Согласно статистике последних лет, тяжелая черепно-мозговая травма (ТЧМТ) относится к числу важнейших медико-социальных проблем, так как является одной из основных причин инвалидизации и летальности населения [9]. Несмотря на значительные успехи в терапии последствий травматического поражения мозга, стандарты лечения психических нарушений у больных с ТЧМТ на сегодняшний день отсутствуют. Поэтому в настоящее время при выборе лекарственных препаратов наиболее эффективным представляется индивидуальный, клинически и физиологически обоснованный подход.

Относительно недавно установлено, что при ТЧМТ, сопровождающейся развитием коматозного состояния, происходит истощение резервов эндогенного дофамина [2, 16, 18], на что указывают такие клинические проявления дефицита дофамина, как брадикинезия, тремор, повышение тонуса по пластическому типу. Это в значительной степени определяет ход последующего восстановления сознания и двигательной активности. Известно, что лекарственные синергисты дофаминергической системы мозга эффективны при угнетении сознания, акинетико-ригидном синдроме, мнестических и моторных нарушениях, сопровождающих различные формы болезни Паркинсона, синдром паркинсонизма различной этиологии. В случаях травмы препараты данной группы используются как при глубоком угнетении сознания (кома, вегетативное состояние, акинетический мутизм) [14, 17, 24], так и при более легких психических нарушениях, характеризующихся расстройством памяти, мышления, критики, способности к волевым усилиям и контролю эмоций. Они влияют преимущественно на подкорковые структуры, а также на ствол мозга.

Сульфат амантадина - неконкурирующий агонист дофаминовых и NMDA-рецепторов, увеличивающий содержание дофамина в полосатом теле, стимулирующий выработку дофамина и блокирующий его обратный захват [21, 23]. В последнее время он применяется наряду с другими препаратами при посттравматическом вегетативном статусе и состоянии «минимального сознания». Однако данные о механизмах действия этого препарата при тяжелой ТЧМТ противоречивы [19, 20, 22] и требуют уточнения.

Цель настоящего пилотного исследования состояла в изучении функциональных эффектов действия сульфата амантадина при ТЧМТ, сопровождающейся снижением уровня сознания, на основе комплексного клинико-энцефалографического исследования.

Обследовали 12 больных в возрасте от 16 до 44 лет (средний - 30±4 года) с ТЧМТ в виде глубинного (оральностволового, подкоркового) повреждения мозга в сочетании с двухсторонним поражением полушарий.

Контрольную группу составили 53 практически здоровых испытуемых.

Критериями включения в исследование были: ТЧМТ, с комой длительностью не менее 24 ч; давность травмы более 3 нед; повышение мышечного тонуса более 3-х баллов по шкале Ашфорт; выраженное снижение двигательной активности; отсутствие к моменту начала терапии контакта с пациентом при коматозном или вегетативном состоянии, либо крайняя степень ограничения контакта в виде различных видов мутизма (от акинетического до мутизма с отдельными признаками понимания речи); отсутствие в терапии препаратов нейромедиаторного действия в период, предшествующий назначению сульфата амантадина. Исключались пациенты с текущими тяжелыми соматическими осложнениями и последствиями травмы, требующими неотложных хирургических вмешательств, а также с пароксизмальными судорожными состояниями.

Сульфат амантадина назначался в сроки от 24 до 257 дней после травмы (в среднем - на 127±14-й день) в дозе от 100 до 400 мг. Длительность курса составила от 30 до 100 дней.

Динамику состояния пациентов в процессе лечения оценивали в соответствии с представлениями о стадиях восстановления психической деятельности после комы [7], а также с помощью неврологических шкал с акцентом на изменение двигательной активности и мышечного тонуса [3]. Учитывали наличие и степень парезов, признаков внимания (в виде слежения за предметами, фиксации взора), патологических движений, симптомов орального автоматизма, судорожных приступов.

Каждому больному в зависимости от длительности курса было выполнено от 3 до 7 электроэнцефалографических исследований: накануне назначения препарата, через 14 дней приема, в середине и после окончания курса. На аппарате Nichon Кohden (Япония) проводилась 18-канальная регистрация электроэнцефалограммы, с последующей визуальной оценкой паттерна и спектрально-когерентным анализом 60-секундных безартефактных монополярных реализаций в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами. Обработка выполнялась на программно-аппаратном комплекс Нейрокартограф (МБН, Россия). Достоверность изменений количественных ЭЭГ-показателей (мощность, частота, когерентность по диапазонам физиологических ритмов, а также в полосе 0,5-20,0 Гц) оценивали статистически на основе непараметрического критерия Манна-Уитни. Для изучения генеза отдельных видов электроэнцефалографической активности использовали метод трехмерной локализации эквивалентных дипольных источников (ЭДИ) [6].

Общий статистический анализ количественных показателей проводили на основе пакетов программ Statistica и Excel, а достоверность результатов оценивали по критерию Стьюдента.

Анализ исходных данных комплексного клинико-электроэнцефалографического обследования больных позволил разделить все наблюдения на две группы в соответствии с особенностями исходного состояния и фоновой ЭЭГ.

