Черепно-мозговая травма (ЧМТ) занимает ведущее место среди причин смертности и инвалидизации. Непрямые экономические потери, связанные с увеличением общего числа пострадавших со стойкой и временной нетрудоспособностью, ставят изучение ЧМТ в ряд важных задач современной медицины. В структуре ЧМТ ушибы головного мозга (УГМ) легкой и средней степени тяжести составляют 25-30%. У подавляющего большинства пострадавших с ЧМТ, наблюдаются последствия различной степени выраженности, вплоть до грубых неврологических расстройств, требующие коррекции и влияющие на трудоспособность [1]. У 8% пострадавших с тяжелой ЧМТ эпилептические приступы развиваются во время пребывания в стационаре, а у 13% пациентов с УГМ возникает посттравматическая эпилепсия [2].
Патофизиологические механизмы повреждения мозга при ЧМТ представляют собой сочетание первичных и вторичных повреждающих факторов [1, 3, 4]. Первичные повреждения образуются непосредственно в момент травмы: в области травматизации наблюдаются нарушения структуры нейронов и глиальных клеток, возникает тромбоз сосудов. Вокруг очага первичного повреждения формируется зона пенумбры, в которой клетки морфологически не повреждены, но крайне чувствительны к изменениям доставки кислорода и питательных веществ. Под вторичным повреждением мозга понимают каскад воспалительных и иммунологических реакций, который возникает в ответ на первичное повреждение и нарастает с течением времени. Развитие вторичных повреждений головного мозга повышает риск летального исхода и ухудшает восстановление неврологических функций у пострадавших с ЧМТ.
Важнейшей задачей лечения пострадавших с ЧМТ является профилактика и коррекция вторичных ишемических повреждений. Одним из перспективных направлений является нейропротекция - комплекс мероприятий, направленных на защиту нейронов от повреждения с помощью лекарственных препаратов, действующих непосредственно на разные звенья каскада вторичного повреждения мозга [5]. С этой целью широко применяется церебролизин, входящие в состав которого нейропептиды, подобно эндогенным нейротрофическим факторам, индуцируют нейрональную дифференцировку, активируют процессы нейрональной пластичности, поддерживают процессы регенерации нейронов, обладают антиапоптозным действием за счет ингибирования кальпаинов и инактивации каспаз, а также ограничивают образование свободных радикалов, стимулируют аэробный гликолиз и предотвращают развитие эксайтотоксического каскада путем активации ГАМК- и аденозиновых А1-рецепторов. Церебролизин одновременно воздействует на несколько элементов патологического каскада, что особенно важно, так как при ЧМТ запускается комплекс биохимических реакций, ведущих ко вторичному повреждению нейронов [6-9]. Результаты исследований применения церебролизина у пациентов с ЧМТ показали, что препарат безопасен и эффективен как в остром периоде травмы, так и у пациентов с последствиями ЧМТ. Как правило, в остром периоде ЧМТ церебролизин применяют в максимальной дозе 30-50 мл в сутки, в позднем периоде травмы и при лечении ее отдаленных последствий используют малые дозы препарата - 5-10 мл в сутки.
Цель исследования - оценка эффективности применения церебролизина у пациентов с ЧМТ средней степени тяжести.
Материал и методы
Контролируемое проспективное рандомизированное клиническое испытание церебролизина проведено на основании анализа результатов лечения 62 пациентов с ЧМТ средней степени тяжести, находившихся в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского с 01.09.12 по 14.03.14.
Критериями включения в исследование явились: возраст пациентов мужского и женского пола от 20 до 60 лет; наличие УГМ средней степени тяжести - мелкоочаговые УГМ, субарахноидальное кровоизлияние (САК), сочетание УГМ и подоболочечной гематомы, верифицированные по данным КТ головы; первые 48 ч от момента травмы; планируемая или осуществляемая терапия церебролизином в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Критериями исключения из исследования были: тяжелая сочетанная и (или) комбинированная травма (значения по шкале тяжести травмы ISS более 15 баллов); уровень бодрствования при поступлении менее 10 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ); наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций на лекарственные препараты (в том числе на церебролизин); тяжелые соматические заболевания, включая онкологические заболевания, хроническую легочную, почечную и печеночную недостаточность, хронический алкоголизм; использование в ходе лечения пациента ноотропных средств, психоактивных препаратов, модуляторов дофамин-, ацетилхолин-, глутаминергической нейротрансмиссии, блокаторов кальциевых каналов.
