В процессе и после завершения лечения различными противоопухолевыми средствами пациенты часто отмечают изменение своего психического состояния. В этих случаях они предъявляют жалобы на усталость, эмоциональную лабильность и снижение настроения, тревожность, ухудшение памяти (вплоть до небольших провалов), трудности в концентрации внимания, периоды дезориентации во времени и пространстве. В зарубежной литературе в связи с этим появился термин «chemobrain» или «chemofog», который достаточно обоснованно критикуется за ненаучность и некорректность. В русском языке аналога этому термину нет и дословно он может быть переведен как «мозг после химиотерапии» («химиомозг»), к которому, естественно, могут быть отнесены все критические оценки. Однако он достаточно четко отражает наличие изменений центральной нервной системы на фоне и после лечения современными противоопухолевыми средствами, в частности цитостатиками. В нашей стране наиболее адекватным этой ситуации можно считать термин «постхимиотерапевтическая нейротоксичность» (ПН) или «постхимиотерапевтическая энцефалопатия» (ПЭ). Более точным является второй термин.

ПЭ представляет собой когнитивный дефицит, развивающийся после лечения цитостатиками и имеющий под собой определенные функциональные и морфологические изменения в центральной нервной системе. Она оказывает значимое влияние на качество жизни онкологических пациентов и их родственников. В настоящее время благодаря достижениям современной фармакологии в области лечения рака, онкологическое заболевание превращается в хроническое, выживаемость больных увеличивается год за годом. Поэтому все больше внимания специалистов привлекают проблемы побочных эффектов химиотерапии (ХТ), особенно отдаленных, с трудом поддающихся коррекции изменений нервной системы.

В табл. 1 приведены результаты исследования некоторых зарубежных авторов, касающиеся функции головного мозга на фоне лечения противоопухолевыми препаратами [1-9].

Дополнительно к данным, приведенным в табл. 1, можно отметить, что за последние 10 лет было выполнено еще несколько исследований [10-24], посвященных изучению влияния ХТ на когнитивные функции больных.

В большинстве из них было установлено, что перенесшие химиотерапию пациенты отличаются более низкими показателями при проведении когнитивных тестов по сравнению с контрольной группой. Так, в исследовании, проведенном J. Dietrich и соавт. в 2006 г. [25], было установлено, что такие цитостатики, как кармустин, цисплатин и цитарабин, в дозах даже меньших, чем требуется для уничтожения опухолевых клеток, ускоряют гибель и препятствуют делению клеток в центральной нервной системе у мышей.

Патогенез ПЭ находится в процессе изучения. В этой области активно применяются методы оценки структурных и функциональных изменений ткани головного мозга у пациентов, подвергшихся тому или иному воздействию. Речь идет о магнитно-резонансной томографии (МРТ), функциональной МРТ (фМРТ), электроэнцефалографии (ЭЭГ), а также позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Остановимся на соответствующих данных более подробно.

Структурные изменения ткани мозга после воздействия цитостатиков по данным МРТ включают изменения в белом веществе, которые в свою очередь коррелируют с изменениями объема серого вещества. Исследование M. Brown и соавт. [27] у 3 пациентов из 4 выявило прогрессирующее увеличение объема белого вещества (на 73-166 см³) на протяжении всего курса лечения и 6-12 мес после его завершения. M. Inagaki и соавт. [28] определили уменьшение объема как серого, так и белого вещества в ключевых для когнитивного процесса локусах головного мозга (серого вещества оказалось недостаточно в правой префронтальной коре и парагиппокампальной извилине, белого - в обеих средних фронтальных извилинах, левой парагиппокампальной извилине, левом предклинье и правой поясной борозде). Авторы также установили сильную корреляционную связь между степенью потери белого и серого вещества и уровнем выполнения тестов на память и внимание. Еще одно исследование, проведенное B. McDonald [29], выявило изменения в объеме серого вещества не только в исследуемой группе через 1 мес после проведения ХТ, но и в контрольной, в которую были включены больные с онкологическим заболеванием, получившие хирургическое лечение, но не подвергавшиеся химиотерапии. Авторы высказали предположение, что осознание диагноза само по себе и в совокупности с операцией могло вызвать подобные изменения. Нужно отметить, что в отличие от исследуемой группы в контрольной группе отмечалось снижение объема серого вещества только в правой половине мозжечка.

Исследований с применением электроэнцефалографии при ПЭ немного. Так, два коллектива авторов [30-32] отметили появление аттенуированной волны Р300 в исследуемой группе. Они считают, что снижение амплитуды данной волны указывает на замедление ментальных процессов и коррелирует с большими трудностями при выполнении пациентом заданий.

