головного мозга [10, 16].

В настоящее время в России для лечения СДВГ наиболее часто используются препараты ноотропного ряда, в частности широко применяется препарат церебролизин, который представляет собой производимый из головного мозга свиней пептидный препарат, полученный с помощью стандартизированного ферментативного гидролиза свободных от липидов белков. Механизм действия церебролизина подобен естественным нейротрофическим факторам. Церебролизин является препаратом с доказанной нейронспецифической, нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста, но проявляющейся в отличие от них в условиях периферического введения. Положительный эффект применения церебролизина при лечении СДВГ был ранее отмечен в работах Н.Н. Заваденко и соавт. [17] и Е.А. Морозовой [18].

Цель данного исследования — изучение клинико-нейрофизиологических особенностей разных патогенетических форм СДВГ и оценка эффективности их лечения церебролизином.

Под наблюдением находились 60 детей, страдающих СДВГ, в возрасте от 9 до 12 лет (средний — 10,9±1,3 года). В исследуемых группах было 42 (70,0%) мальчика и 18 (30,0%) девочек.

Выборка была разделена на две группы: группа СДВГ-1 состояла из 30 детей с идиопатической формой СДВГ (без перинатальной патологии в анамнезе), группа СДВГ-2, в которую также вошли 30 детей с резидуально-органической формой СДВГ (с признаками перинатальной патологии в анамнезе: патология беременности и родов, гипоксически-ишемическая энцефалопатия, недоношенность, родовая травма).

С целью выявления факторов раннего повреждения головного мозга в обследованной группе детей при анализе анамнестических данных особое внимание уделялось уточнению сведений о течении беременности, родов и периода новорожденности.

Критерии включения детей в исследование были следующие: возраст от 9 до 12 лет; соответствие клинических проявлений заболевания диагностическим критериям СДВГ — DSM-5; сохранение симптомов на протяжении как минимум 6 мес в такой степени выраженности, которая свидетельствует о плохой адаптации ребенка; отсутствие умственной отсталости; согласие родителей и самого ребенка на участие в исследовании.

Критериями исключения из исследования являлись: возраст пациентов младше 9 и старше 12 лет; наличие выраженных очаговых неврологических симптомов; значительное снижение зрения и слуха; возникновение клинических проявлений заболевания после черепно-мозговой травмы или нейроинфекции; наличие в анамнезе повторных эпилептических приступов; наличие симптомов хронических соматических заболеваний; умственная отсталость; применение на протяжении 3 мес, предшествовавших настоящему исследованию, каких-либо ноотропных и психотропных препаратов (транквилизаторы, антидепрессанты, седативные и психостимулирующие средства).

Исследование неврологического статуса проводилось по общепринятой схеме.

Оценка степени тяжести заболевания и эффективности терапии проводилась с помощью шкалы SNAP-IV [19], которая представляет собой опросник для родителей, состоящий из 43 вопросов, позволяющих в баллах оценить степень нарушения внимания, гиперактивности и импульсивности.

Диагностическое электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование проводилось всем обследуемым детям. Регистрация ЭЭГ осуществлялось на 19-канальном цифровом энцефалографе. Рутинный (визуальный) анализ кривой характеризовался оценкой общего функционального состояния мозга, уровнем зрелости биоэлектрической активности мозга; оценкой тяжести изменений ЭЭГ и локализации патологических изменений. Проводился также анализ абсолютной спектральной мощности ЭЭГ.

Количественная оценка нарушений внимания проводилась методом вызванных потенциалов (ВП) с помощью слухового Go/NОGo теста, разработанного в Институте мозга человека им. Н.П. Бехтеревой [20]. При регистрации ВП в тестах такого типа регистрируются отдельные компоненты GО и NОGО, связанные соответственно с вовлечением в действие (P3GО) и подавлением действия (P3NОGО) у человека. Предполагается, что дисфункция нейронной сети «лобная кора — базальные ганглии — таламус — кора» ведет к поломке механизмов внимания, что приводит к уменьшению амплитуды Р3GО и Р3NОGО компонент когнитивных вызванных потенциалов. В ходе теста пациенту предъявлялись пары звуковых стимулов: низкий — низкий тон (проба GO), когда испытуемому необходимо было нажимать на кнопку (240 проб), и низкий — высокий тон (проба NOGO), когда на кнопку нажимать не надо (240 проб). Для каждого испытуемого подсчитывалось число пропусков значимых (НН) пар стимулов (ошибка невнимательности), количество ложных нажатий на кнопку при предъявлении незначимых (НВ) пар (ошибка, связанная с импульсивностью). Для оценки ВП измерялась амплитуда (высота отклонения потенциала от изолинии, в мкВ) и латентность пика (время от начала предъявления второго стимула, в мс) компонент в ответ на второй стимул отдельно для проб GО NОGО.