В 1-ю группу вошли 6 больных, исходная электроэнцефалограмма которых отличалась полиритмией с тенденцией к замедлению, усилением θ-активности при наличии диффузных групп α-подобных колебаний, сглаженностью зональных различий (рис. 1).

Выявленные особенности исходной биоэлектрической активности могли отражать усиление влияния мезолимбического звена дофаминергической системы (см. рис. 1). В литературе к нему относят источники дофаминергических проекций, т.е. тела нейронов мезолимбичекой системы, расположенные в вентральном поле покрышки среднего мозга и частично в компактной части черной субстанции. Их отростки идут в поясную извилину, энториальную кору, миндалину, обонятельный бугорок, аккумбентное ядро, гиппокамп, парагиппокампальную извилину, перегородку и другие структуры лимбической системы мозга. Имея обширные связи, мезолимбическая система опосредованно проецируется также на лобную кору и гипоталамус. Это определяет широкие функции мезолимбической системы, которая участвует в механизмах памяти, эмоций, обучения и нейроэндокринной регуляции [10].

Выявленные особенности электроэнцефалограмм, характерные для ранних стадий посттравматического восстановления психической деятельности [11, 12], соответствовали клиническому состоянию больных: 1 пациент находился в коме, 1 - в вегетативном состоянии, 3 - в акинетическом мутизме и 1 - в акинетическом мутизме с эмоциональными реакциями (рис. 3).

При осмотре у всех пациентов отмечались повышение тонуса мышц по пирамидно-экстрапирамидному типу, наличие тетрапареза, невыполнение инструкций, усиление сухожильных и периостальных рефлексов, наличие патологических стопных знаков, анартрия с тризмом или грубая дизартрия, в 1 наблюдении - с патологической оромандибулярной активностью.

На фоне приема сульфата амантадина у 4 пациентов 1-й группы отмечено значительное клиническое улучшение: переход на более высокую ступень восстановления сознания (больные стали выполнять инструкции, появились явные эмоциональные реакции, а также активизация слежения взглядом за объектом) (см. рис. 3). Еще в 2 наблюдениях отмечено улучшение в пределах прежнего синдрома: снижение исходно повышенного мышечного тонуса, нарастание активного слежения (см. рис. 3, 4).

В динамике паттерна ЭЭГ на фоне применения препарата выявлено уменьшение выраженности патологической медленной δ-активности, увеличение индекса θ- и α-составляющих. В 3 наблюдениях это сочеталось с нарастанием средней частоты и мощности спектра. Кроме этого отмечено появление пароксизмальных α-θ-вспышек со стороны оральностволовых, диэнцефальных, лимбических (гиппокамп) образований мозга, а также лобно-медиобазальных структур преимущественно левого полушария (по данным анализа ЭДИ) (см. рис. 1). Статистически указанные изменения проявлялись в значимом нарастании мощности θ- (по сравнению с нормой и фоном), α- (по сравнению с фоновым уровнем) и β-активности (по сравнению с нормой и фоном, см. рис. 2). Приведенные изменения ЭЭГ указывали на вероятную активизацию мезокортикального звена эфферентной части дофаминергической системы (см. рис. 1). В литературе к мезокортикальной системе относят тела нейронов, образующих мезокортикальный тракт, которые находятся в вентральной части покрышки среднего мозга, а основные проекции этих нейронов достигают лобной, преимущественно префронтальной (поле 10 по Бродману) коры. Мезокортикальная дофаминовая система оказывает большое влияние на активность нейронов, образующих корково-корковые, корково-таламические и корково-стриатные пути [10].

Лишь у 1 больного 1-й группы был вначале положительный эффект, а затем отрицательный клинический эффект в виде повышения тонуса, нарастания оромандибулярной активности, что сочеталось с усилением фокальных эпилептиформных знаков на ЭЭГ. В совокупности эти изменения в данном наблюдении послужили причиной отмены сульфата амантадина.

2-ю группу составили 6 больных с ЭЭГ, характеризовавшейся тенденцией к снижению амплитуды биопотенциалов (статистически значимому по группе наблюдений по сравнению с нормой) в α-и β-диапазонах (см. рис. 2) с нерезко выраженными диффузными полиморфными медленными (δ2- и θ-) составляющими и сглаженностью зональных различий. На этом фоне была акцентирована синхронизированная β1-активность - временами в виде вспышек с ЭДИ преимущественно височно-базальной локализации (см. рис. 1). Локальные патологические изменения электроэнцефалограммы (неустойчивые низкоамплитудные δ-волны) были выражены нерезко, чаще справа. Согласно представлениям клинической электроэнцефалографии [4], подтвержденным анализом ЭДИ, такие изменения ЭЭГ указывают на вероятную дисфункцию (ирритацию) прежде всего медиобазальных отделов мозга. В некоторых случаях ЭДИ β-активности находились в мозжечке. Эти образования относятся к нигростриарному звену эфферентной части дофаминергической системы, в которое, согласно литературе [4, 5], входит самый мощный в этой системе нигростриатный тракт, аксонами нейронов которого выделяется около 80% мозгового дофамина. Тела дофаминовых нейронов, образующих этот путь, находятся в основном в компактной части черной субстанции, но часть волокон берет начало также от нейронов латерального отдела вентрального поля покрышки среднего мозга.

