Анализ результатов фундаментальных исследований, проведенных в последние десятилетия, диктует необходимость рассмотрения патогенеза многих заболеваний нервной системы и вопросов восстановления нарушенных функций с учетом процессов нейропластичности. Особую роль в модуляции нейропластических процессов играют нейротрофические ростовые факторы (НРФ). Последние относятся к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в онтогенезе и способствуют формированию новых синаптических связей в постнатальном периоде [3]. Кроме того, установлена роль НРФ в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, а также в восстановлении функций при травматических и сосудистых поражениях нервной системы.

Среди множества НРФ, обнаруженных к настоящему времени, особое место занимает нейротрофический фактор мозга (BDNF). Он представляет собой белок с молекулярной массой 27 кДа, исходно выделенный из мозга свиньи, а позже полученный и из человеческого мозга [15]. Он обладает высокой гомологией с рядом других НРФ, таких как NGF, NT-3, NT-4/5 [21] и модулирует активность разных типов нейронов ЦНС. Установлено, что BDNF экспрессируется в фибробластах, астроцитах, нейронах, тромбоцитах, а также в леммоцитах (в зонах повреждения периферических нервов) [19].

BDNF в плазме обнаруживается в количествах порядка пг/мл, в то время как в сыворотке он присутствует в количествах порядка нг/мл. Разница обусловливается высвобождением BDNF при дегрануляции тромбоцитов и свертывании крови. Основным источником молекул BDNF в сыворотке крови служат тромбоциты, которые связывают, депонируют и высвобождают BDNF в ответ на внешние стимулы [10]. Поскольку эмбриональное развитие тромбоцитов и нейронов происходит от одного и того же предшественника в нервном гребешке [20], концентрация BDNF в периферической крови может отражать уровень синтеза BDNF в ЦНС (также как это в настоящее время доказано для серотонина) [17]. В 2002 г. F. Karege и соавт. [13] продемонстрировали наличие корреляции между концентрацией BDNF в плазме крови и головном мозге у крыс, а также доказали возможность проникновения нейротрофических факторов через гематоэнцефалический барьер.

В настоящее время известно по меньшей мере 2 типа рецепторов к BDNF: низкоафинные рецепторы NGF (LNGFR) и высокоафинные рецепторы к тропомиозинкиназе-В (TrkB). Активизация LNGFR играет важную роль в миграции леммоцитов в область повреждения периферических нервов, а также модуляции активности TrkB на клетках, экспрессирующих одновременно оба рецептора [16]. Второй рецептор для BDNF -TrkB - обладает способностью связывать нейротропины NT-3 и NT-4. Рецептор TrkB экспрессируется в нейронах мозжечка, мотонейронах спинного мозга, пирамидальных клетках гиппокампа, почти во всех клетках развивающегося головного мозга, а также на тимоцитах, что указывает на роль BDNF в лимфопоэзе.

Функциональная активность BDNF достаточно велика. В период развития нервной системы BDNF участвует в дифференцировке нейронов и в синаптогенезе. Во взрослом организме BDNF играет нейропротективную роль. Было показано, что BDNF поддерживает рост спинальных сенсорных и моторных нервных клеток [5], а также дофаминергических нейронов черной субстанции, холинергических и ГАМКергических нейронов коры головного мозга [15]. Пик концентрации BDNF в головном мозге приходится на молодые годы, а относительно постоянные уровни определяются в зрелом и старческом возрасте [23]. Интересен тот факт, что возрастание уровня BDNF совпадает с периодом, когда лобная кора созревает структурно и функционально [23].

Установлено, что некоторые пренатальные условия могут способствовать когнитивной дисфункции у взрослых вследствие нарушения выработки BDNF в гиппокампе [7]. В ряде исследований [14] также была продемонстрирована значимая связь между концентрацией BDNF в головном мозге и аффективными нарушениями. Кроме того, существующая в настоящее время моноаминовая гипотеза развития депрессии предполагает в качестве возможного механизма нарушение экспрессии генов-мишеней для НРФ и, прежде всего, BDNF [11]. Под влиянием стресса подавление экспрессии гена BDNF может приводить к апоптозу нейронов гиппокампа и впоследствии к его атрофии. Этот процесс, вероятно, лежит в основе снижения ответа на лечение и рецидивирования эпизодов депрессии у пациентов.