Для лечения был использован препарат церебролизин: 15 инъекций в дозе 0,1 мл /кг массы (3,0— 5,0 мл) через день внутримышечно. Другой терапии в этот период не проводилось.

Оценка эффективности лечения осуществлялось после окончания курса (на 30-е сутки от начала лечения), катамнестическое обследование — через 30 сут после окончания лечения (60-е сутки от начала терапии). Последнее включало клиническое обследование с использованием шкалы SNAP-IY и нейрофизиологическое исследование.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых детей в возрасте от 9 до 12 лет.

Статистический анализ проводился с применением программного пакета Statistica 6.0 for Windows. Использовались указанные ниже методы статистического анализа. Проверка гипотез о различии между групповыми средними арифметическими значениями осуществлялась с помощью двухсторонних t-тестов Стьюдента для независимых либо зависимых выборок. Статистический анализ данных ЭЭГ проводился с помощью двухфакторного дисперсионного анализа для повторных измерений с факторами: номер пробы (до и после курса лечения; число уровней — 2) и локализация электродов. Для проверки гипотезы об эффекте лечения по динамике клинических показателей применялся парный критерий Вилкоксона (критерий для парных наблюдений). Для оценки ВП — двухфакторный дисперсионный анализ для повторных измерений: первый фактор — 2 уровня (до и после курса лечения; число уровней), второй фактор — локализация электрода. Анализ значимости амплитудных различий проводился по традиционной схеме, когда в качестве значений измеряемой случайной величины выбирались амплитудные показатели ВП на определенном временном интервале.

При изучении анамнестических данных у детей из группы СДВГ-1 была выявлена отягощенная наследственность по СДВГ в 12 (40,0%) случаях. У матерей пациентов из группы СДВГ-2 неблагоприятное течение беременности (выраженные гестозы беременных, угрозы прерывания беременности, анемия беременных, острые или хронические психотравмирующие обстоятельства) отмечалось в 28 (93,3%) случаях. Патологическое течение родов в анамнезе было выявлено у 14 (46,7%) пациентов. Преждевременно родились 7 (23,3%) детей.

Основными жалобами пациентов и/или их родителей в обеих исследуемых группах были трудности с концентрацией внимания, гиперактивность и импульсивность. В табл. 1 представлены значения данных показателей по шкале SNAP-IY. Все показатели в исследуемых группах были достоверно выше, чем в контрольной группе. При этом, если уровень невнимательности в исследуемых группах больных был примерно одинаковым, то показатели гиперактивности и импульсивности оказались достоверно более высокими у детей с СДВГ-2.

При исследовании неврологического статуса у детей в исследуемых групп выраженной очаговой симптоматики выявлено не было.

По данным электроэнцефалографического исследования, у пациентов с СДВГ по сравнению с детьми из контрольной группы при закрытых глазах отмечалось увеличение мощности в θ-диапазоне в лобно-центрально-теменных отведениях обоих полушарий (р<0,01), при этом более выраженными они были у детей с СДВГ-2. В β-1 диапазоне у детей с СДВГ при закрытых глазах в лобно-центральных отведениях обоих полушарий наблюдалось уменьшение мощности по сравнению со здоровыми (контроль) (p<0,05). У детей с СДВГ-2 значения мощности были минимальны.

Проведенный статистический анализ по тесту Go-NОGo показал значимые различия в количестве пропусков значимых пар стимулов (р<0,005) и ложных тревог на незначимые пары стимулов (р<0,007) в обеих группах пациентов (табл. 2).

