Когнитивные нарушения у пациентов с рассеянным склерозом

Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунно-воспалительное демиелинизирующее и нейродегенеративное заболевание ЦНС, которое оказывает значимое экономическое влияние на здравоохранение страны в целом и каждого отдельного пациента в частности [1]. Наблюдается в основном среди молодого и трудоспособного населения, средний возраст дебюта заболевания от 20 до 45 лет [2]. РС чаще всего характеризуется повторяющимися эпизодами неврологической дисфункции — рецедивирующе-ремиттирующий РС (РРС). Постепенно у большинства пациентов данная форма течения РС сменяется вторично-прогрессирующим РС (ВПРС), при котором неврологический статус пациента ухудшается между приступами обострений, независимо от наличия ремиссии. Наиболее редким вариантом течения является первично-прогрессирующий РС (ППРС), который встречается примерно у 10% пациентов [1].

Вопреки классическому взгляду на стадийность течения РС, последние данные литературы говорят о том, что нейродегенеративные изменения и признаки клинического прогрессирования могут наблюдаться уже на самых ранних стадиях РС, подтверждая предположение о том, что воспалительные и нейродегенеративные процессы начинаются одновременно еще в начале заболевания [3]. Подобные изменения произошли и в представлениях о КН, которые долгое время считались менее значимым симптомом заболевания, характерным для поздних стадий РС. Сегодня многие исследователи признают не только клиническую, но и социально-экономическую значимость КН, их негативное влияние на приверженность терапии, двигательную и повседневную активность, развитие КН приводит к безработице и снижению качества жизни пациентов [4, 5].

КН выявляются у 35—70% пациентов с РС. Они могут наблюдаться на любой стадии РС, в том числе доклинической, при радиологически изолированном синдроме (РИС), когда признаки заболевания выявляются только по результатам нейровизуализации [6]. КН также могут быть единственным проявлением обострения РС [7] и появляться более чем на 1 год ранее других симптомов [8]. Скорость прогрессирования КН может быть различной. Раннее развитие КН может свидетельствовать о негативном прогнозе течения РС, связано с более быстрым переходом от РИС и клинически изолированного синдрома (КИС) к подтвержденному РС [9], с быстрым наступлением инвалидизации [10], повышенным риском наступления летального исхода [11].

Существует зависимость КН от типа течения и скорости прогрессирования РС [8]. К примеру, среди пациентов с КИС и РИС они встречаются примерно в 20—25% случаев, при РРС — в 30—45%, а при ВПРС — в 50—70% [6]. Спорным является вопрос о том, с какими факторами связаны КН при РС. По данным некоторых авторов, именно выраженный неврологический дефицит (оцененный по расширенной шкале инвалидизации, EDSS) и более взрослый возраст, а не длительность заболевания [12], могут влиять на выраженность когнитивного дефекта, хотя другие исследователи подобных связей не отмечают [13].

КН негативно влияют на качество жизни пациентов с РС, в частности на такие аспекты, как социальное взаимодействие, повседневное функционирование в семье, работоспособность, способность к вождению, уровень усталости [5, 6]. По данным некоторых авторов, только 54% пациентов с РС через 7 лет после постановки диагноза продолжили работать [14], а это подтверждает многочисленные данные о том, что уровень безработицы очень высок и негативно сказывается на качестве жизни и эмоциональном состоянии [15, 16]. Диагностика и регулярное подробное описание КН, особенно на ранних стадиях заболевания, имеют важное значение для дальнейшего определения эффективности лечебных и диагностических мероприятий, а также для оценки прогрессирования РС [10].

Наиболее часто у пациентов с РС выявляются нарушения в таких доменах когнитивной сферы, как память, зрительно-пространственное восприятие, внимание и регуляторные функции [17, 18], однако при оценке отдельных пациентов когнитивный профиль может варьировать. Признаки поражения высших корковых функций, таких как афазия или апраксия, встречаются у пациентов с РС редко [19]. У детей с РС афазия и общее снижение интеллекта нередки, вероятно, из-за поражения в период созревания определенных отделов головного мозга. Тем не менее именно такие пациенты, вероятно, обладают большими возможностями восстановления нарощенных функций ввиду высокой нейропластичности [20]. Длительное 12-летнее исследование, проведенное среди пациентов, у которых РС дебютировал в детском возрасте, продемонстрировало нарастание когнитивной дисфункции в 2 раза по сравнению с исходным уровнем [21].

