Детский церебральный паралич (ДЦП) занимает одно из ведущих мест в структуре хронических инвалидизирующих болезней детского возраста, составляя от 1,7 до 7 случаев на 1000 человек [5]. Распространенность ДЦП в России лежит в пределах от 2,5 до 5,9 на 1000 новорожденных [1]. Одними из наиболее частых симптомов, сопутствующих двигательным нарушениям у детей с ДЦП, являются расстройства психоэмоционального развития и познавательной деятельности. Спектр и степень выраженности аффективных и когнитивных нарушений у пациентов с ДЦП вариабельны, однако именно они обусловливают последующие ограничения в социальной адаптации больных по достижении ими зрелого возраста.

Для ДЦП характерен широкий спектр когнитивных нарушений в виде задержки речевого развития, дислалии, нарушений внимания, памяти, мышления и др. [3, 7]. Нарушения познавательной деятельности усугубляют тяжесть инвалидизации детей вследствие значительного ограничения их жизнедеятельности в период формирования высших психических функций, усвоения знаний и умений, формирования личности [2].

Для коррекции когнитивных и эмоциональных расстройств у детей в России широко используют ноотропные препараты, которые в результате стимуляции метаболических процессов и межнейронной передачи в ЦНС улучшают умственную деятельность, внимание, память, способность к воспроизведению информации, снижают потребность нейронов в кислороде при гипоксии, повышают устойчивость ЦНС к воздействию неблагоприятных факторов. Эти препараты не только позитивно влияют на когнитивные функции, но и способствуют нормализации поведения, коррекции эмоциональных и поведенческих расстройств [6]. За рубежом применение препаратов ноотропного действия с целью коррекции познавательных нарушений у детей до сих пор остается темой дискуссий. Основными аргументами против медикаментозной коррекции когнитивных расстройств в детской неврологической практике являются отсутствие доказательных исследований ее эффективности в условиях формирующейся интеллектуально-мнестической деятельности и убедительных данных о безопасности применения таких лекарственных средств у пациентов моложе 18 лет [4, 8].

Одним из применяемых препаратов является гопантеновая кислота (ГПК, пантокальцин) - естественный метаболит ГАМК в нервной ткани. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер благодаря присутствию в молекуле пантоильного радикала, в организме практически не метаболизируется и в течение 48 ч выводится. Фармакологические эффекты препарата об­условлены прямым влиянием на ГАМК-рецепторно-канальный комплекс и индукцией ацетилхолина. ГПК способствует нормализации метаболизма ГАМК, улучшает утилизацию глюкозы и кровоснабжение мозга, повышает его устойчивость к гипоксии, воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, обладает сочетанием мягкого психостимулирующего и умеренно седативного действия, позволяет не только активировать когнитивные функции у детей, но и способствует нормализации эмоциональной сферы. Ноотропное действие препарата не сопровождается эпилептогенными явлениями, что позволяет применять препарат у детей с эпилептическими приступами в комплексе с противосудорожной терапией.

Цель исследования - формирование доказательной базы данных о влиянии ноотропных препаратов, в частности пантокальцина, на когнитивные функции у детей с ДЦП. Нами проведено рандомизированное исследование эффективности и безопасности его применения у детей с нарушениями познавательной деятельности.

В рамках исследования обследованы 100 детей и подростков в возрасте от 8 до 14 лет с установленным диагнозом ДЦП. Исследование проводилось на базе Научно-практического центра детской психоневрологии Москвы.

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: пациенты обоего пола в возрасте от 8 до 14 лет; установленный диагноз ДЦП следующих форм: гемипаретическая форма, спастическая диплегия; запоминание от 2 до 5 слов по тесту «память на образы»; показатель 0,91 и менее по нормативу точности выполнения теста Тулуз-Пьерона; при наличии эпилептических приступов в анамнезе - их отсутствие в течение как минимум 6 мес до включения в программу (в том числе на фоне продолжения приема основной противоэпилептической терапии); подписанное родителями или законными представителями ребенка информированное согласие на участие в исследовании и соблюдение всех его требований.

Критерии исключения пациентов из исследования были следующие: повышенная чувствительность к компонентам препарата; гипотрофия или ожирение II степени и более; острая почечная недостаточность; тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания; наличие эпилептических приступов за предшествующие 6 мес до включения в исследование; сложности в семейной обстановке как существенная причина имеющихся у ребенка когнитивных и поведенческих нарушений (конфликты между родителями, частые наказания, гиперопека и т.д.); прием в течение 3 мес, предшествовавших включению в исследование, ноотропных, седативных, десенсибилизирующих препаратов, нейролептиков, антидепрессантов и других психоактивных средств.

В качестве первичных параметров эффективности в виде роста до показателей возрастной нормы оценивались: доля пациентов с нормализацией количества воспроизведенных слов по тесту Лурия; доля пациентов с нормализацией показателей зрительной памяти по тесту «память на образы»; доля пациентов с нормализацией показателей скорости и точности выполнения теста Тулуз-Пьерона.