Анализ ВП показал, что компонент вовлечения в действие (Р3Go) достигал своих максимальных значений в центрально-теменном отделе полушарий. В группе СДВГ-1 максимальная амплитуда, измеренная в отведении Pz, до лечения составила 2,43 мкВ, с латентностью пика 268 мс (рис. 1). В группе СДВГ-2 в отведении Pz амплитуда до лечения составила 1,41 мкВ, с латентностью пика 268 мс. Данные амплитудные различия согласно проведенному дисперсионному анализу являлись достоверными (р<0,03)(рис. 2).

Компонент подавления действия (P3 NOGO) хорошо выражен в центральных отведениях (Fz, Cz, Pz). Амплитуда компонента, измеренная в группе СДВГ-1, в отведении Fz до лечения составила 0,71 мкВ, а латентность отклонения потенциала 336 мс (см. рис. 1). В группе СДВГ-2 амплитуда до лечения составила –0,21 мкВ, а латентность 356 мс. Данные различия оказались статистически достоверными (р<0,05) (рис. 2).

При обследовании больных после окончания лечения признаки улучшения состояния были зарегистрированы у 47 (78,3%) детей. По словам родителей, дети стали усидчивее во время занятий в школе и при выполнении домашних заданий, меньше отвлекались во время уроков, быстрее справлялись с заданиями. Улучшение отмечено у 21 (70,0%) ребенка с СДВГ-1 и у 26 (86,7%) детей с СДВГ-2. Положительной динамики не было у 13 (21,7%) пациентов.

Оценка состояния по шкале SNAP-IV после курса показала выраженное снижение показателей невнимательности и достоверное изменение показателей гиперактивности (см. табл. 1). Достоверных изменений показателя импульсивности не отмечалось. При этом необходимо отметить, что в 4 (13,3%) случаях в группе СДВГ-1 и в 3 (10,0%) в группе СДВГ-2 регистрировалось повышение показателей гиперактивности и импульсивности после курса лечения.

При визуальном сравнении ЭЭГ, записанной при закрытых глазах до и после лечения церебролизином, по выборке в целом регистрировались следующие положительные изменения: увеличение количества групп α-волн, снижение амплитуды фоновой ЭЭГ, уменьшение волн медленноволнового спектра ЭЭГ (θ-волн, единичных δ-волн). Появление эпилептиформной активности после курса церебролизина не отмечалось.

На фоне закрытых глаз в группе СДВГ-1 после проведенного лечения было получено статистически достоверное (р<0,003) cнижение мощности спектров волн θ-диапазона в лобно-центральных отведениях обоих полушарий. Также было отмечено статистически достоверное (р<0,05) снижение мощности волн α-диапазона (7—14 Гц) в центрально-теменных отведениях обоих полушарий (рис. 3). В β1- и β2-диапазонах статистически достоверным (р<0,05) увеличение после лечения было в лобно-височных отведениях обоих полушарий.

В группе СДВГ-2 на фоне закрытых глаз (рис. 4) также наблюдалось снижение мощности как в θ-, так и в α-диапазонах. Данные изменения были статистически значимы (р<0,05) в лобно-центральных отведениях обоих полушарий. Изменения в быстроволновом спектре ЭЭГ в группе СДВГ-2 наблюдались в лобно-височных отведениях обоих полушарий. Увеличение мощности β1- и β2-диапазонов было значимо (р<0,05).

При оценке ВП после проведенного лечения отмечалось статистически достоверное увеличение амплитуды как компонента Р3Go, так и компонента Р3 NОGo для обеих групп (р<0,003 и р<0,05 соответственно). В группе СДВГ-1 максимальная амплитуда Р3Go в отведении Pz составила 4,44 мкВ, латентность 280 мс (см. рис. 1), тогда как в группе СДВГ-2 после лечения максимальная амплитуда этого компонента в отведении Pz была 2,84 мкВ, латентность 280 мс (рис. 2). Значения компонента Р3 NОGo были максимальными в отведении Fz: в группе СДВГ-1 амплитуда 1,17 мкВ, латентность 332 мс, в группе СДВГ-2 амплитуда 0,82 мкВ, латентность 328 мс (рис. 1 и 2).