Мнение исследователей относительно когнитивного профиля пациентов с поздним началом РС (после 50 лет) разнится: некоторые предполагают, что наиболее часто нарушения затрагивают зрительно-пространственное восприятие, память и семантическую речевую активность [22, 23], по другим источникам, их профиль не отличается от такового в общей популяции пациентов с РС [24]. У пожилых пациентов необходимо исключать такие причины КН, как болезнь Альцгеймера, обратимые деменции и сосудистые КН, для чего им необходимо проводить нейропсихологическое тестирование, специальные лабораторные и нейровизуализационные исследования. В последние время появились данные о нарушении таких сложных процессов, как распознавание лиц [25], изменение запоминания и обучения [26], распознавание и интерпретация эмоций других людей [27] при РС. Важное значение имеют сопутствующие клинические проявления РС, многие из которых непосредственно влияют на уровень КН. К ним относятся депрессия, тревога, которые в большей степени затрагивают память и регуляторные функции [28], а также нарушения сна [29] и повышенная утомляемость [18].

Патогенетические механизмы развития КН у пациентов с РС остаются в большей степени неизвестными, однако не возникает сомнения, что в их основе лежит многофакторный процесс. Существует ряд предположений и теорий развития КН. Предположения о важности патологических изменений в поврежденном и визуально интактном белом и сером веществе ЦНС [5], о связи нейрональных и иммунологических механизмов в развитии нейрональной патологии [30], нарушении синаптической передачи [6] являются наиболее актуальными. Обширное повреждение белого вещества позволяет предполагать нарушение нейрональных связей с разрушением комиссуральных волокон [31].

В определении нейровизуализационных признаков, коррелирующих с уровнем КН у пациентов с РС, также имеются различные точки зрения. Обусловлено это тем, что активное развитие методов инструментальной диагностики постоянно привносит множество новых данных. Так, выявлена связь между КН и увеличением уровня общей атрофии [32, 33], атрофии серого [34] и белого вещества [35] головного мозга, а также кортикальными поражениями [36]. Есть мнение, что именно локализация повреждения в стратегически важных областях (например, в таламусе [37], гиппокампе [38], задней поясной коре [39] и мозолистом теле [40]) может иметь немаловажное значение в тяжести и структуре КН. Показано, что повреждение таламуса может вести к разобщению корково-подкорковых и кортико-кортикальных связей [41], патологические процессы в гиппокампе связаны с нарушениями обучения и памяти, а поражения лобной доли — с изменением исполнительных функций [5, 6]. На развитие КН также оказывают влияние изменения ГАМК- и глутаматергической передачи, которые способствуют нарушению функционирования нейронной сети [30, 42], объясняют неэффективность мемантина в улучшении когнитивных функций или в предотвращении КН. Также важны нарушения других метаболических процессов в головном мозге и устойчивости митохондрий, которые оказывают негативное влияние на процессы познания и социальное функционирование [43].

К лабораторным маркерам, имеющим корреляцию с КН, относятся легкие цепи нейрофиламентов (NfL), которые являются одним из наиболее изученных маркеров нейродегенерации и отражают текущее аксональное повреждение [18], а также связаны с тяжелыми КН [44] и их отдельными доменами [45]. Существует ряд доказательств из как клинических исследований, так и доклинических моделей, указывающих на ключевую роль нейротрофинов, в частности фактора роста нервов (NGF) и нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), в нарушении нейропротекции и нейродегенерации при РС. Терапевтические стратегии, направленные на усиление продукции нейротрофинов, рассматриваются как перспективное направление, предложены иммунологические препараты, обладающие установленным противовоспалительным эффектом, оказывающие положительное влияние на течение РС [46]. BDNF, как предполагается, играет центральную роль в поддержании синаптической пластичности. В доклинических моделях и у пациентов с РС сниженный уровень BDNF был ассоциирован с КН, обусловленными изменениями нейротрансмиссии и ослаблением нейропластичности. Дефицит BDNF или нарушение сигнального каскада BDNF—TrkB сопровождались синаптической дисфункцией и снижением когнитивных функций [47].

