Боль — неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения (IASP). Особо следует отметить боль, которая сопровождается мышечным спазмом и является одним из наиболее распространенных болевых феноменов. В большинстве таких случаев речь идет о миофасциальном болевом синдроме (МБС) [1, 2].

По данным литературы [3, 4], от 30 до 85% населения страдают разной степенью выраженности МБС, а одной из ведущих причин обращения за медицинской помощью в амбулаторной практике являются заболевания опорно-двигательного аппарата. Среди состояний, связанных с болезненным мышечным спазмом, следует отметить в первую очередь боль в нижней части спины, головные боли напряжения, и, в определенной степени, остеоартроз. Кроме вышеперечисленных, существуют состояния, также сопровождающиеся мышечным спазмом, однако, имеющим принципиально другое происхождение, например спастичность после церебрального инсульта [5].

Распространенным и целесообразным методом воздействия на мышечный компонент боли в терапии МБС является использование миорелаксантов, при этом предпочтительным является использование препаратов центрального действия, воздействующих на структуры спинного мозга и ствола головного мозга (ретикулярная формация). В ряде систематических обзоров [6—8] были выявлены убедительные доказательства того, что прием миорелаксантов вызывает уменьшение болевого синдрома, и что различные типы миорелаксантов имеют одинаковую эффективность. Кроме того, во многих исследованиях было установлено [9—13], что при острой неспецифической боли в нижней части спины комбинация миорелаксантов с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) более эффективна, чем монотерапия НПВС.

Одним из наиболее широко применяющихся в отечественной лечебной практике является препарат центрального действия толперизон (мидокалм). Это единственный, имеющий инъекционную форму миорелаксант.

Миорелаксирующее действие мидокалма реализуется на нескольких уровнях: периферический нерв, спинной мозг, ствол мозга; такое действие мидокалма обеспечивает эффективный разрыв связей в патологической цепи «боль — мышечный спазм — боль». Помимо центрального действия мидокалм является миорелаксантом со свойствами блокатора натриевых каналов, поскольку его структура близка к структуре местных анестетиков, особенно лидокаина [14, 15]. Мембраностабилизирующий эффект связывают со строением молекулы мидокалма — как и лидокаин, она имеет в своем составе гидрофильную и липофильную части и обладает высоким сродством к натриевым каналам клеточных мембран нейронов и дозозависимо тормозит их активность [15]. Обезболивающее действие мидокалма ранее связывали только с торможением проведения сигналов в полисинаптической рефлекторной дуге. По современным данным, мидокалм, частично блокируя натриевые каналы в ноцицептивных афферентных С-волокнах, ослабляет импульсацию, поступающую к нейронам задних рогов спинного мозга, и благодаря этому уменьшает болевую афферентацию, поступающую в ЦНС [16]. Происходит подавление выхода глутамата из центральных терминалей первичных афферентных волокон, снижается частота потенциалов действия в сенситизированных ноцицептивных нейронах и уменьшается гипералгезия. Одновременно с этим мидокалм тормозит повышенную моно- и полисинаптическую рефлекторную активность в спинном мозге и подавляет патологически усиленную импульсацию из ретикулярной формации ствола мозга [17, 18]. Препарат селективно ослабляет патологический мышечный спазм и в терапевтических дозах не оказывает влияния на нормальные сенсорные и двигательные функции ЦНС (мышечный тонус, произвольные движения, координация движений) и не вызывает седативного эффекта, мышечной слабости и атаксии.

Выбор мидокалма для амбулаторной практики обусловлен хорошим сочетанием эффективности и безопасности этого препарата. За время применения мидокалма проведено несколько десятков клинических исследований, отвечающих международным стандартам качества, подтвердивших его эффективность в терапии болевых синдромов, сопровождающихся мышечным спазмом. Учитывая большую частоту сопровождающихся мышечным спазмом патологических процессов, актуальным является продолжение изучения безопасности его использования в клинической практике.