Всем больным проводили консервативную терапию.
В основную группу вошли 30 пострадавших, которые наряду со стандартным лечением, предусмотренным медицинскими экономическими стандартами, получали церебролизин. Все пациенты или их родственники давали предварительное согласие на применение препарата.
В группу сравнения вошли 32 пациента, которые получали стандартное лечение - инфузионную терапию, анальгетики, антиэметики, церебральные вазодилататоры, по показаниям - антибиотики.
Пострадавших рандомизировали в ту или иную группу методом конвертов. Церебролизин: в течение первых 7 дней вводили внутривенно капельно по 20 мл, разведенных в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 2 раза в день.
С 8-го по 14-й день пациенты получали препарат внутривенно капельно по 20 мл, разведенный в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 1 раз в день.
Всем пациентам при поступлении проводили клинико-неврологическое исследование, КТ головного мозга.
В дальнейшем КТ головного мозга выполняли на 7-й и 14-й дни или при наличии соответствующих показаний. Оценивали результаты лабораторных анализов: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови. Поясничную пункцию и исследование цереброспинальной жидкости выполнили всем 62 пациентам. Осмотры неврологом с оценкой динамики неврологической симптоматики осуществляли при поступлении, на 5-е и 10-е сутки.
Использовали банк данных, составленный в программе Statistica на основе формализованных историй болезни. При формализации клинических признаков для оценки уровня сознания применяли ШКГ, для определения периода посттравматической амнезии применяли тест на ориентацию и амнезию Галвестона. Выраженность головной боли оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) боли. Субъективная оценка пациентами результатов лечения производилась на 14-й день лечения по 5-ступенчатой шкале: 0 - ухудшение, 1 - без динамики, 2 - удовлетворительно (небольшое улучшение), 3 - хорошо (заметное улучшение), 4 - отличный эффект.
При оценке неврологического статуса к вестибуло-атактическим расстройствам относили нистагм, выраженность атаксии при выполнении координаторных проб, головокружение. Признаками астено-вегетативного синдрома считались общая слабость, утомляемость, раздражительность, плаксивость, дневная сонливость и нарушения ночного сна, лабильность пульса и артериального давления, дистальный гипергидроз. Также оценивали наличие и степень выраженности менингеального синдрома (светобоязнь, болезненность движений глазных яблок, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига).
Электроэнцефалографию (ЭЭГ) проводили в день поступления и на 14-е сутки у 20 пострадавших из основной группы и 24 - из группы сравнения. У 6 больных проводили регистрацию ЭЭГ в динамике до и сразу после внутривенного введения церебролизина. Монополярную ЭЭГ регистрировали на отечественном картографе фирмы МБН по международной схеме 10-20% с последующей компьютерной обработкой безартефактных фрагментов и построением графиков и топографических карт спектральной мощности основных ритмов ЭЭГ в диапазоне частот от 1 до 30 Гц. Для анализа пароксизмальной активности использовали программу трехмерной локализации эквивалентных источников «BrainLoc» с целью поиска предположительного фокуса.
Транскраниальную допплерографию (ТКДГ) проводили всем пациентам при поступлении и на 10-е сутки. Измеряли скорость кровотока по средней мозговой и передней мозговой артериям на стороне патологического очага и на противоположной стороне. Полученные результаты также сравнивали с данными контрольной группы.
При статистической обработке материала использовали непараметрические критерии. Данные представляли в виде медианы (Ме) с верхним и нижним квартилями (Q
Результаты и обсуждение
По данным КТ головного мозга, мелкоочаговые УГМ были выявлены у 17 из 30 пациентов основной группы и 20 из 32 пациентов группы сравнения. Эпи - и субдуральные гематомы были отмечены у 10 пациентов основной группы и у 12 пациентов группы сравнения. У 21 пострадавшего из основной группы и у 18 из группы сравнения средняя тяжесть ЧМТ была подтверждена выявлением травматического субарахноидального кровоизлияния.
У пациентов обеих групп объем геморрагического компонента очага ушиба при поступлении колебался от 2 до 18 см3, зона перифокального отека составляла от 3 до 32 см3.
Объем эпи- или субдуральных гематом - от 4 до 13 см3.
Анализ случайности распределения в двух группах по полу, возрасту, уровню бодрствования при поступлении, КТ-данным (вид повреждения, объем плотной части и общий объем очага УГМ, объем гематомы) достоверных различий не выявил (критерий Манна-Уитни) (табл. 1).