В качестве вторичных параметров эффективности оценивались: доля пациентов с уменьшением степени тревожности до ее низкого уровня по тесту тревожности; распределение пациентов по количеству воспроизведенных слов по тесту Лурия; распределение пациентов по количеству воспроизведенных образов по тесту «память на образы»; распределение пациентов по скорости и точности выполнения теста Тулуз-Пьерона; распределение пациентов по количеству набранных баллов в субтесте «шифровка».

С целью минимизации субъективности и систематических ошибок участники исследования были случайным образом распределены (рандомизированы) в 1-ю и 2-ю группы. Рандомизация проводилась по следующему алгоритму: каждому пациенту, соответствующему критериям включения, был присвоен трехзначный порядковый рандомизационный номер (вскрывался конверт с соответствующим номером). Рандомизационный номер пациента и другие соответствующие номеру данные вносились врачом-исследователем в регистр рандомизированных пациентов. Также добавлялась информация о назначении пациенту препарата пантокальцин в комплексе с базисной терапией или о продолжении пациентом ранее назначенной базисной терапии.

Группу 1A составили 25 пациентов в возрасте от 8 до 10 лет с установленным диагнозом ДЦП, которые получали курс лечения пантокальцином как в виде монотерапии, так и в дополнение к ранее назначенной базисной медикаментозной терапии. Группу 2A (группа сравнения для детей) составили 25 пациентов в возрасте от 8 до 10 лет с ДЦП, которые продолжали прием ранее назначенной базисной медикаментозной терапии без применения пантокальцина. Группу 1Б составили 25 подростков в возрасте от 11 до 14 лет с ДЦП, которые получали курс лечения пантокальцином. Группу 2Б (группа сравнения для подростков) составили 25 пациентов в возрасте от 11 до 14 лет с ДЦП, которые продолжали прием ранее назначенной базисной терапии без применения пантокальцина.

Длительность периода наблюдения составила 90 дней. Обследование каждого пациента проводилось перед началом курса лечения (0-й день); через 45 дней от начала лечения (45-й день); а также в конце курса - через 90 дней от начала лечения (90-й день).

Принципы проспективного динамического физикального, инструментального, психоневрологического, нейропсихологического обследования представлены в табл. 1.

Препарат назначался перорально, в два приема (утром и днем), через 15-30 мин после еды, исходя из суточной дозы 30-50 мг/кг массы тела ребенка. С 1-го по 7-й день проводилось постепенное повышение дозы препарата, с 84-го по 90-й день - постепенная его отмена (в первую и последнюю недели участия пациента в программе) (табл. 2).

Детям с ДЦП, входящим в группы 2А и 2Б (группы сравнения), разрешалось продолжение ранее назначенных процедур и приема симптоматической лекарственной терапии (базовая терапия) без включения препаратов ноо­тропного ряда и метаболических средств.

Число детей с количеством правильно воспроизведенных слов по тесту Лурия оказалось достоверно больше в группе, получавшей препарат пантокальцин при визите 2 во 2-й и 3-й попытках и при визите 3 в 1-й попытке и отсроченном воспроизведении (табл. 3).

Сравнительный анализ числа пациентов с нормализацией количества воспроизведенных в разных попытках слов по тесту Лурия показал отсутствие статистически значимых межгрупповых различий до начала и через 45 дней после начала терапии. Статистически значимые межгрупповые различия были зафиксированы на 90-й день при оценке отсроченного воспроизведения, когда доля детей, воспроизводивших соответствующее норме количество слов, была статистически значимо больше в группе, получавшей пантокальцин, чем в группе сравнения (19,05% против 2,04%; р=0,031) (табл. 4).

Среднее значение суммы воспроизведенных с 1-й по 5-ю попытку слов до начала терапии статистически значимо не отличалось в сравниваемых группах. Через 45 дней терапии дети, получавшие пантокальцин, воспроизвели статистически значимо большее число слов в сравнении с детьми из группы сравнения (р=0,048) (табл. 5).

При оценке нормализации зрительной памяти по тесту «память на образы» (воспроизведение 6 и более образов) в группе, леченной препаратом пантокальцин, доля детей с нормальной функцией зрительной памяти при визитах 2 и 3 была статистически большей в сравнении с таковой в группе детей, получавших только базисную терапию (р<0,001) (табл. 6).

При оценке скорости выполнения теста Тулуз-Пьерона доли пациентов с нормализацией скорости выполнения теста в сравниваемых группах в динамике наблюдения статистически значимо не различались вне зависимости от возраста исследуемых (дети 8-14 лет). При оценке распределения пациентов по точности выполнения этого теста в возрастной группе 8-10 лет статистически значимые межгрупповые различия были выявлены при визите 3. Число детей с нарушением точности выполнения теста было статистически значимо меньше в группе, леченной пантокальцином, в сравнении с таковым в группе детей, получавших только базисную терапию (64% против 92%; p=0,024).