С этой целью в 2013 г. был выполнен международный фармако-эпидемиологический наблюдательный проект по изучению применения мидокалма в реальной клинической практике при лечении болевых синдромов, сопровождающихся мышечным спазмом. Программа была запланирована как проспективная многоцентровая открытая несравнительная.

В соответствии с протоколом проекта у пациентов предполагалось два последовательных визита, для проведения которых были разработаны соответствующие анкеты (см. рисунок).

При визите 1 (исходном) проводился сбор демографических данных и медицинского анамнеза. Выполнялось соматическое обследование больных с оценкой дыхательной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной систем, измерением АД, ЧСС, ЧДД.

В этот период проводились также оценка соответствия пациента критериям включения и исключения в проект, заполнение оценочных шкал пациентом (вербальная оценочная шкала боли, четырехсоставная визуально-аналоговая шкала боли) и заполнение шкал врачом (шкала общего клинического впечатления — CGI). После выполнения всех действий в соответствии с выраженностью болевого синдрома и уровнем функционального состояния пациента врачом назначался исследуемый препарат.

При визите 2 (повторный визит по завершению рекомендуемого курса приема мидокалма) проводилась регистрация нежелательных явлений (НЯ) с оценкой их серьезности, выраженности и возможной связи с исследуемым препаратом. Собирались также сведения об исследуемом препарате (даты назначения и отмены, лекарственная форма, режим дозирования и длительность курса лечения), сопутствующей терапии в период участия пациента в проекте (препараты даты назначения и отмены, лекарственная форма, режим дозирования и длительность курса лечения). Повторно выполнялось заполнение шкал пациентом (вербальная оценочная шкала боли, четырехсоставная визуально-аналоговая шкала боли, шкала общей удовлетворенности проведенным лечением), и врачом (шкала общего клинического впечатления).

Критериями включения в проект являлись: 1) наличие у пациента показаний к назначению препарата мидокалм — болевого синдрома, сопровождающегося патологически повышенным мышечным тонусом и спазмами поперечно-полосатой мускулатуры, вследствие органических заболеваний ЦНС или болевого синдрома, сопровождающегося повышенным тонусом и мышечными спазмами, мышечными контрактурами, сопровождающими заболевания опорно-двигательного аппарата, в том числе остеоартроз крупных и средних суставов и спондилопатии; 2) возраст пациентов 18 лет и выше; 3) желание пациента принять участие в проекте; 4) возможность пациента понять и заполнить анкету и шкалы; 5) желание и возможность пациента выполнять все требования протокола (в том числе совершить повторный визит в конце лечения). Критериями исключения были: 1) гиперчувствительность к компонентам препарата, в том числе к лидокаину (при парентеральном введении); 2) миастения; 3) беременность или кормление грудью; 4) предыдущий случай болевого синдрома в течение последних 12 мес; 5) подозрение на определенную спинномозговую патологию или симптомы, связанные с другими патологиями; 6) наличие психического или психологического эмоционального состояния, которые, по мнению исследователя, могут влиять на способность пациента проводить оценку своего состояния, переносить его или влиять на безопасность пациента; 7) участие в другом клиническом исследовании.

Первичной конечной точкой проекта считалась конечная точка безопасности — доля пациентов (%), имевших НЯ на фоне терапии мидокалмом. Вторичными конечными точками являлись: оценка эффективности обезболивающего эффекта препарата и оценка приверженности и удовлетворенности проведенным лечением.

Критерии оценки тяжести НЯ. Критерием серьезности НЯ согласно требованиям ГОСТ Р 52379−2005 надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice — GCP) служило наличие независимо от дозы одним из перечисленных ниже признаков:

Серьезные НЯ: наступившая смерть; состояние, угрожающее жизни; внеплановая госпитализация или увеличение сроков существующей госпитализации; стойкая или значимая инвалидизация/потеря трудоспособности.