Описанные особенности электроэнцефалограммы во 2-й группе, присущие более высоким стадиям восстановления [11, 12], согласовывались с клиническим состоянием больных: 3 пациента в состоянии акинетического мутизма, 3 - мутизма с пониманием речи (рис. 4). Для всех больных было характерно повышение мышечного тонуса, отсутствие либо нестойкость эмоциональных реакций и выполнения инструкций (см. рис. 4). При осмотре у всех пациентов отмечалось повышение тонуса мышц по пирамидно-экстрапирамидному типу, наличие тетрапареза, нечеткое выполнение инструкций или быстрое истощение при их правильном выполнении, усиление сухожильных и периостальных рефлексов, наличие патологических стопных знаков, анартрия с тризмом или грубая дизартрия, негативные реакции в виде мимики страдания и противодействия в ответ на непосредственное раздражение, особенно - при медицинских манипуляциях.

Применение сульфата амантадина во 2-й группе (как и в 1-й группе), сопровождалось определенными позитивными сдвигами в психической деятельности и клиническом статусе больных. У всех пациентов отмечалась активизация слежения за предметом, а в 3 наблюдениях и появление эмоциональных реакций на близких людей, а также отрицательной реакции на проведение медицинских манипуляций. У 3 больных с исходно более высоким уровнем психической активности наблюдалось повышение четкости выполнения инструкций. Указанные сдвиги происходили в пределах неизменившегося (исходного) уровня сознания. В клиническом плане у всех пациентов отмечено снижение мышечного тонуса (на 1 балл в среднем по группе), уменьшение тремора и увеличение объема двигательной активности. В целом позитивный эффект препарата в 1-й группе был более мягким и воспроизводимым по сравнению с 2-й группой.

На ЭЭГ на фоне приема сульфата амантадина также были выявлены позитивные сдвиги в виде редукции медленных составляющих и появления диффузных групп α-активности (см. рис. 1 и 2). Обращало на себя внимание усиление выраженности β1- составляющих ЭЭГ с достоверным (по группе) повышением их мощности (см. рис. 1 и 2). Временами β- и реже θ-активность проявлялись в виде ритмических вспышек с ЭДИ базальной и подкорковой (хвостатое ядро, миндалина, больше справа) локализации (см. рис. 1). Особенности динамики β- и θ-активности указывали на нарастание ирритации медиобазальных и подкорковых структур [4, 5], сочетающейся с вероятной активизацией мезолимбического звена эфферентной части дофаминергической системы. В 1 наблюдении отмечено усиление на ЭЭГ изначального эпилептиформного фокуса, что проявилось клинической картиной фокального эпилептического статуса.

Проведенные клинические и электроэнцефалографические исследования больных с посттравматическими расстройствами в виде угнетения сознания (от комы до различных видов мутизма), сочетающимися с определенными двигательными и мышечно-тоническими нарушениями (нарушения инициации движений, повышение мышечного тонуса по смешанному типу), позволили констатировать клинический эффект сульфата амантадина (ПК-Мерц) в 75% случаев. Если в исходной ЭЭГ преобладали полиритмия и замедление биоэлектрических потенциалов мозга с признаками стволово-диэнцефального раздражения, положительный эффект был менее вероятен, тогда как при уплощении рисунка ЭЭГ и акцентировании в нем синхронизированной β-активности, ирритации медиобазальных отделов мозга [4, 5, 13] можно ожидать более мягкого и предсказуемого клинического эффекта. При наличии в исходной ЭЭГ локальных патологических изменений эпилептиформного типа (особенно в правом полушарии) на фоне приема препарата вероятна реакция патологического очага по доминантному типу, что может привести либо к нивелированию положительного эффекта, либо к отрицательной динамике.

Локализация ЭДИ-реактивных ЭЭГ-феноменов в подкорковых (миндалина, гиппокамп, хвостатое ядро), медиобазальных и оральностволовых отделах мозга указывает на вероятную активизацию дофаминергической системы, сопровождающую прием препарата. Следует отметить, что корреляции θ- и β-активности ЭЭГ с разными формами дисфункции дофаминергической системы отмечаются в литературе: усиление θ-составляющих - при паркинсонизме [8], значимость β-ритма - при синдроме гиперактивности у детей [13, 15]. Выявленные нами особенности ЭЭГ в фоне и при воздействии сульфата амантадина, специфичные для групп наблюдений, согласуются с этими данными и могут отражать, по нашему мнению, дисфункцию и реактивность отдельных звеньев дофаминергической системы при ТЧМТ.

Для более полного анализа системных церебральных перестроек на фоне лечения информативным может быть анализ изменений показателей когерентности ЭЭГ [1, 5]. Учитывая ее высокую вариабильность, эти данные должны рассматриваться на более многочисленной (по сравнению с нашей) выборке пациентов.

Исследование было поддержено грантами РГНФ №08-06-00002аи РФФИ №07-04-01246а.