Нормальные значения точности выполнения теста во время визита 3 были зарегистрированы у 6 детей в возрасте 8-10 лет в группе, получавшей пантокальцин, и ни у одного ребенка в группе базисной терапии (табл. 7).

Среди детей 11-14 лет точность выполнения теста Тулуз-Пьерона при визитах 2 и 3 была статистически значимо выше в группе, леченной препаратом пантокальцин (р<0,001 и р=0,001 соответственно), однако эти различия могут быть обусловлены наличием таких различий и до начала терапии - при визите 1 (р=0,001). Тем не менее если во время визита 1 в обеих группах ни один ребенок не продемонстрировал нормальный показатель точности выполнения теста Тулуз-Пьерона, то при визите 3 почти половина детей в группе, получавшей пантокальцин, демонстрировали нормальные показатели точности выполнения теста (12 человек, 48%), тогда как в группе, получавшей базисную терапию, лишь 1 ребенок показал средний уровень точности (табл. 8).

Оценка межгрупповых различий долей пациентов в возрасте 8-14 лет по степени тревожности (тест Р. Тэммпл, В. Амен, М. Дорки) показала статистически значимое преобладание пациентов с высоким уровнем тревожности в группе сравнения при визитах 2 и 3 (табл. 9).

Статистически значимых различий в распределении пациентов при балльной оценке по субтесту «шифрование» не было выявлено ни на одном из визитов (р>0,05), что свидетельствует о том, что изучаемый препарат не влиял на степень усвоения зрительно-моторных навыков.

При оценке безопасности применения пантокальцина и базисной терапии в ходе исследования были выявлены следующие нежелательные явления: слабость кратковременная - у 1 пациента из группы, леченной пантокальцином; симптомы ОРВИ - в группе сравнения у 6 детей и у 1 ребенка, принимавшего пантокальцин; аллергическая реакция неясной этиологии - в группе сравнения у 1 ребенка; абдоминальная боль - у 1 пациента из группы сравнения.

Ни одно из выявленных нежелательных явлений не было связано с приемом исследуемого препарата. Серьезных нежелательных явлений в ходе исследования зарегистрировано не было.

Таким образом, число детей с количеством правильно воспроизведенных слов по тесту Лурия оказалось достоверно большим в группе, лечившейся препаратом пантокальцин, во время визита 3 при оценке при выполнении попыток 2 (р=0,018) и 3 (р=0,044) и во время визита 3 при оценке выполнения попытки 1 (р=0,046) и отсроченного воспроизведения (р=0,031), что демонстрирует улучшение показателей памяти, активности внимания и снижения утомляемости на фоне терапии. При оценке отсроченного запоминания слов в группе, получавшей препарат пантокальцин, статистически значимая положительная динамика наблюдалась к визиту 3 (90-му дню терапии), в то время как в группе сравнения не было выявлено положительного влияния на отсроченную/долгосрочную память.

В возрастной группе детей 8-10 лет к 90-му дню терапии были статистически значимо меньшими доли пациентов с патологией при оценке точности выполнения теста Тулуз-Пьерона и достоверно большими доли пациентов с нормализацией показателей точности его выполнения.

В возрастной группе детей 11-14 лет, леченной пантокальцином, при оценке на 45-й и 90-й дни терапии была статистически значимо меньшая доля пациентов с патологией при оценке скорости выполнения теста Тулуз-Пьерона, что свидетельствует об улучшении способности к концентрации внимания в этой группе.

Статистически значимо большая доля пациентов к 45-му и 90-му дням терапии пантокальцином воспроизводила большее число образов по тесту «память на образы», что свидетельствовало об улучшении зрительной памяти.

Оценка межгрупповых различий долей пациентов по степени тревожности показала статистически значимое преобладание больных с высоким уровнем тревожности в группе сравнения при визитах 2 и 3 у детей в возрасте от 8 до 14 лет. Однако пантокальцин не снизил степень тревожности у детей с высоким и средним ее уровнем до низкого уровня.

В ходе исследования ни одного нежелательного явления, связанного с приемом исследуемого препарата, выявлено не было.

Подводя итог, можно сказать, что результаты проведенного исследования демонстрируют достоверное позитивное влияние препарата пантокальцин, применяемого в дозе 1000-1500 мг в сутки (в зависимости от возраста и массы тела) при пролонгированном приеме в течение 3 мес у детей и подростков с ДЦП на память, активность внимания, утомляемость, зрительную память и способность к концентрации внимания; также препарат снижает уровень тревожности. Не было получено доказательств влияния препарата на степень усвоения зрительно-моторных навыков. Полученные данные продемонстрировали высокий профиль безопасности препарата пантокальцин при применении у детей и подростков. В терапевтической группе нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, не зафиксировано.

Анализ полученных данных доказательно подтверждает целесообразность, эффективность и безопасность использования препарата пантокальцин с целью коррекции когнитивных нарушений у детей и подростков с ДЦП.