Клинико-лабораторные предикторы неблагоприятного исхода геморрагического инсульта

Геморрагические инсульты составляют примерно 15—20% от общего числа острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Они отличаются высокой частотой неблагоприятных исходов и представляют серьезную медико-социальную проблему. Значительная смертность у пациентов с геморрагическим инсультом связана с постепенным увеличением размеров гематомы в острейшем периоде, вторичным повреждением ткани и выраженным отеком мозга [1, 2].

Важным механизмом вторичного повреждения головного мозга при геморрагическом инсульте является нейровоспаление. Классические показатели системной воспалительной реакции включают в себя количество лейкоцитов и их субпопуляций в клиническом анализе крови. Однако в настоящее время предложен ряд более чувствительных лабораторных маркеров, в частности различные клеточные отношения: нейтрофильно-лимфоцитарное (NEU/LYM), тромбоцитарно-лимфоцитарное (PLT/LYM), лимфоцитарно-моноцитарное, а также системный иммуновоспалительный индекс (NEU*PLT/LYM) [3].

Негативное влияние на исход геморрагического инсульта могут оказывать явления гипокоагуляции, анемия, различные дисметаболические нарушения. Однако роль конкретных факторов в развитии неблагоприятного исхода геморрагического инсульта требует уточнения [3].

Определение многих современных лабораторных предикторов исхода геморрагического инсульта требует значительных ресурсов, поэтому с трудом внедряется в повседневную клиническую практику. В то же время стандартные лабораторные показатели клинического, биохимического, коагулологического исследований крови могут отражать различные аспекты патогенеза геморрагического инсульта (нейровоспаление, гипокоагуляция, метаболические расстройства) и использоваться в качестве предикторов его тяжелого течения [4]. Выявление предикторов из числа показателей стандартных лабораторных исследований позволит уже в первые часы после развития геморрагического инсульта без дополнительных финансовых затрат выделить группу пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода и разработать более персонализированные подходы к их лечению.

Цель исследования — проанализировать связь между лабораторными показателями крови в острейшем периоде геморрагического инсульта и его неблагоприятным исходом в течение 90 дней.

Был проведен ретроспективный анализ пациентов с нетравматическими внутримозговыми гематомами, которые поступили в Дюртюлинскую центральную районную больницу Республики Башкортостан в период с января 2015 г. по декабрь 2020 г. В названную медицинскую организацию маршрутизируются все случаи ОНМК из 2 муниципальных районов с общей численностью населения около 93 000 человек, т.е. по сути данное исследование может рассматриваться как близкое к популяционному. Критерии невключения: субарахноидальные кровоизлияния без паренхиматозного компонента, а также кровоизлияния вследствие разрыва артериовенозных мальформаций аномалий и приема антикоагулянтов.

Диагноз инсульта устанавливали в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения [5]. Диагноз подтверждался методом компьютерной томографии головного мозга. В течение первых минут поступления в стационар пациентам проводился забор крови для клинического, биохимического и коагулологического исследований. Рассчитывались маркеры воспаления — NEU/LYM, PLT/LYM, NEU*PLT/LYM, а также показатель функционального статуса тромбоцитарной системы — отношение среднего объема тромбоцита к количеству тромбоцитов (MPV/PLT) [6].

Дополнительно регистрировались демографические показатели (пол, возраст), тяжесть неврологического дефицита по Шкале инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS), степень ограничения функциональных возможностей — по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) [7, 8]. В течение 90 дней после развития геморрагического инсульта проводилось активное наблюдение за пациентом, регистрировались летальные исходы.

Статистическую обработку проводили с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 22. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (возраст и тяжесть инсульта по NIHSS), среднего значения и 95% доверительного интервала — ДИ (лабораторные показатели) и в виде медианы и межквартильного размаха (mRS). В анализе преимущественно использовались методы непараметрической статистики. Клинические и лабораторные показатели сравнивали с помощью теста Манна—Уитни. Статистически значимой считали разницу при p<0,05.

Для выявления независимых предикторов летального исхода геморрагического инсульта был проведен мультивариантный логистический регрессионный анализ с пошаговым включением переменных. Зависимой переменной было развитие летального исхода. Независимые переменные выбирали из числа переменных, значения которых статистически значимо отличались у пациентов с благоприятным и неблагоприятным исходом по результатам унивариантного сравнительного анализа. При необходимости проводилась нормализация данных. Если между двумя параметрами имелась выраженная корреляционная связь (коллинеарность), в модель включали только один параметр, на усмотрение исследователя.

За период с 2015 по 2020 г. в Дюртюлинскую ЦРБ поступили 122 пациента с геморрагическим инсультом, из них 64 мужчины, 58 женщин. Средний возраст составил 65,98±11,16 года. В основном в выборке были представлены тяжелые инсульты со средним показателем по шкале NIHSS 15,42±9,28 балла, медиана по mRS составила 4 (2). Гематома располагалась в мозжечке в 5 (4,1%) случаях; в ствол — в 4 (3,3%); в правом полушарии — в 51 (41,8%); в левом полушарии — в 62 (50,8%). Из 122 пациентов летальный исход наблюдался в 16 (13%) случаях, 5 случаев — в течение 30 дней и 11 — в период с 31-го по 90-й день с момента ОНМК. Пациенты с летальным исходом в течение 90 дней после геморрагического инсульта были старше, у них отмечался более выраженный неврологический дефицит при поступлении.