Средней тяжести НЯ: выраженные в умеренной степени симптомы, влияющие на повседневную активность пациента; тяжелые — выраженные симптомы, значительно влияющие на повседневную активность пациента, неприемлемое состояние.

Легкие НЯ: преходящие симптомы, не влияющие на повседневную активность пациента.

Для оценки связи регистрируемого НЯ с применением исследуемого препарата использовались определения, содержащиеся в ГОСТ Р 52379−2005 GCP; так, вероятной такая связь считалась, когда имелись веские причины и достаточное количество записей в документации, чтобы допустить такую связь; возможной — если такая связь допустима и не может быть отклонена; сомнительной — если события могут быть объяснены этиологией и патогенезом заболевания.

Проект был осуществлен на базе 2090 лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ), соответствующих требованиям к центрам, в 284 городах 13 стран. В общей сложности в проекте приняли участие 3164 врача, оказывающих первичную медико-санитарную помощь.

Всего в наблюдательный проект были включены 35 510 пациентов с болевыми синдромами, сопровождающимися мышечным спазмом, но для окончательного анализа результатов были использованы данные 35 383 (99,64%) пациентов. Из анализа было исключено 127 (0,36%) анкет пациентов в связи с несоответствием критериям включения и/или наличием критериев исключения.

Распределение включенных в проект пациентов по странам было следующим: Россия — 24 242 (68,5%) пациента, Азербайджан — 775 (2,2%), Армения — 585 (1,7%), Беларусь — 1031 (2,9%), Грузия — 409 (1,2%), Казахстан — 2389 (6,8%), Кыргызстан — 770 (2,2%), Молдова — 1962 (5,5%), Монголия — 695 (2,0%), Таджикистан — 280 (0,8%), Туркменистан — 170 (0,5%), Узбекистан — 1937 (5,5%), Украина — 138 (0,4%).

В общей сложности были использованы данные о 16 136 (45,6%) мужчинах и 19 247 (54,4%) женщинах. Средний возраст пациентов был 48±11,09 года (Mo=52 года). Минимальное значение возраста было 18 лет, а максимальное — 100 лет, что свидетельствует о значительной распространенности болевых синдромов, сопровождающихся мышечным спазмом, во всех возрастных группах.

Популяция пациентов, участвовавших в проекте, имела заболевания, потребовавшие назначения мидокалма и связанные с поражением центральной нервной системы, с поражением опорно-двигательного аппарата и другие заболевания. Так, у 16 090 (49,23%) пациентов болевые синдромы, сопровождавшиеся мышечным спазмом, возникли впервые, а 16 594 (50,77%) пациента сообщали о существовании подобных болевых эпизодов в прошлом, но более чем за 12 мес до даты исходного визита. Кроме того, 2699 (7,63%) пациентов не смогли точно указать наличие болевых ощущений в прошлом.

При оценке длительности существования болевых синдромов, сопровождавшихся мышечным спазмом, выявлено, что у 28 689 (90,46%) пациентов боль продолжалась менее 12 дней, а болевой синдром длительностью свыше 12 дней, был выявлен у 3025 (9,54%) пациентов. Средняя длительность болевого синдрома составила 6±3,58 дня. При этом 3667 (10,36%) пациентов не смогли точно указать продолжительность болевыхощущений.

Статистический анализ результатов проводился с использованием методов описательной статистики, результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), интерквартильного размаха [Q1:Q3], моды (Мо), абсолютных значений (n) и процентного соотношения величин (%). Для доказательства достоверности различий использовался непараметрический критерий Вилкоксона для связанных выборок, критическое значение уровня значимости принималось равным 5%.

Безопасность проводимой мидокалмом терапии оценивалась в течение всего периода лечения. Для оценки НЯ использовались анализ жалоб пациента и результаты непосредственного физикального обследования. Признаки и симптомы, которые отмечались перед началом наблюдения, и выбранные процедуры, запланированные перед включением пациента в наблюдение, не рассматривались как НЯ до тех пор, пока симптом/заболевание, в отношении которого данная процедура планировалась, не проявлялись в большей степени или с большей частотой в период наблюдения.