Выявление значимой роли нейротрофических факторов и, в частности, BDNF в стимуляции нейропластичности открывает перед исследователями новые перспективы в лечении сосудистых, травматических и нейродегенеративных заболеваний. Однако доставка больших белковых молекул НРФ к различным структурам нервной системы остается трудно преодолимым препятствием. В связи с этим открытие нейротрофических эффектов у отдельных лекарственных средств, применяющихся в клинической практике, привлекает интерес исследователей.

Одним из подобных препаратов является адаптол. По своей химической структуре он представляет собой бициклическое производное мочевины. Нейротропное действие адаптола определяется его способностью активно проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на нейроны преимущественно гипоталамуса и лимбической системы. На синаптическом уровне центральный эффект адаптола реализуется за счет выраженного ГАМКергического, серотонинергического и мягкого холинергического действия. Кроме того, препарат обладает значительной адренолитической и антиглутаматергической активностью. Клинически доказано, что курсовой прием адаптола оказывает анксиолитический, стрессопротекторный, вегетостабилизирующий и ноотропный эффекты. Стимулирующее влияние препарата на адаптационно-компенсаторные процессы позволяет предположить возможное модулирующее воздействие адаптола на экспрессию BDNF в головном мозге.

Целью настоящей работы было изучение влияния адаптола на клинические и психологические показатели, а также на концентрацию BDNF в сыворотке крови у пациентов с вегетативно-сосудистой дистонией и последствиями черепно-мозговой травмы.

Было проведено открытое клиническое исследование, в котором приняли участие 105 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет (средний - 30,2±7,8 года).

Критериями включения были верифицированный диагноз соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы (СДВНС; рубрика по МКБ-10 F45.3) или последствий закрытой черепно-мозговой травмы (ЗЧМТ; Е90.5) - сотрясения или ушиба головного мозга легкой степени тяжести в период от 1 до 2 лет с момента травмы; наличие информированного согласия пациента. Критериями исключения были беременность, период лактации, повышенная чувствительность к компонентам адаптола в анамнезе.

В соответствии с характером заболевания больные были разделены на 2 группы.

В 1-ю группу вошли 45 больных, 30 мужчин и 15 женщин, с СД ВНС, которые были рандомизированы на 2 подгруппы, не имеющие достоверных клинико-демографических различий. В лечении 23 пациентов подгруппы Iа использовали ноотропные препараты и витамины группы В, а также адаптол перорально в виде таблеток по 500 мг 3 раза в день (1500 мг в сутки). Терапия 22 больных подгруппы Ib отличалась лишь более высокой дозой адаптола - 1000 мг 3 раза в день (3000 мг в сутки).

Во 2-ю группу вошли 30 пациентов, 17 мужчин и 13 женщин, с последствиями ЗЧМТ, которые также были разделены на 2 подгруппы по 15 больных в каждой. Комплексное лечение больных обеих подгрупп включало ноотропные препараты, витамины группы В и адаптол, при этом в подгруппе IIa использовали адаптол в таблетках по 500 мг 3 раза в день (1500 мг в сутки), а в подгруппе IIb - по 1000 мг 3 раза в день (3000 мг в сутки).

Контрольную группу составили 30 пациентов, из них 15 - с СДВНС и 15- с ЗЧМТ, в лечении которых использовали только ноотропную и витаминотерапию без добавления адаптола.

Общая длительность периода лечения составила 30 сут. Всем пациентам до начала лечения и на 31-е сутки наблюдения помимо неврологического осмотра по общепринятой методике [1] проводилось исследование вегетативного статуса (индекс Кердо), тревоги (шкала тревоги Гамильтона - HARS) и когнитивных функций (батарея лобной дисфункции - FAB, краткая шкала оценки психического статуса - MMSE, краткий отборочный тест - КОТ). Кроме того, до начала терапии и на следующий день после ее завершения определялась концентрация BDNF в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА). Полученные значения концентрации BDNF в плазме крови сравнивались с нормативными показателями, отражающими интенсивность синтеза пептида: 0-15 пк/мл - низкая продукция, 15-30 пк/мл - средняя продукция, более 30 пк/мл - высокая продукция.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 в соответствии с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований [2]. Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения р<0,05.

В начальном периоде исследования в клинической картине у большинства обследованных пациентов всех групп преобладал астено-невротический синдром в виде общей слабости, снижения памяти, быстрой утомляемости, раздражительности, снижения работоспособности, нарушения сна и головных болей. В неврологическом статусе наблюдались рассеянная микроочаговая неврологическая симптоматика, признаки мозжечковой недостаточности и вегетативные расстройства.