При исследовании функции мозга с применением ПЭТ [33] была отмечена активация передней части фронтальной коры в условиях решения поставленной в ходе эксперимента задачи у людей, ранее получавших ХТ.

Авторы некоторых работ [34, 35] сделали вывод, что мозг пациента после ХТ вынужден затрачивать больше энергии для успешного решения задачи. Это в свою очередь ведет к более быстрому истощению и появлению ранней усталости мозга у пролеченных пациентов. Этот порочный круг может сохраняться всю оставшуюся жизнь, и, несмотря на полное физическое выздоровление, нарушать качество жизни больных, перенесших лечение цитостатиками.

Что касается исследований, выполненных методом фМРТ, то A. Saykin и соавт. [36] было установлено повышение активации задних фронтальных и париетальных областей и снижение билатеральной активности в передних фронтальных областях. В работе A. Kesler и соавт. [37] было выявлено, что мозгу, ранее подвергшемуся влиянию цитостатиков, требуется больше усилий для выполнения задания по сравнению с мозгом, такому воздействию не подвергавшемуся.

В целом, биологические механизмы, лежащие в основе дисфункции центральной нервной системы при ПЭ, достаточно сложны и их изучение требует мультидисцип­линарного подхода. При этом необходимо учитывать не только непосредственное воздействие цитостатиков, но и такие факторы, как стресс, прием глюкокортикоидов [5, 11, 13, 16, 20, 38-42], постхимиотерапевтические анемии [43-49], снижение уровня эстрогенов у женщин [50-55], изменение уровня активности цитокинов [55-57]. Сказанное в полной мере относится и к клиническим проявлениям ПЭ (табл. 2).

Появления острой, подострой или прогрессирующей энцефалопатии, перечисленные в табл. 2, как правило, развиваются после назначения высоких доз метотрексата, цитарабина, прокарбазина, ифосфамида, цисплатина, производных нитрозомочевины. Мозжечковые расстройства (атаксия, нистагм) могут осложнять введение цитарабина, прокарбазина, фторурацила, производных нитрозомочевины. Судорожный синдром (развитие эпилептических приступов) возможен после применения цисплатина, производных нитрозомочевины, ифосфамида, прокарбазина. Поражение черепных нервов с потерей слуха, зрения, обоняния, вкусовой чувствительности - как осложнение терапии цисплатином, винкристином, производными нитрозомочевины [58, 59].

Цель настоящей работы - изучение особенностей клинических проявлений и данных нейровизуализации при ПЭ.

Были обследованы 27 пациентов, прошедших курсы ХТ и сочетанного химиолучевого лечения по поводу различных онкологических заболеваний. Возраст пациентов колебался от 21 года до 65 лет; мужчин было 15, женщин - 12.

Распределение больных по диагнозам представлено в табл. 3.

Для лечения основного заболевания у 16 больных проводилась ХТ, у 11 пациентов она сочеталась с лучевой терапией. При этом у 8 больных злокачественными лимфомами облучали лимфатические узлы шеи в суммарной очаговой дозе 30-36 Гр, и в зону облучения попадали базальные отделы головного мозга, частично продолговатый мозг; у остальных 3 больных головной мозг облучался только за счет рассеянного излучения (до 3% от очаговой дозы, составлявшей 50-70 Гр). У 4 больных раком простаты проводилась также длительная антиандрогенная гормональная терапия.

После терапии пациенты жаловались на ухудшение памяти, замедление мыслительных процессов, умеренно выраженную головную боль, повышенную утомляемость, нарушение сна, повышенную раздражительность. Частота этих жалоб приведена в табл. 4.

МРТ головного мозга выполнена у 17 пациентов в сроки 1-5 лет после ХТ или химиолучевого лечения (табл. 5).

Кроме этого, у 6 больных наряду с глиозными очагами был выявлен лейкоареоз.

Как видно из табл. 5, в изученных случаях имелись только очаги глиоза, единичные или множественные (последние отражены на рисунке).

Таким образом, ПЭ характеризуется рядом клинических особенностей: при умеренно выраженном цефалгическом синдроме определяются выраженная церебрастения и рассеянная неврологическая симптоматика. При этой симптоматике на МРТ головного мозга выявляются единичные и множественные очаги глиоза в белом веществе головного мозга.

Выявленные изменения требуют дальнейшего изучения на большем числе больных. При этом необходимо дифференцировать постлучевые и постхимиотерапевтические осложнения.