Широкая распространенность и высокая социальная значимость травматической болезни головного мозга делает важной задачу совершенствования медицинской помощи соответствующим группам пострадавших. В научном отношении закрытые черепно-мозговые травмы (ЧМТ) являются оптимальной клинической моделью для изучения механизмов действия различных фармакологических препаратов, так как в основе развития клинического симптомокомплекса при данной патологии лежит сочетание морфологических (контузионные очаги, диффузное аксональное повреждение) и нейродинамических нарушений.

В настоящее время традиционная терапия ЧМТ включает ноотропные, вазоактивные, реопозитивные препараты, антиоксиданты, анксиолитики и витамины. Тем не менее большинство используемых средств не обладает специфическим воздействием на ведущие механизмы патогенеза. При этом среди основных направлений консервативной терапии наименее изученным является коррекция диашиза - нейродинамических процессов, лежащих в основе функциональных нарушений, происходящих непосредственно после повреждения головного мозга.

В связи с этим представляется перспективным сравнительный анализ влияния препаратов на основные патологические процессы, возникающие при ЧМТ, в зависимости от их способности оказывать нейромодулирующий и нейропротекторный эффекты. Наиболее распространенными в клинической практике препаратами с таким действием являются нейромидин и церебролизин.

В основе нейромодулирующего действия нейромидина лежит обратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы и, соответственно, повышение содержания ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах и в головном мозге - за счет его хорошей проницаемости через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Кроме того, нейромидин обладает способностью ингибировать бутирилхолинэстеразу [10], а также оказывать влияние на ГАМКергическую и катехоламиновую системы, что наряду с торможением амилоидогенеза в головном мозге обусловливает нейропротективное действие препарата [12], с чем связана его способность корригировать когнитивные функции. Результаты недавних исследований [4] позволяют рассматривать нейромидин как препарат, способный модулировать нейропластические процессы в головном мозге, что отражается в изменении длиннолатентных потенциалов нейронов СА1 в области гиппокампа, связанном с его М2-агонистической активностью. Кроме того, с влиянием на Na-каналы связывают седативные и аналгезирующие свойства нейромидина [8].

Обладающий нейропротекторным действием церебролизин представляет собой комплекс пептидов, полученных путем стандартизированного ферментативного расщепления белков свиного мозга, очищенных от липидов. Установлена способность этого препарата ускорять дифференциацию нервных клеток и процесс формирования их отростков, увеличивать количество дендритных шипиков и плотность самих дендритов (стимуляция нейрогенеза и синаптической пластичности). Вместе с тем церебролизин стимулирует в мозге аэробный метаболизм, что сопровождается активизацией белкового синтеза и функций ионных насосов, причем данный эффект строго специфичен для мозга. G. Wong и соавт. [13] сообщили о благоприятном влиянии церебролизина на исходы лечения умеренных и тяжелых ЧМТ.

Целью работы было проведение сравнительного анализа влияния нейромидина и церебролизина на клинические и электрофизиологические показатели нейродинамических нарушений при травматической болезни головного мозга.

Провели открытое клиническое исследование 50 пациентов в возрасте от 21 года до 58 лет (средний - 32,2±7,5 года) с легкой ЧМТ в подостром периоде. Среднее время от момента ЧМТ до начала исследования составило 2,5 мес.

Критериями включения пациентов в исследование было: наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании, а также верифицированный диагноз закрытой ЧМТ в виде сотрясения или ушиба головного мозга легкой степени тяжести в подостром периоде. Каждый больной получал полную информацию о препаратах, их свойствах, цели и принципе исследования. Критериями исключения были: возраст до 21 года, эпилепсия, экстрапирамидные расстройства с гиперкинезами, стенокардия, выраженная брадикардия, бронхиальная астма, склонность к вестибулярным расстройствам, беременность, период лактации, острая почечная недостаточность, повышенная чувствительность к компонентам препаратов в анамнезе.

Среди обследованных были 38 (76%) пациентов с сотрясением головного мозга и 12 (24%) - с ушибом головного мозга легкой степени тяжести. По обстоятельствам травмы пациенты распределились следующим образом: в результате автомобильной аварии - 22 (44%) пострадавших, спортивная травма - 12 (24%), избиение - 8 (16%), кататравма (падение с высоты более 3 м) - 5 (10%) и падение в быту - 3 (6%).

Пациенты были рандомизированы на 2 равные группы, которые не различались по полу, возрасту, индексу массы тела и времени, прошедшему от момента ЧМТ до начала лечения.

Больные первой группы (25 человек: 18 мужчин и 7 женщин) получали базовое лечение (вазоактивная, ноотропная и витаминотерапия), а также препарат нейромидин 10 дней внутримышечно по 15 мг 1 раз в день. В комплексном лечении больных второй группы (25 человек: 20 мужчин и 5 женщин) наряду с базисной терапией использовали церебролизин внутривенно струйно по 10 мл 1 раз в день в течение 10 дней. Общая продолжительность наблюдения за больными составила 20 суток.