Посттравматическая амнезия имелась у 22 пострадавших в основной группе и у 20 в группе сравнения. Средние значения по шкале Галвестона при поступлении в основной группе составили 62, в группе сравнения - 64 балла. Головная боль была основной жалобой пациентов и наблюдалась у всех пострадавших в обеих группах. На рис. 1 представлена оценка интенсивности головной боли пациентами по шкале ВАШ и ее динамика.
Интенсивность головной боли постепенно уменьшалась в обеих группах. К 5-м суткам она сохранялась у 18 пострадавших основной группы и у 25 - группы сравнения. Достоверные различия интенсивности головной боли между группами были отмечены к 5-му и 10-му дням наблюдения (тест Манна-Уитни; p<0,05). К концу срока наблюдения умеренная головная боль сохранялась у 2 пострадавших в основной группе и у 10 - в группе сравнения.
Явления посттравматического вестибуло-атактического синдрома при поступлении встречались одинаково часто. Нистагм имелся у большинства пациентов (соответственно у 25 и 28 в обеих группах). Реже встречались атаксия (10 и 11 пациентов) и головокружение (12 и 15) (табл. 2).
К этому времени у всех пациентов основной группы регрессировало головокружение, тогда как среди пострадавших из группы сравнения оно сохранялось у 4. Таким образом, регресс вестибуло-атактического синдрома достоверно быстрее происходил у пациентов основной группы (критерий Манна-Уитни, p<0,05).
Симптомы пирамидной недостаточности, проявляющиеся в виде анизорефлексии и оживления сухожильных рефлексов, имелись у 16 больных основной группы и 15 пациентов группы сравнения, соответственно, у 2 и 3 пациентов выявлялись патологические стопные рефлексы. К 10-м суткам анизорефлексия и патологические рефлексы не были зарегистрированы ни у одного пациента. Достоверных различий в динамике пирамидного синдрома между группами также обнаружено не было (табл. 3).
Астено-вегетативный синдром имелся у всех пациентов. Большинство пострадавших жаловались на общую слабость, повышенную утомляемость, раздражительность, нарушения сна. Подобные жалобы пациенты чаще предъявляли на 2-6-е сутки после травмы. Астеническая симптоматика быстрее регрессировала у пострадавших, получавших церебролизин. Различия между двумя группами были выявлены и в динамике регресса нарушений сна и общей слабости. Так, нарушения сна к 10-м суткам сохранялись у 2 пациентов группы сравнения, в то время как в основной группе жалоб на нарушения сна пациенты не предъявляли. Общую слабость к 10-м суткам отмечали 7 пациентов группы сравнения, тогда как в основной группе подобных жалоб не было (табл. 4).
Достоверные различия были выявлены в субъективной оценке пациентами изменения своего состояния в ходе лечения. В основной группе к 10-му дню 24 пациента из 30 оценили его как отличное, тогда как в группе сравнения большинство пациентов (19 из 32) отметили лишь заметное улучшение. Следует упомянуть, что пациенты не всегда могли субъективно адекватно оценить свое состояние в процессе лечения. Это явление было связано с развитием анозогнозии у пострадавших с поражением лобных долей недоминантного полушария, а также наблюдалось у части пациентов основной группы, критика которых к своему состоянию в процессе лечения снижалась.
При анализе динамики мнестических нарушений по шкале MMSE достоверных отличий между группами обнаружено не было.
При КТ-исследовании на 10-14-е сутки наблюдали некоторое нарастание объема очагов УГМ у 10 из 17 пациентов основной группы, и у 11 из 20 пациентов группы сравнения, что связано с эволюцией УГМ [10]. Значительной разницы в динамике объемов геморрагий по данным КТ головного мозга между сравниваемыми группами выявлено не было. Достоверных различий в динамике объема эпи- и субдуральных гематом в обеих группах также обнаружено не было (табл. 5).
При первичном ЭЭГ-исследовании в основной группе у 6 из 20 пострадавших были выявлены выраженные диффузные нарушения спонтанной электрической активности с высоким индексом медленной ритмики δ-диапазона. α-Ритм в этих наблюдениях был значительно нарушен или полностью отсутствовал (рис. 2).
У остальных 10 пациентов в основной группе были зарегистрированы менее выраженные нарушения электрической активности. α-Ритм и зональные различия у большинства пострадавших были сохранены, при этом основной ритм мог быть нерегулярным и полиморфным. Индекс медленной патологической активности был сравнительно низким (рис. 3).