Всего за период выполнения проекта было зарегистрировано 6603 НЯ, что составило 19% от всех случаев использования препарата. Мышечная слабость была самым частым симптомом среди НЯ и отмечалась в 6,43% случаев использования препарата. Остальные Н.Я. распределились следующим образом: головная боль — 3,75%, дискомфорт в животе — 3,03%, тошнота — 2,52%, артериальная гипотония — 2,27%, рвота — 0,22%. Среди редких НЯ был отмечен кожный зуд — 0,34%, остальные НЯ составили менее 0,1% (табл. 1).

Отдельно нужно отметить, что за время наблюдения не было установлено ни одного серьезного Н.Я. Тяжесть Н.Я. были расценена как легкая в 84,48% случаев от всех Н.Я. При этом наиболее частыми НЯ были: мышечная слабость (1936 случаев), головная боль (1031), дискомфорт в животе (870), тошнота (774) и артериальная гипотония (690). Тяжесть Н.Я. как средняя была расценена в 15,52% случаев, а симптомы по частоте распределились сходным образом с легкими Н.Я. За время наблюдения не было установлено ни одного тяжелого НЯ (табл. 2).

За время наблюдения связь НЯ с приемом мидокалма была расценена как вероятная в 1347 случаях, что составило 20,40% от всех зарегистрированных НЯ. Возможная связь была указана в 2109 случаях, что составило 31,94% от всех зарегистрированных НЯ, и как сомнительная связь была расценена для 3147 случаев НЯ или 47,66% от всех зарегистрированных НЯ (табл. 3).

Следует отметить о существующей связи между риском развития НЯ, а также тяжести развития НЯ с демографическими характеристиками. В частности, риск развития артериальной гипотонии увеличивался с возрастом пациента так, в возрастной группе до 30 лет развитие гипотонии было выявлено лишь у 1,89% (от всех пациентов данного возраста). А в возрастной группе от 30 до 60 лет развитие гипотонии было выявлено у 2,13%, а в группе пациентов старше 60 лет уже у 3,01%. Кроме того, развитие гипотонии отмечалось при использовании курсовой дозы мидокалма свыше 13 500 мг (5,96%).

При этом относительно более высокий показатель риска возникновения артериальной гипотензии отмечался в группе пациентов, имеющих заболевания нервной системы (5,24%), сердечно-сосудистой системы (4,52%) и сахарный диабет (3,46%). Прием мидокалма в режиме монотерапии или в сочетании с НПВС приводил к развитию данного НЯ практически в равной степени — 2,16 и 2,32% соответственно.

Для оценки выраженности болевого синдрома использовалась вербальная шкала боли, которая позволяла характеризовать субъективные ощущения пациента в градации от 0 до 4: отсутствие боли, слабая боль, умеренная боль, сильная боль и сильнейшая боль.

При оценке выраженности болевого синдрома при исходном визите по вербальной шкале боли 21 990 (62,15%) пациентов охарактеризовали боль как «сильную», 9344 (26,41%) — как «умеренную» и 3554 (10,04%) как «сильнейшую». Как «слабую» боль отметили 472 (1,33%) пациента, а отсутствие боли на момент осмотра выявлено у 22 (0,06%) пациентов. При повторной оценке выраженности боли на завершающем визите по вербальной шкале боли установлено, что уже 16 869 (48,00%) пациентов охарактеризовали боль как «слабую», а 11 430 (32,52%) пациентов указали на отсутствие боли. Отметили «умеренную» боль 6173 (17,56%) пациента, «сильную» — 623 (1,77%) пациента, а «сильнейшую» — 52 (0,15%) пациента (p<0,001).

В процессе выполнения проекта больным задавали вопрос: что Вы думаете о проведенном лечении? При этом предусматривался ответ в следующих вариантах от 0 до 4: плохое, посредственное, хорошее, очень хорошее и отличное.