Открытое проспективное исследование включало скрининговый период, период активного лечения и последующее наблюдение. В период скрининга (в течение первых суток) определяли соответствие пациента критериям включения/исключения по данным анамнеза и результатам объективного обследования. Последнее включало оценку соматического и неврологического статуса, запись ЭЭГ и ЭКГ, общеклинический и биохимический анализы крови (АЛТ, АСТ, мочевина, креатинин).

Всем пациентам до лечения, на 10-е и 20-е сутки терапии, помимо неврологического осмотра с установлением топики поражения [2], проводилось обследование с применением шкалы тревоги Гамильтона (HARS), краткого варианта шкалы оценки астении (MFSI-SF, оценивалась общая астения), а также анализировались значения индекса Кердо, который позволяет оценить состояние симпатического или парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Кроме того, до начала терапии, через 15 и 45 мин после первого введения нейромидина или церебролизина, а также в последующем через 10 и 20 дней лечения осуществлялась оценка соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП) с определением межпикового интервала волн N13-N20, амплитуды волн N20-P25 и времени центрального афферентного проведения (ВЦАП). В указанные промежутки времени проводилась магнитная диагностика с использованием аппарата МAG-2 (Дания) с оценкой времени центрального моторного проведения (ВЦМП) на стимуляцию двигательных зон коры головного мозга.

Результаты нейрофизиологического исследования сопоставлялись с динамикой клинического состояния, в том числе с выраженностью тревожных, астенических и вегетативных расстройств по упомянутым выше шкалам.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 в соответствии с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований [3]. Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения р<0,05.

К моменту начала исследования в клинической картине у большинства (96%) обследованных пациентов доминировал астеноневротический синдром в виде ухудшения памяти, повышенной утомляемости, раздражительности, сниженной работоспособности, нарушения сна и регулярных головных болей. В неврологическом статусе наблюдалась рассеянная неврологическая симптоматика, пирамидные или мозжечковые знаки и астено-вегетативные расстройства.

По данным анализа значений шкалы тревоги HARS cубклинически выраженная тревога выявлялась в этом периоде у 19 (76%) больных первой группы и у 20 (80%) второй группы; клинически выраженная тревога отмечалась в первой группе у 3 (12%) больных, во второй группе - у 4 (16%) обследованных пострадавших. У 22 (88%) больных первой группы и 23 (92%) - второй группы была диагностирована выраженная астения по результатам тестирования с помощью шкалы MFSI-SF. Определение значений индекса Кердо, показало доминирующее влияние тонуса симпатической нервной системы у 17 (68%) пациентов первой группы и 19 (76%) пострадавших второй группы (табл. 1).

Внутримышечное введение нейромидина уже через 15 мин приводило к достоверному уменьшению времени центральной моторной и сенсорной проводимости, а также увеличению амплитуды коркового ответа N20-P25, достигавших максимальных значений через 45 мин после инъекции препарата. У больных второй группы наблюдалась иная электрофизиологическая картина: через 15 мин после внутривенного введения 10 мл церебролизина какого-либо изменения значений параметров ССВП и ТМС зарегистрировано не было; однако по истечении 45 мин была отмечена тенденция к уменьшению времени центрального проведения и увеличению амплитуды коркового ответа N20-P25, не имеющие тем не менее какого-либо достоверно значимого различия по сравнению с исходными параметрами (см. рисунок).

На 10-е сутки после начала исследования в первой группе пациентов, получавших нейромидин, было выявлено значимое уменьшение числа больных с тревожным синдромом по данным анализа значений шкалы HARS. Суммарный балл по шкале на этом этапе исследования составил 8,0±1,7 балла. Анализ результатов тестирования пациентов этой группы с помощью опросника MFSI-SF позволил выявить значительное снижение (р<0,05) выраженности астенического синдрома до 7,8±15,3 балла (см. табл. 1). В этот же период среди пациентов первой группы отмечалось статистически значимое (р<0,05) улучшение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в соответствии со значениями индекса Кердо (см. табл. 1). По данным ТМС и исследования ССВП в группе пациентов, получавших нейромидин, на 10-е сутки лечения зарегистрировано достоверное (р<0,05) улучшение центральной проводимости, как афферентной так и эфферентной, а также повышение активности в проекционных центрах головного мозга (см. табл. 2).

