Тимэктомия, уже более 70 лет применяющаяся в клинической практике, является одним из этапов комплексного лечения миастении [10, 18]. За прошедший период времени совершенствовалась техника операции, позволившая использовать разные хирургические методы (трансцервикальный, трансстернальный, видеоассистированный, видеоторакоскопический и роботассистированный), главной задачей которых является радикальность вмешательства, удаление не только ткани железы, но жировой клетчатки переднего средостения [20, 25, 26]. Ряд авторов [23, 24, 29] считают, что именно радикальность вмешательства определяет эффективность тимэктомии, приводя не только к улучшению течения заболевания, но в ряде случаев и к развитию ремиссии. По мнению ряда исследователей [7—9], эффективность операции составляет около 80%, хотя другие авторы [2, 11, 14] отмечают меньшую эффективность — 45%. Важно подчеркнуть, что эффективность тимэктомии повысилась после внедрения в клиническую практику глюкокортикоидной терапии [2, 23]. Больные направляются на хирургическое лечение, как правило, подготовлеными к операции приемом глюкокортикоидных препаратов, причем в ряде случаев эффективность лечения преднизолоном или его аналогами настолько значительна, что оценить дополнительный вклад тимэктомии затруднительно [15, 19, 23].

Абсолютными показаниями для тимэктомии при миастении считается наличие тимомы и прогрессирование болезни с наличием бульбарных расстройств [1, 2, 7—9].

В настоящее время вопрос эффективности тимэктомии, равно как использования того или иного хирургического доступа для выполнения операции, остается дискутабельным [23]. Как правило, эффект тимэктомии оценивают в интервале от 8 до 12 мес после операции [1, 2, 16, 33]. Однако клинический анализ показывает, что улучшение состояния больных наблюдается и в раннем послеоперационном периоде, причем у значительной части больных этот эффект может быстро исчезать.

Антитела к ацетихолиновым рецепторам являются специфическими серологическими маркерами заболевания. Они выявляются, по данным разных авторов [3, 4, 13, 22, 24, 31], в 80—85% случаев миастении. Несмотря на то что уровень антител не коррелирует с тяжестью миастении, динамика этого показателя у одного и того же пациента определяет эффективность того или иного метода лечения [6, 21, 27, 32]. Высокоспецифичным для миастении является также такой показатель, как повышение антител к мышечному белку титину, который обычно определяется при тимоме [1], но он определяет эффективность тимэктомии у больных миастенией без тимомы. Увеличение уровня антител к титину является неблагоприятным фактором прогноза эффективности хирургического лечения [5].

Цель исследования — изучение влияния тимэктомии на сопряженность клинического эффекта и уровня антител к ацетилхолиновому рецептору в сыворотке больных миастенией в раннем послеоперационном периоде.

Обследован 21 больной миастенией. У всех пациентов была выполнена тимэктомия и удалена гиперплазированная вилочковая железа (это было подтверждено гистологическим исследованием).

Указанные больные составили 2 группы. В основную группу вошли 14 больных, 4 (28,6%) мужчин и 10 (71,4%) женщин. Средний возраст первых был 47,2±10,4 года, вторых — 44,6±11,2 года. Тимэктомия в этой группе была выполнена торакоскопическим доступом (ТС). Контрольная группа состояла из 7 пациентов: 2 (28,6%) мужчин и 5 (71,4%) женщин, средний возраст которых был 43,3±9,4 и 45,8±8,48 года соответственно. В этих случаях при операции был использован торакотомический доступ (ТТ). Далее в тексте указанные группы определяются по виду операции — ТС и ТТ.

В исследуемых группах была проведена одинаковая предоперационная подготовка.

В обеих группах был определен уровень антител к ацетихолиновым рецепторам (АХР) в сыворотке крови до и в течение 1 мес после проведения оперативного вмешательства.

Титры антител определялись радиоиммунным методом с использованием тест-системы DLD-diagnostica (Германия). Перед исследованием из ранее полученных образцов сыворотки крови пациентов отбирали по 5 мкл в отдельные пробирки для позитивного и негативного контроля. Затем в каждую пробирку добавляли по 100 мкл АХР, меченых I¹²⁵. Тщательно перемешивали на вибрационном смесителе и инкубировали 2 ч при комнатной температуре. После чего в каждую пробирку добавляли по 50 мкл антител к иммуноглобулину G человека, с последующим перемешиванием и инкубированием 30 мин при комнатной температуре. Затем к пробам добавляли по 1 мл промывочного буфера и центрифугировали в рефражераторной центрифуге при 5000 оборотах в течение 20 мин. Надосадочную жидкость декантировали и после добавления по 1 мл промывочного буфера повторяли процедуру перемешивания и центрифугирования 20 мин при 5000 оборотах. После удаления надосадочной жидкости все пробирки считали в гамма-счетчике по 1 мин. Концентрацию антител подсчитывали по формуле производителя тест-системы и выражали в нмоль/л. В результатах были учтены дата изготовления, срок действия набора и негативный контроль. Тест считали положительным при титре антител к АХР в сыворотке, превышающем 0,5 нмоль/л.

На рис. 1

Рис. 1. Распределение больных миастенией в группах ТС (темные столбцы) и ТТ (светлые) по тяжести заболевания до операции (по MGFA).

Как следует из представленных данных, большинство составили больные со средней степенью тяжести (3-я). При этом достоверной разницы в группах с различными методами хирургического доступа не отмечено.

Дооперационный уровень антител к АХР в зависимости от тяжести процесса по классификации MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) [16] в сравниваемых группах до операции представлен на рис. 2.

Рис. 2. Уровень антител к АХР в сравниваемых группах до операции.