Почти две трети пациентов охарактеризовали проведенное лечение как «отличное» — 9063 (25,84%) и «очень хорошее» — 11 972 (34,14%) пациента. Более трети — 13 021 (37,13%), оценили проведенный курс терапии как «хороший». Неудовлетворительным процесс лечения назвали менее 3% респондентов. Оценку «посредственное» указали 983 (2,80%) пациента и «плохое» — 28 (0,08%) пациентов.

Общая приверженность пациента лечению оценивалась также на основании шкалы общей оценки. «Отличным» признали удобство применения препарата 9204 (26,24%) пациента, «очень хорошим» — 11 499 (32,79%) и «хорошим» — 13 109 (37,38%) пациентов. Недостатки в удобстве применения препарата отметили около 4% пациентов, при этом «посредственным» его назвали 1225 (3,49%) и «плохим» — 35 (0,10%) пациентов.

Контроль безопасности применения лекарств является приоритетным направлением развития здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), затраты на НЯ, на лекарственные препараты и их последствия зачастую превышают стоимость основной лекарственной терапии. Около 60% всех НЯ, возникающих на фоне терапии являются потенциально предотвратимыми, для изучения спектра НЯ и частоты их возникновения перед выходом в широкую клиническую практику все вновь разрабатываемые лекарственные препараты проходят многочисленные преклинические и клинические испытания. Несмотря на то что подобные исследования проводятся на основании жестких требований к отбору пациентов и тщательному слежению за проведением терапии, число пациентов, принимающих в них участие, весьма ограничено, а сама выборка обладает высокой специфичностью и крайне низкой вариабельностью, что достаточно лишь для доказательства их эффективности.

Данный проект является полномасштабным фармако-эпидемиологическим исследованием безопасности препарата мидокалм; полученная выборка включает в себя пациентов, получавших данный препарат по зарегистрированным в инструкции показаниям как в виде монотерапии, так и в составе комплексного лечения. Объем выборки составляет свыше 30 000 случаев приема препарата, а суммарная длительность — более 1862 человеко-лет, что является достаточным для оценки безопасности лекарственного средства.

Дизайн исследования включал контроль безопасности путем сообщения о НЯ на фоне проведения курса лечения, которые регистрировались на основании детализированной формы, при этом наблюдалось частичное «заслепление» врача и пациента путем смещения акцента наблюдения на оценку эффективности влияния препарата на выраженность болевого синдрома. Данный факт позволяет судить о реальном возникновении клинически значимых событий без искусственного увеличения их числа.

Полученные в результате проекта данные подтвердили умеренную частоту возникновения НЯ на фоне терапии (19% от всех случаев использования препарата), при этом максимальное число НЯ (84,4% от всех случаев) носило характер легких, т. е. существенно не влияло на качество жизни пациентов. Подтверждением высокой безопасности лекарственного средства является факт отсутствия серьезных НЯ за все время наблюдения. Спектр Н.Я., выявленных в ходе проекта, полностью соответствует указанному в инструкции по применению мидокалма.

На основании проведенного анализа сравнения выраженности боли на исходном и завершающем визитах установлено, что использование мидокалма в виде монотерапии и в виде комбинации при терапии болевых синдромов, сопровождающихся мышечным спазмом, имеет высокий уровень эффективности, что подтверждается данными статистического анализа, обнаруживающего высокодостоверные различия по всем исследуемым показателям.

Таким образом, по результатам анкетирования и динамического наблюдения выявлена значительная распространенность использования препарата мидокалм в клинической практике при лечении болевых синдромов. Отмечена достаточно высокая его эффективность при терапии болевых синдромов, сопровождающихся мышечным спазмом, по данным опроса пациентов и врачей, как в виде монотерапии, так и в комбинации. При этом подтверждены высокий уровень безопасности применения препарата, а также отсутствие клинически значимого увеличения числа НЯ при комбинации с НПВС.