Межполушарная асимметрия за счет преобладания медленной патологической активности с одной стороны была выявлена у всех 6 пострадавших с выраженными нарушениями ЭЭГ (см. рис. 2). У пациентов с умеренными нарушениями биоэлектрической активности асимметрия встречалась значительно реже - только в 3 наблюдениях из 10 - и выражалась в более высоких индексе и мощности α-ритма в одном из полушарий при низком индексе медленной активности. Локальные изменения ЭЭГ были зарегистрированы у 3 пострадавших в виде преобладания негрубой медленной активности сравнительно низкой амплитуды (до 40-45 мкВ) на фоне умеренных диффузных нарушений электрической активности (рис. 4). 
У 7 пострадавших при первичном исследовании была выявлена пароксизмальная активность (острые волны, комплексы «острая волна - медленная волна» и др.) преимущественно генерализованного характера. У 4 пациентов амплитуда преобладала в одном из полушарий (рис. 5).
В группе сравнения выраженные диффузные нарушения спонтанной биоэлектрической активности были у 5 из 24 пострадавших (см. рис. 2). Медленную активность преимущественно в виде локальных медленных волн умеренной амплитуды регистрировали у 8 пострадавших из 24, пароксизмальную - у 3 больных.
У 6 пострадавших из основной группы после регистрации первичной ЭЭГ проводили ЭЭГ-исследование во время или сразу после внутривенного введения церебролизина. Среди больных, которым ЭЭГ выполняли во время введения препарата, у 2 пациентов была отмечена тенденция к нарастанию индекса α-ритма и у 2 - некоторое увеличение мощности билатерально-синхронной активности. У 1 пострадавшего были зарегистрированы более четкие изменения параметров ЭЭГ: нормализация зональных различий и снижение индекса медленной активности. Нарастания пароксизмальной активности во время введения препарата не было отмечено ни у одного пациента.
При динамическом наблюдении в основной группе у 9 пациентов было выявлено улучшение показателей спонтанной электрической активности, главным образом за счет нормализации α-ритма, реже - за счет снижения мощности медленной активности и уменьшения межполушарной асимметрии (рис. 6).
У 8 пострадавших существенной динамики показателей биоэлектрической активности за время наблюдения выявлено не было. У 1 больного с ушибами лобной и височной долей отмечено увеличение индекса пароксизмальных разрядов и нарастание активности билатерального характера α- и τ-диапазона (рис. 7).
При динамическом наблюдении в группе сравнения положительная динамика по данным ЭЭГ была выявлена у 15 пострадавших из 24, которая выражалась в увеличении индекса α-ритма, снижении мощности медленной активности и активности билатерально-синхронного характера, частичном регрессе межполушарной асимметрии или локальных изменений. В 1 наблюдении было отмечено снижение индекса пароксизмальной активности. В 3 случаях существенной динамики выявлено не было. Отрицательная динамика была отмечена у 1 пострадавшего, она выражалась в появлении пароксизмальной активности и активности α-диапазона билатерально-синхронного характера. Разнонаправленная динамика, аналогичная той, которая была отмечена у пострадавших основной группы, была выявлена в 2 наблюдениях.
При ТКДГ достоверных признаков ангиоспазма обнаружено не было ни у одного пациента. Была отмечена некоторая тенденция к увеличению скорости кровотока на стороне УГМ и снижению ее в ходе лечения в обеих группах.
Обсуждение
Современная концепция лечения пациентов с УГМ направлена на поддержание нормального мозгового кровотока и сохранение функции клеток в зоне пенумбры. Дискуссия относительно целесообразности раннего применения нейропротективной терапии и ее эффективности в настоящее время является одной из самых активных, ведущихся в научном сообществе [2, 11]. Основная проблема, возникающая при проведении подобных исследований, заключается в неоднородности выборки. Пострадавшие, включенные в исследования, значительно различаются по многим параметрам - как эпидемиологическим, так и клиническим [12, 13]. Другой немаловажной проблемой является оценка эффективности применения препаратов.
В данное исследование были включены пациенты без значительного нарушения уровня бодрствования, выраженной дислокационной симптоматики, у которых преобладали общемозговые, вегетативные и астено-невротические симптомы, что предоставило возможность широко применять числовые шкалы, позволяющие свести к минимуму субъективизм. Для инструментальной оценки эффективности мы применяли регистрацию ЭЭГ в динамике, в том числе во время или сразу после введения препарата.