Исследование индекса Кердо, отражающего наличие и степень вегетативного дисбаланса, выявило в подгруппах Ia, Ib и у пациентов с СДВНС контрольной группы доминирующее влияние симпатической нервной системы (табл. 1).

Таблица1

Исследование содержания BDNF в сыворотке крови выявило его низкий уровень у всех обследованных больных. При этом у пациентов с СДВНС была зарегистрирована более низкая (р<0,05) концентрация BDNF по сравнению с группой больных с последствиями ЗЧМТ (см. рисунок).

Динамика изменения концентрации BDNF в сыворотке крови у исследуемых больных.

]]>

Через 30 суток наблюдения, т.е. после завершения терапии, у пациентов подгруппы Iа, получавших в составе комплексного лечения адаптол в суточной дозе 1500 мг, были выявлены достоверные изменения по ряду исследуемых параметров. Так, среднее значение индекса Кердо снизилось до 14,6±2,6 балла, показателя по шкале HARS снизился до 6,0±1,8 балла, а интегральный показатель опросника КОТ увеличился до 28,4±1,9 балла, что свидетельствовало об уменьшении степени тревоги, улучшении вегетативной регуляции и обучаемости пациентов. Средняя концентрация BDNF в сыворотке крови у этой категории больных после проведенного лечения увеличилась до 17,9±1,4 пг/мл, отражая функциональные перестройки в ЦНС, связанные с увеличением продукции нейротрофического фактора. Достоверных различий в изменении средних показателей шкал MMSE и FAB по сравнению с показателями, полученными на этапе скрининга, зафиксировано не было. Следует отметить, что изменение средних значений индекса Кердо, шкалы HARS, опросника КОТ и содержания BDNF оказались статистически значимыми (р<0,05) не только по сравнению с исходными результатами, но и с параметрами, зарегистрированными в контрольной группе больных с СДВНС.

Аналогичные изменения были получены и в подгруппе Ib, пациенты которой получали адаптол в дозе 3000 мг в сутки. Здесь также отмечалось достоверное изменение в положительную сторону средних показателей индекса Кердо, шкалы HARS, опросника КОТ и нарастание концентрации BDNF в сыворотке крови по сравнению с исходными данными и показателями контрольной группы. В то же время изменение указанных параметров оказалось статистически значимым (p<0,05) также и между подгруппами Ib и Iа, что свидетельствовало о дозозависимом эффекте адаптола.

Обследование пациентов подгруппы IIa выявило достоверное (р<0,05) уменьшение выраженности тревожного синдрома по шкале HARS в сравнении с исходными показателями и значениями контрольной группы больных. Среднее значение по шкале HARS на этом этапе исследования составило 6,2±1,4 балла. Также отмечалось статистически значимое (р<0,05) улучшение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в соответствие с индексом Кердо. Анализ результатов нейропсихологического тестирования (FAB и MMSE) свидетельствовал о некоторых улучшениях когнитивных функций обследованных пациентов, не достигших, однако, статистически значимого различия по сравнению с исходными параметрами и показателями контрольной группы. В то же время было выявлено достоверное (р<0,05) увеличение интегрального значения опросника КОТ, свидетельствующее о повышении темпа умственных процессов и интеллектуальной продуктивности у данной категории больных. Среднее содержание BDNF в сыворотке крови пациентов подгруппы IIa достоверно (р<0,05) увеличилось до значения 23,6±3,1 пг/мл по сравнению с базальным уровнем (11,4±0,9 пг/мл) и соответствующим показателем контрольной группы (13,9±1,1 пг/мл) (табл. 2).

Таблица2

]]>

В подгруппе IIb изменения исследуемых параметров в целом соответствовали динамике, наблюдаемой в подгруппе IIa. Выявлены достоверное (р<0,05) уменьшение индекса Кердо, среднего балла выраженности тревоги по HARS, увеличение значения по опроснику КОТ и увеличение концентрации BDNF в сыворотке крови больных по сравнению как с исходными параметрами, так и с результатами, полученными в контрольной группе больных. Более того, установлено достоверное различие (р<0,05) указанных параметров между подгруппами больных IIa и IIb, доказывающее более выраженный положительный эффект от применения высоких доз адаптола.

Использование рангового коэффициента корреляции Спирмена позволило установить, что между повышением концентрации в сыворотке крови BDNF и уменьшением выраженности тревоги по шкале HARS, а также увеличением интегрального значения опросника КОТ в 1-й и 2-й основных группах по сравнению с исходными параметрами существует сильная прямая (r=0,885 и r=0,896 соответственно) статистически значимая (р<0,05) связь.