]]>

В сравниваемых группах был измерен объем удаленной ткани, что дало возможность сопоставить эти данные с уровнем антител к АХР (рис. 3).

Рис. 3. Cредний уровень антител к АХР до и после операции в группах ТС (темные столбцы) и ТТ (светлые), характеризовавшихся разным объемом удаленной ткани (см. текст).

]]>

Примечание. Здесь и на других рисунках звездочкой обозначены достоверные различия на уровне p<0,05.

Как видно из приведенных данных, достоверных различий между объемом удаленной ткани в группах больных с различными видами тимэктомии не было, уровень антител в сыворотке больных обеих групп был достоверно выше, чем до операции, но повышение концентрации антител у пациентов при использовании ТС-доступа было достоверно ниже по сравнению с группой, где применялся ТТ-доступ (p<0,05).

Связь уровня антител к АХР и объема удаленной ткани отражена на рис. 4.

Рис. 4. Зависимость уровня антител к АХР (ось ординат) в сыворотке крови больных миастенией от объема (см3) удаленной ткани (ось абсцисс).

]]>

Как следует из приведенных данных, корреляции между концентрацией антител и объемом удаленного макропрепарата после тимэктомии выявлено не было (r=0,39).

Был проведен также анализ уровня антител к АХР в сыворотке крови больных миастенией после тимэктомии по степеням тяжести процесса (по классификации MGFA). Эти данные представлены на рис. 5.

Рис. 5. Уровень антител к АХР после операции в зависимости от тяжести состояния в сравниваемых группах.

]]>

Из них видно, что увеличение уровня антител к АХР после тимэктомии происходило во всех группах пациентов, независимо от степени тяжести миастении. При средней, 3-й степени тяжести процесса после операции отмечалось более выраженное повышение уровня антител к АХР в группе больных с ТТ-доступом по сравнению с ТС-доступом (p<0,05).

Сопоставление результатов хирургического лечения по состоянию больных миастенией в течение 1-го месяца после операции представлено на рис. 6.

Рис. 6. Состояние больных после хирургического лечения в сравниваемых группах.

]]>

На ранних сроках после операции количество больных, отмечающих улучшение, составило 42,9 и 28,6% (p<0,05) при ТС- и ТТ-методах тимэктомии соответственно, отсутствие изменений было в 57,1 и 42,8%. Заметим, что при ТС-доступе в течение 1 мес после операции не было случаев ухудшения состояния.

Уровень антител к АХР в сравниваемых группах в зависимости от состояния больных представлен на рис. 7.

Рис. 7. Уровень антител к АХР (ось ординат) при разной эффективности операции в раннем послеоперационном периоде.

]]>

Основным и достаточно неожиданным результатом явилось увеличение титра антител к АХР в раннем послеоперационном периоде, выявлявшееся как у больных с клиническим улучшением, так и при его отсутствии. При этом улучшение состояния больных обеих групп после операции отмечалось, несмотря на повышение уровня антител. Подобные изменения можно рассматривать как компенсаторную иммунную реакцию на стрессовую ситуацию, связанную с операцией. В определенной мере различия в увеличении уровня антител были обусловлены большим объемом удаленной ткани, что имело место при ТТ-методе операции.

Известно, что концентрация антител к АХР, как правило, уменьшается в процессе терапии глюкокортикоидными и иммуносупрессорными препаратами, а также после проведения тимэктомии и плазмафереза [6, 11, 12, 15, 28]. Однако и эти данные в аспекте состояния больных далеко не однозначны, поскольку улучшение состояния пациента с миастенией может наступить на фоне как неизменного уровня антител, так и его увеличения [6, 24, 30], и, наоборот, ухудшение состояния может сопровождаться некоторым снижением уровня антител к АХР [6, 17, 24]. Возможно, объяснением этому может быть разный временной интервал, в который проводилась оценка клинических и иммунологических изменений после проведенного лечения.

Д.В. Сиднев и соавт. [6], оценивая отдаленный эффект тимэктомии у 23 больных миастенией, показали, что улучшение состояния, сопровождающееся повышением уровня антител к АХР, выявлялось только у 8,3% пациентов. У 15% обследованных пациентов отсутствие положительной динамики состояния сочеталось с увеличением или прежней концентрацией антител к АХР. Отсутствие клинического улучшения могло сопровождаться и уменьшением уровня антител к АХР, не превышавшем 20%. Аналогичные данные приводят и другие исследователи. Так, F. Schumm и соавт. [27] показали, что улучшение состояния больных на фоне лечения отмечено при уменьшении уровня антител к АХР более чем на 20%. По данным J. Kuкs и соавт. [21], в группе больных миастенией без тимомы и приема иммуносупрессорных препаратов тимэктомия приводила к устойчивому снижению уровня антител к АХР на фоне достигнутого в результате операции клинического улучшения. A. Vincent и соавт. [30] установили, что в интервале от 1 до 3,5 года после тимэктомии у 25 больных, не получавших иммуносупрессорную терапию, уровень антител был достоверно ниже, чем до операции. В другом исследовании [17] из 24 больных миастенией после тимэктомии у 6 (25%) отмечалась ремиссия, а у 17 (71%) — улучшение состояния, сочетающееся со снижением концентрации антител к АХР.

Совокупность данных, приведенных в литературе, позволяет считать, что границей ожидаемого улучшения является снижение уровня антител более чем на 20%. Уменьшение концентрации антител более чем на 50%, как правило, ассоциируется с отчетливым клиническим улучшением.

Таким образом, исследование концентрации антител к АХР до и в раннем послеоперационном периоде тимэктомии показало, что увеличение их уровня является общебиологической реакцией, связанной с иммунным ответом на хирургическое вмешательство.