Обследование пострадавших второй группы, в лечении которых использовался церебролизин, позволило установить, что через 10 дней от начала терапии достоверно значимых изменений значений балльной шкалы HARS, опросника MFSI-SF, индекса Кердо, времени центральной проводимости и амплитуды коркового ответа N20-P25 зарегистрировано не было. Тем не менее в этой группе пациентов наблюдалась положительная динамика в виде тенденции к уменьшению выраженности тревожного синдрома, астении, вегетативного дисбаланса и нарушения центральной проводимости по сравнению с исходными параметрами.

Через 20 дней от начала исследования в первой группе пострадавших было выявлено достоверное (р<0,05) улучшение значений по шкале HARS, результатов тестирования с помощью опросника MFSI-SF, а также индекса Кердо по сравнению с исходными данными. Оценка результатов ССВП и ТМС в этой группе больных позволили установить статистически значимое (р<0,05) улучшение проводимости в структурах центральной нервной системы, а также повышение активности в проекционных зонах головного мозга по сравнению с таковыми параметрами до начала исследования. Необходимо отметить, что достоверного различия между всеми изучавшимися параметрами, полученными на 10-е сутки терапии, и данными, зарегистрированными по окончании исследования, отмечено не было.

После 20 дней наблюдения в группе больных, в лечении которых использовался церебролизин, достоверного различия между значениями шкалы HARS, индекса Кердо и аналогичными исходными параметрами получено не было. Отмечалась лишь положительная тенденция к уменьшению выраженности тревожного синдрома и нормализации вегетативной регуляции. При этом анализ результатов тестирования с помощью MFSI-SF выявил достоверное уменьшение выраженности астенического синдрома в этой группе больных на 20-е сутки наблюдения по сравнению с исходными параметрами. При оценке показателей центральной проводимости, а также активности проекционных зон коры головного мозга было установлено, что за 20 дней наблюдения какого-либо статистически достоверного изменения исследованных параметров не наблюдалось.

В целом необходимо отметить хорошую переносимость обоих препаратов - за весь период наблюдения лишь у 2 пациентов первой группы и у 1 больного второй группы на фоне введения лекарственных веществ возникли кожно-аллергические реакции и головокружение. Во всех случаях побочные эффекты носили легкий, непродолжительный характер и не служили поводом к прекращению исследования.

В настоящее время установлено, что дегенерация нейронов, сопровождающая развитие патологического процесса при ЧМТ, является следствием целого каскада молекулярных реакций, включая развитие эксайтотоксичности и оксидантного стресса [5]. Кроме того, в развитие нейрональной дегенерации вносят вклад различные церебральные нейродинамические процессы: во-первых, связанные с феноменом селективной ранимости определенных нейронных ансамблей (особенно гиппокампа), во-вторых, процессы нейропластичности, которые создают противодействие дегенеративному процессу, вследствие чего даже тяжелые ЧМТ иногда не сопровождаются выраженными клиническими проявлениями [1] и, наконец, распространение нейродегенеративного процесса по типу апоптоза. Апоптоз предположительно связывают с тем, что гибель наиболее ранимых нейрональных популяций приводит к нарушению снабжения нейротрофическими факторами других нейронов, ассоциативно связанных с погибшими. Поэтому одним из возможных путей замедления или приостановки распространения нейродегенеративного процесса может быть увеличение продукции или поступления в клетки головного мозга трофических факторов, а также повышение жизнеспособности (выживаемости) нейронов, находящихся в «зоне риска» [6]. В связи с этим представляется в высокой степени целесообразным применение при ЧМТ не только нейропротекторов (например, церебролизин), но и заместительной холинергической терапии.

Применение антихолинэстеразных (АХЭ) препаратов в раннем восстановительном периоде ЧМТ обусловлено возможностью влияния на обмен ацетилхолина, который является важнейшим медиатором как центральной, так и периферической и вегетативной нервной системы. Холинергическая система играет определяющую роль в процессе внимания, памяти, обучения, нейропластичности, а недостаточность ее функции приводит к когнитивным и поведенческим нарушениям. В свете сказанного положительное влияние нейромидина на мнестические и условно-рефлекторные процессы может быть связано с продлением фазы поляризации нейронов центральной нервной системы. Хотя нейромидин осуществляет обратимое ингибирование холинэстеразы, все же в отличие от других АХЭ средств он способен блокировать калиевую проницаемость мембраны не только в нервно-мышечном синапсе, но и в нейронах центральной нервной системы [12].

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что нейропротектор церебролизин и нейромодулятор нейромидин положительно влияют на нейродинамические нарушения при закрытой ЧМТ. Но по данным клинического обследования и данным их тестирования по шкалам оценки астении, тревоги и вегетативных расстройств, а также нейрофизиологическим показателям (исследование вызванных потенциалов) эффект нейромидина был более выраженным и статистически достоверным на всех периодах исследования. Причем нами выявлена отчетливая корреляция между клиническими, нейропсихологическими и нейрофизиологическими показателями.