За весь период наблюдения каких-либо значимых побочных эффектов у пациентов 1-й и 2-й основных групп зарегистрировано не было. У 2 пациентов, принимавших адаптол в дозе 3000 мг в сутки, отмечалась легкая гиперемия лица, которая носила непродолжительный характер и не послужила поводом для отмены препарата.

Современные тенденции в лечении многих неврологических и психических заболеваний в большинстве своем сводятся к поиску новых симптоматических препаратов, позволяющих купировать отдельные клинические проявления. В то же время, на наш взгляд, главной мишенью терапии должна была бы стать нейропластичность. Воздействие на нее могло бы позволить изменить функционирование нервных клеток и нейрональных ассоциаций, создавая тем самым основу саногенеза. Это утверждение наиболее справедливо в отношении терапии аффективных расстройств и тревоги, в развитии которых значительную роль играют механизмы стресса и вызванные ими структурные и функциональные нарушения [4, 9, 18]. Считается, что биохимической основой этих процессов является нарушение активности киназ, приводящее к изменению внутриклеточного уровня цАМФ и уменьшению экспрессии гена BDNF. Более того, доказано, что BDNF регулирует процесс долговременной потенциации - ключевой механизм обучения и запоминания.

Секреция BDNF находится под контролем как генетических, так и внешних факторов [6]. В аспекте рассматриваемых в данной статье вопросов нейропластичности важно отметить, что BDNF способен индуцировать стремительные изменения в синаптической пластичности. Это реализуется за счет фосфорилирования синапсина, что увеличивает высвобождение глутамата и ГАМК [12].

К сказанному выше следует добавить, что BDNF играет значительную роль в механизме действия антидепрессантов и других препаратов, оказывающих влияние на эмоциональную сферу человека. Например, при длительном лечении антидепрессантами в коре головного мозга и гиппокампе усиливается экспрессия BDNF [22].

В то же время блокирование активности BDNF c использованием ингибиторов ERK (внеклеточной митоген-активируемой киназы) или же ингибиторов рецепторов к тирозинкиназе приводит к нивелированию эффекта антидепрессантов [8]. Таким образом, снижение экспрессии BDNF может служить объективным маркером нейрональной дисфункции, связанной с эмоциональными и когнитивными расстройствами.

В настоящем исследовании оценивали эффективность использования препарата адаптол в комплексной терапии пациентов с СДВНС и последствиями ЗЧМТ. Результаты скринингового обследования показали, что эти две гетерогенные группы больных, часто встречаемые в неврологической практике, объединяет наличие стойкого вегетативного, тревожного синдромов, а также снижения уровня обучаемости. Последний факт свидетельствует о значимости нарушений нейропластического потенциала головного мозга обследуемых больных, поскольку процесс обучения является одним из наиболее ярких проявлений способности нервной системы адаптироваться к изменяющимся условиям внешней среды. У всех обследованных пациентов с СДВНС и последствиями ЗЧМТ было выявлено снижение уровня BDNF в сыворотке крови, что свидетельствовало о значимой дезинтеграции нейропластических процессов.

Использование адаптола в комплексной терапии пациентов с СДВНС и последствиями ЗЧМТ достоверно уменьшало выраженность вегетативных расстройств и тревоги, а также увеличивало интеллектуальную продуктивность. Кроме того, прием адаптола статистически значимо повышал концентрацию BDNF в сыворотке крови испытуемых. Эти эффекты отмечались после 30 суток лечения и носили дозозависимый характер - более выраженные позитивные изменения отмечались у пациентов, принимавших адаптол в суточной дозе 3000 мг, по сравнению с дозой 1500 мг в сутки. Выявлена достоверная корреляция между повышением концентрации в сыворотке крови BDNF с некоторыми клиническими показателями - уменьшением выраженности тревоги по шкале HARS и увеличением интеллектуальной продуктивности по опроснику КОТ, свидетельствующая, что в основе позитивного действия адаптола лежит модуляция нейропластичности за счет усиления экспрессии BDNF.

Полученные данные открывают перспективы для использования адаптола в лечении многих неврологических заболеваний, требующих стимуляции нейропластичности. Это не только эмоциональные и вегетативные расстройства, но и нейродегенеративные заболевания, а также сосудистые и травматические поражения нервной системы. Для уточнения фармакологического действия адаптола у пациентов с гетерогенной неврологической патологией необходимы дальнейшие экспериментальные и клинические исследования.