Установлено, что церебролизин достоверно ускорял регресс общемозговой симптоматики. Так, пациенты из группы сравнения достигали такого же снижения интенсивности степени болевого синдрома к 10-м суткам, как пациенты из основной группы - к 5-м суткам. Головная боль представляет собой симптом, который может возникать вследствие различных причин, однако не вызывает сомнений, что на субъективную оценку боли оказывает влияние множество факторов, таких как эмоциональное состояние пострадавшего, выраженность когнитивных нарушений, наличие сопутствующего болевого синдрома и многие другие. Было отмечено, что эмоциональное состояние пациентов основной группы было значительно лучше, чем в группе сравнения, причем различие становилось очевидным уже к 3-5-м суткам и сохранялось в течение всего периода лечения, что, безусловно, влияло и на оценку пострадавшими общего состояния, нарушения сна и эффективность лечения. Более того, у некоторых пациентов основной группы с ушибами лобных долей лечение приводило к повышенной общей активности, недооценке тяжести своего состояния, несоблюдению режима. Не было выявлено достоверных различий в динамике выраженности пирамидного синдрома между группами, что объясняется подбором пациентов с УГМ средней степени тяжести, при котором патологический очаг имеет относительно небольшой размер и не приводит к тяжелым пирамидным расстройствам.
Механизм действия церебролизина не позволяет прогнозировать эффективность его применения при посттравматическом ангиоспазме. По данным нашего исследования, разницы в скорости кровотока по средним и передним мозговым артериям между пациентами обеих групп обнаружено не было.
Сравнительный анализ динамики ЭЭГ не выявил достоверных различий у пострадавших: у 67% пациентов основной группы и 71% - группы сравнения наблюдалась положительная динамика. Среди пострадавших в группе сравнения было несколько меньше пациентов с выраженными нарушениями электрической активности мозга. Применение в комплексе лечения больных с УГМ церебролизина способствовало нормализации параметров ЭЭГ у пострадавших с выраженными нарушениями электрической активности с высоким индексом медленных колебаний. И, наоборот, отсутствие признаков нормализации ЭЭГ у ⅓ пострадавших основной группы имело место при изначально минимальных нарушениях ЭЭГ без медленной активности или с незначительным количеством медленных патологических колебаний. Медленноволновая активность регистрировалась у пострадавших с более грубым повреждением мозга, обусловленным как первичным ушибом, так и воздействием вторичных факторов, при которых в наибольшей степени может реализовываться нейропротективный и нейрорегенеративный эффекты церебролизина. Наличие медленной активности на ЭЭГ отражает нарушение метаболических процессов в мозге, что показано в ряде как экспериментальных, так и клинических исследований [10, 14-18]. Имеется зависимость между снижением уровня метаболизма глюкозы и увеличением мощности медленной активности на ЭЭГ по данным позитронно-эмиссионной томографии [10]. Подобная закономерность зависимости эффективности применения церебролизина от степени выраженности структурных изменений головного мозга была отмечена в ранее проведенных исследованиях [19]. Отсутствие положительной динамики показателей электрической активности мозга у пациентов с небольшими изменениями на ЭЭГ может быть обусловлено как наличием преморбидных изменений, так и небольшим сроком наблюдения пострадавших в стационаре. У 1 пострадавшего было отмечено нарастание пароксизмальной активности после лечения церебролизином, однако нарастание пароксизмальной активности было также и у 1 больного из группы сравнения (см. рис. 5 и 7). Некоторое нарастание пароксизмальной активности, вероятно, было обусловлено прогрессированием очагов ушиба. Необходимо отметить, что при регистрации ЭЭГ во время введения препарата не было зарегистрировано нарастания пароксизмальной активности.
Проведенное исследование дает возможность сделать следующие выводы. Применение церебролизина при лечении пациентов с УГМ средней тяжести позволяет уменьшить степень выраженности общемозговой симптоматики, астеновегетативного и вестибулоатактического синдромов и улучшить эмоциональный статус в посттравматическом периоде. Церебролизин улучшает показатели электрической активности мозга у пациентов с выраженными нарушениями и преобладанием медленной активности на ЭЭГ. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с ушибом лобных долей в связи с возможным нарастанием психомоторного возбуждения. Применение церебролизина в комплексной терапии пациентов с ЧМТ средней степени тяжести способствует ранней компенсации нарушенных функций, улучшает функциональные исходы заболевания.