Реализация терапевтического эффекта нейромидина, по-видимому, осуществляется посредством воздействия на нейрофункциональные нарушения - происходит купирование застойного торможения нейрональных сетей и восстановление их связей, что способствует выживанию холинергических нейронов в условиях развития травматической энцефалопатии. За счет антихолинэстеразного эффекта нейромидин снижает уровень цАМФ и через М-рецепторы (их в мозге больше, чем N-рецепторов) стимулирует образование условных рефлексов и память [9]. Через эти же рецепторы ацетилхолин реализует активность мотонейронов спинного мозга и регуляцию внутренних органов парасимпатическими нервами. В связи с этим можно полагать, что чем раньше начинает использоваться нейромидин в комплексной терапии пострадавших с ЧМТ, тем быстрее наступает разрешение диашиза. В соответствии с асинаптической гипотезой патогенеза травматической болезни головного мозга, дегенерация холинергических нейронов и снижение уровня ацетилхолина в корковых и подкорковых структурах головного мозга ответственны за развитие облигатных клинических проявлений заболевания - очаговых расстройств и астено-невротических нарушений.

Приведенные выше данные позволяют понять, почему одним из важных направлений в разработке стратегии лечения ЧМТ считаются воздействия, направленные на компенсацию холинергической недостаточности. Наиболее эффективным методом такой компенсаторной терапии признается применение ингибиторов АХЭ, предотвращающих разрушение ацетилхолина в синаптической щели. Однако частота побочных периферических эффектов, даже при использовании нового поколения ингибиторов АХЭ, которые обладают обратимым и избирательным центральным действием, нередко не позволяет достичь необходимых терапевтических дозировок этих препаратов и ограничивает возможность их применения. Выбор ингибиторов АХЭ определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. Так, пиридостигмин и оксазил отличаются большей продолжительностью действия, чем прозерин. Галантамин лучше проникает через ГЭБ. Кроме торможения активности АХЭ, большое значение имеет продолжительность воздействия на ионные каналы, влияющая на транспорт ионов калия. Блокада калиевых каналов вызывает удлинение периода возбуждения. Следует также отметить, что ацетилхолинэстеразный эффект нейромидина отличается периферическим и центральным действием, кратковременностью (20-30 мин) и обратимостью, в то время как блокада калиевой проницаемости мембраны обнаруживается в течение 2 ч после введения препарата.

По результатам нашего исследования церебролизин обладал менее выраженным влиянием на нейродинамические нарушения при травматической болезни головного мозга, что может быть связано, с одной стороны, с его преимущественно трофическим действием на поврежденные нервные структуры, а с другой - слишком короткой продолжительностью наблюдения больных (20 дней), а также возможно недостаточно высокими использованными нами дозами препарата. Тем не менее наши наблюдения дают некоторые основания подвергнуть сомнению высокие терапевтические результаты применения церебролизина [12] и соответствующие данные экспериментальных исследований на животных и в клеточных культурах [6]. Адекватное изучение церебролизина несомненно затруднено тем, что не ясен его точный состав, ибо речь идет об экстракте белков свиного мозга, очищенных от липидов после ферментативной обработки. Экстракт на 25% состоит из низкомолекулярных пептидов и на 75% - из свободных аминокислот, которые не проникают и через ГЭБ. Заметим также, что внутривенное введение инородных белков может спровоцировать аллергическую реакцию. Но все эти аспекты действия церебролизина требуют более детального анализа и обсуждения.

Рассматривая результаты проведенного исследования, в целом можно сделать вывод, что назначение ингибиторов АХЭ при ЧМТ наряду с традиционно используемыми нейропротекторами (церебролизин) может способствовать сокращению сроков реабилитации за счет усиления модулирующего влияния на компенсаторно-восстановительные процессы. Получен отчетливый положительный эффект от использования нейромидина в комплексной терапии ЧМТ. При этом ни в одном из наблюдений не было выраженных побочных явлений. В связи с этим данный препарат можно рекомендовать к широкому использованию в клинической практике.

Было установлено, что адекватным инструментом для оценки нейродинамических нарушений является анализ степени выраженности астеновегетативного и тревожного синдромов при ЧМТ. Соответствующие показатели могут использоваться для контроля эффективности лечения.

Полученные результаты дают основание рекомендовать препарат нейромидин к широкому использованию в клинической практике при ЧМТ, тем более что его многоуровневое воздействие на нервную систему позволяет предполагать наличие не только центральных механизмов в реализации положительного эффекта препарата, но и периферических (за счет снижения сенсорной депривации). Для выяснения других фармакологических эффектов нейромидина при лечении ЧМТ, а также для разработки научно обоснованных методических рекомендаций по включению его в комплексную терапию пациентов указанного профиля целесообразно проведение дальнейших исследований.