Переносимость терапии в исследуемых группах была хорошей, за исключением отмеченных выше случаев повышения гиперактивности; других побочных явлений отмечено не было.

При катамнестическом обследовании (на 60-е сутки) состояние больных после достигнутого улучшения не ухудшалось. Более того, у 42 (70,0%) детей отмечалось улучшение внимания и уменьшение гиперактивности по сравнению со временем окончания лечения (см. табл. 1).

Результаты данного исследования показали возможность выделения на основании анамнестических данных идиопатической и резидуально-органической форм СДВГ. При отсутствии кардинальных различий между ними следует отметить некоторые их клинические и психофизиологические особенности. Так дети из группы СДВГ-2 по сравнению с детьми из группы СДВГ-1 характеризуются более высокими уровнями гиперактивности и импульсивности. На фоне закрытых глаз в двух обследуемых группах детей с СДВГ наблюдались более высокие показатели значений мощности в θ-диапазоне, чем у здоровых, это согласуется с данными литературы [21—23]. Наибольшие различия были в лобно-центральных отделах коры, что может отражать отставание функционального созревания этих отделов коры больших полушарий мозга и функциональную незрелость фронто-таламической регуляторной системы у детей с СДВГ. Это в свою очередь обусловливает дефицит произвольных форм внимания, его относительно низкую устойчивость, нарушение системной организации процессов восприятия и контроля поведения [24—26].

При сравнении двух исследуемых групп детей с СДВГ наименьшие значения волновых спектров ЭЭГ были у детей с СДВГ-2, что соответствовало большей выраженности у них проявлений невнимательности и импульсивности/гиперактивности. Такие дети делают большее количество ошибок в тестах на внимание, им трудно усидеть на месте во время урока, для них более характерны ошибки типа «сделал, а потом подумал».

Биоэлектрическая активность головного мозга у детей с СДВГ характеризовалась усилением θ-активности в передних зонах коры и уменьшением представленности в этих областях β-активности. Учитывая этот факт, особое внимание уделялось вычислению соотношения мощности θ-ритма и мощности β1-ритма. Данное соотношение, по мнению V. Monastra и соавт. [27], является важным показателем, характеризующим фукциональное состояние головного мозга у пациентов с СДВГ [27]. Подобные изменения могли быть вызваны нарушением фронтостриарных соотношений при данном заболевании. В целом выявленные электроэнцефалографические изменения можно расценивать как проявление морфофункциональной незрелости головного мозга, более выраженной у детей с СДВГ-2.

Таким образом, дети с резидуально-органической формой СДВГ характеризуются более выраженными проявлениями мозговой дисфункции преимущественно резидуально-органического генеза.

Проведенное исследование показало, что церебролизин является эффективным средством лечения СДВГ у детей, что согласуется с данными полученными ранее [17, 18]. Улучшение их состояния было достигнуто у большинства получавших лечение детей. Необходимо отметить хорошие результаты терапии в обеих группах, однако бо́льшая эффективность имела место при СДВГ-2, т. е. при резидуально-органической форме заболевания. На фоне лечения церебролизином в этих случаях происходило значительное увеличение внимания и достоверное снижение гиперактивности.

При анализе абсолютных спектров мощности ЭЭГ после терапии церебролизином были подтверждены результаты клинических исследований в отношении значительного снижения выраженности проявлений функциональной незрелости структур головного мозга. Необходимо отметить, что ни в одном случае применение церебролизина не привело к появлению эпилептиформной активности на ЭЭГ.

Результаты теста Go/NОGo подтвердили клинические данные о снижении невнимательности и уменьшении времени реакции после терапии церебролизином, при этом не отмечалось увеличения признаков повышения импульсивности.

Катамнестическое наблюдение показало, что достигнутые в процессе терапии положительные результаты не только не уменьшились в течение месяца после ее окончания, но и наблюдалась тенденция к дальнейшему улучшению психического состояния больных. Данный факт можно объяснить позитивным влиянием церебролизина на нейропластичность структур головного мозга.

Таким образом, можно сделать вывод об эффективности применения церебролизина при различных патогенетических формах СДВГ.