Ключевую роль в патогенезе РС играет состояние нейрососудистой единицы, обеспечивающей целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и регуляцию нейровоспаления. Нарушение контактов между эндотелиальными клетками микрососудов рассматривается как один из центральных механизмов развития и прогрессирования РС. Так, данные транскриптомики одиночных клеток показывают, что клетки нейрососудистой единицы, особенно микрососудистого русла, структурно и функционально нарушены в очагах РС. Результаты молекулярно-генетических исследований указывают на то, что сосудистая дисфункция может быть не просто сопутствующим явлением, а первичным звеном патогенеза РС [48]. Белки плотных контактов эндотелиальных клеток нейрососудистой единицы, включая ZO-1, окклюдин и клаудин-5, играют ключевую роль в поддержании структурной и функциональной целостности ГЭБ. При РС наблюдается снижение экспрессии этих белков и повышение проницаемости ГЭБ, что способствует нейровоспалению и прогрессированию заболевания. Важную роль в нарушении целостности ГЭБ могут играть перициты. Эти клетки микрососудистого русла экспрессируют широкий спектр провоспалительных молекул, включая молекулы адгезии лейкоцитов, хемокины, цитокины (IL-1β, IL-6, TNF-α и др.), а также активные формы кислорода и азота. Нарушение их функции может способствовать усилению воспаления и сосудистой дисфункции при РС [49]. Сочетание лабораторных и нейровизуализационных маркеров прогрессирования РС имеет более точную способность к прогнозированию КН [50, 51]. Несмотря на разнообразие перечисленных процессов, участвующих в формировании КН, все они поражают структурные и функциональные связи в головном мозге, приводя к нейродегенеративным изменениям [52].

Широкое распространение и важное значение КН делают изучение их феноменологии предметом большого количества исследований. Скрининговые тесты для пациентов с РС включают исследование скорости обработки информации, внимания, зрительно-пространственного восприятия и речевой активности. Важными ограничительными особенностями когнитивного скрининга являются два принципиальных момента: во-первых, это нехватка времени у врачей амбулаторного звена на полноценное тестирование, во-вторых, это повышенная утомляемость и сложность концентрации внимания у пациентов с РС, что затрудняет регулярное проведение подобного скрининга. На этом фоне компьютеризированное тестирование пациентов с РС является отличной альтернативой привычным методикам. Уже валидизированы компьютерные варианты тестов, оценивающих скорость обработки информации [53], и тест кодирования символов (англ.: Symbol Digit Modalities Test, SDMT) [54]. Подобный когнитивный скрининг необходимо проводить пациентам на первом приеме и повторять не реже 1 раза в год, при необходимости — чаще [55].

Тест SDMT признан «золотым стандартом» для быстрого скрининга КН у пациентов с РС. Тем не менее он не является специфичным [56], так как ограничивается исследованием скорости обработки информации, поэтому требуется использование дополнительных нейропсихологических тестов, оценивающих другие когнитивные сферы [55]. Широко используется Минимальная оценка когнитивной функции при рассеянном склерозе (англ.: Minimal Assessment of Cognitive Function in Multiple Sclerosis, MACFIMS), позволяющая оценить когнитивные функции у пациентов с РС [57]. Другими инструментами для оценки КН являются краткая нейропсихологическая батарея (англ.: Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests, BRB-N) [58] и краткая международная когнитивная оценка РС (англ.: Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis, BICAMS) [59].

Оценка сопутствующих клинических симптомов при когнитивном скрининге у пациентов с РС, очень важна: эмоциональное состояние, уровень усталости, нарушение сна — признаки, которые напрямую влияют на КН. Нейропсихологическая оценка обязательно должна включать шкалы по оценке: тревоги и депрессии [60], уровня усталости [61] и качества жизни [62].

Говоря о лечении КН, стоит отметить, что на сегодняшний день не существует стандартной терапии для их коррекции у пациентов с РС, несмотря на то, что ежегодно в мире публикуется множество данных о разнообразных фармакологических и поведенческих методах улучшения когнитивных функций. Исследование влияния препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), на когнитивную сферу, пожалуй, является наиболее изученным направлением среди фармакологических методов коррекции КН. В его основе лежит теория о том, что данная терапия способна снизить количество рецидивов, степень прогрессирования заболевания и инвалидизации, тем самым приостановив развитие КН [63]. Единого мнения о связи применения ПИТРС и КН нет. С одной стороны, показано, что терапия ПИТРС не имела достаточного эффекта в коррекции КН у пациентов с РС [64], с другой — исследования в этой области имели низкое качество из-за методологических сложностей, поэтому были недостоверны [65, 66]. Иное мнение было высказано в исследованиях, оценивающих эффективность препаратов интерферона B-1β [67], натализумаба [68, 69], окрелизумаба [70] и алемтузумаба [71], показавших положительный эффект в коррекции когнитивных функций у пациентов с РС. Недавние исследования модулятора сфингозина-1-фосфата (сипонимод) показали положительный эффект в отношении когнитивных функций [72].

Традиционно используемые при КН препараты, связанные с ингибированием ацетилхолинэстеразы (ривастигмин, донепезил), в исследованиях у пациентов с РС не продемонстрировали результата в лечении КН [73]. Препаратом другой группы, предложенным для коррекции КН, является мемантин. Предполагается чрезмерное содержание глутамата в активных очагах демиелинизации [74], однако данная теория не нашла подтверждения в практических исследованиях [75, 76].

Нельзя не отметить потенциал применения при РС препаратов, которые, согласно клиническим исследованиям, способны улучшать когнитивные функции у пациентов, в том числе при других нейродегенеративных заболеваниях. Так, препарат Церебролизин в рамках своего мультимодального действия обладает свойствами естественных нейротрофических факторов, благодаря чему показал достоверное положительное влияние на когнитивные функции. У пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР) даже при наличии отягощенного семейного анамнеза (имеются родственники с подтвержденным диагнозом «болезнь Альцгеймера») на фоне лечения Церебролизином было отмечено замедление конверсии УКР в деменцию [77]. Кроме того, препарат продемонстрировал положительное влияние на когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера, что было подтверждено в метаанализе S. Gauthier и соавт. [78]. В некоторых клинических исследованиях применения Церебролизина при РС были отмечены значимые тенденции к замедлению прогрессирования показателей инвалидизации и усиление признаков процессов ремиелинизации [79]. В другом исследовании на фоне лечения Церебролизином пациентов с РС было отмечено замедление гипотрофии таламуса по данным МРТ [80]. Клиническая эффективность Церебролизина может быть обусловлена его влиянием на состояние ГЭБ, нарушение структуры и функции которого играет ключевую роль в патогенезе РС. Недавнее исследование показало, что Церебролизин существенно подавляет активность провоспалительных и протромботических белков, таких как HMBG1, TNF-α и p65, а также увеличивает экспрессию белков плотных контактов эндотелиальных клеток нейрососудистой единицы — окклюдина, клаудина-5 и ZO-1. Было продемонстрировано, что Церебролизин способствует снижению проницаемости эндотелиального слоя более чем на 50% [81]. Другое подтверждение защитных свойств Церебролизина в отношении ГЭБ было получено в рамках клинического исследования CEREHETIS, которое показало снижение риска развития геморрагической трансформации у больных с острым ишемическим инсультом на фоне тромболитической терапии [82].

Широкое распространение среди немедикаментозных методов коррекции КН у пациентов с РС получают когнитивный тренинг и компенсаторные стратегии. Последняя методика включает использование остаточных или сохраненных когнитивных функций, а также обучает пациентов использованию контекстов и образов для лучшего запоминания [83]. Недавний метаанализ 20 рандомизированных контролируемых исследований, оценивающий реабилитационный потенциал когнитивной функции пациентов с РС, выявил умеренную эффективность у них когнитивного тренинга [84].

Внедрение новых компьютеризированных технологий позволило расширить арсенал реабилитационных методик. Одной из наиболее изученных программ при РС является RehaCom. Данная программа представляет собой компьютерный тренажер для реабилитации когнитивных функций и, по данным некоторых авторов, улучшает показатели внимания, скорости обработки информации, памяти и исполнительных функций у пациентов с РС [85]. Важным моментом остается коррекция сопутствующих симптомов, косвенно или напрямую влияющих на когнитивную сферу. К ним в первую очередь относятся тревога, депрессия и утомляемость.

КН признаны распространенным, достаточно ранним и значительно снижающим качество жизни клиническим признаком РС. Исходя из этого, врачи, курирующие пациентов с РС, должны понимать необходимость ранней и регулярной оценки когнитивных функций для осуществления своевременных и более полных лечебных мероприятий. Тест кодирования символов, признанный как наиболее быстрый и удобный тестовый инструмент, а также другие методики когнитивного тестирования должны быть максимально внедрены в стандартную клиническую оценку пациентов с РС. Пациенты с высоким риском КН, с выраженными жалобами на нарушения памяти и внимания, с объективными сложностями в повседневной жизни и в работе и с большим количеством очагов по данным нейровизуализации должны быть обследованы как можно более подробно. Тестирование и коррекция сопутствующих симптомов, таких как депрессия, тревога, усталость, нарушение сна, также должны быть частью регулярного скрининга. Пациенты с ранним или поздним развитием РС должны быть подвергнуты более углубленному тестированию. Вопрос лечения КН у пациентов при РС тем не менее все еще остается нерешенным. Эффективность терапии ПИТРС за счет снижения активности патологических иммунных процессов и рассмотрение КН как признака, требующего эскалации терапии, также нуждаются в дальнейшем изучении. Когнитивный тренинг, вероятно, стоит использовать как дополнительный метод лечения у всех пациентов с РС. Углубленное изучение патогенетических механизмов КН в будущем позволит найти более эффективные подходы к терапии, которые будут совмещать немедикаментозные и фармакологические направления.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.