Сравнительный анализ лабораторных показателей выявил снижение количества эритроцитов, гемоглобина, лимфоцитов, повышение количества лейкоцитов в периферической крови и показателя NEU/LYM (p<0,05) у пациентов с неблагоприятным исходом геморрагического инсульта. NEU*PLT/LYM был в 1,85 раз выше в названной группе пациентов, однако показатель не достиг статистической достоверности.

Оба показателя коагулограммы, определяемые в приемном отделении стационара, достоверно отличались у пациентов с благоприятным и неблагоприятным исходами в течение 90 дней после геморрагического инсульта. У последних отмечались явления относительной гипокоагуляции (табл. 1).

Таблица 1. Результаты сравнительного анализа клинико-демографических и лабораторных показателей у пациентов с различными исходами геморрагического инсульта

Примечание. * — различия статистистически значимы (p<0,05); СОЭ — скорость оседания эритроцитов; ПТИ — протромбиновый индекс; МНО — международное нормализованное отношение.

Для выявления независимых клинико-лабораторных предикторов неблагоприятного исхода геморрагического инсульта был проведен логистический регрессионный анализ. В модель были включены такие параметры, как возраст, тяжесть инсульта по NIHSS, уровень гемоглобина, NEU/LYM, протромбиновый индекс (ПТИ). Все показатели, за исключением последнего, оказались достоверными предикторами развития летального исхода (табл. 2). Данная регрессионная модель объясняла 42% вариабельности летального исхода после геморрагического инсульта.

Таблица 2. Результаты логистического регрессионного анализа

Примечание. * — различия статистистически значимы (p<0,05); R² (показатель Нейджелкерка, определяющий часть дисперсии, объяснимую с помощью логистической регрессии) = 0,423 (42,3%)

Полученные нами данные продемонстрировали, что стандартные лабораторные показатели могут служить достоверными предикторами неблагоприятного исхода у пациентов с геморрагическим инсультом. У пациентов с летальным исходом в течение 90 дней после геморрагического инсульта отмечались сравнительно более высокие показатели количества лейкоцитов, NEU/LYM и относительно низкое количество лимфоцитов. Данные маркеры, вероятно, отражают интенсивность нейровоспаления, которое играет важную роль во всех фазах развития гематомы: в ее формировании, прогрессировании и регрессе. С первых часов развития геморрагического инсульта нейтрофилы начинают проникать в очаг кровоизлияния, выделяя протеолитические ферменты и медиаторы воспаления, тем самым усиливая свободно-радикальное окисление, повышая проницаемость гематоэнцефалического барьера и усугубляя отек мозга. Это в свою очередь приводит к увеличению объема гематомы и ухудшению прогноза заболевания. Пик данного процесса приходится на 1—3-и сутки инсульта, после чего количество нейтрофилов быстро снижается [9].

С другой стороны, развитие инсульта сопровождается активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. В результате в крови повышается содержание катехоламинов и глюкокортикостероидов, которые оказывают системный иммуносупрессивный эффект, в том числе за счет функциональной инактивации и апоптоза лимфоцитов в периферической крови [10, 11].

NEU/LYM рассматривается как один из достоверных лабораторных предикторов неблагоприятного исхода сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Метаанализ 41 исследования с данными 27 000 пациентов с ОНМК показал, что повышение данного отношения является независимым предиктором летального исхода после ишемического (ОШ=1,12, 95% ДИ 1,07—1,16) и геморрагического (ОШ=1,23, 95% ДИ 1,09—1,39) инсультов. Этот показатель связан с худшим восстановлением неврологического дефицита после ишемического (ОШ=1,29, 95% ДИ 1,16—1,44) и геморрагического (ОШ=1,11, 95% ДИ 1,03—1,20) инсультов, а также с повышенным риском развития геморрагической трансформации (ОШ=1,15, 95% ДИ 1,08—1,23) [9].

По результатам нашего исследования, отношение NEU/LYM было одним из независимых предикторов летального исхода после геморрагического инсульта. Другие показатели клеточных отношений в данной работе не достигли статистической значимости, однако в предыдущих исследованиях они также продемонстрировали прогностическую значимость. Вероятно, это связано с большей выборкой пациентов в других исследованиях [9, 10].

Низкий уровень гемоглобина может играть негативную роль в течении геморрагического инсульта за счет нарушения транспортной функции крови, как это было показано в случае с травматическими гематомами и субарахноидальными кровоизлияниями [11]. Однако более вероятный механизм, лежащий в основе связи между анемией и ухудшением прогноза геморрагического инсульта, — коагулопатические изменения. У пациентов с анемией наблюдается нарушение процесса радиального транспорта тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке. С другой стороны, учитывая, что эритроциты, связываясь с фибрином и тромбоцитами, участвуют в формировании тромба, снижение их количества может приводить к нарушению процессов гемостаза. Предположения о том, что снижение уровня гемоглобина при геморрагическом инсульте может быть связано с истечением крови в гематому, не подтвердилось. В ранее проведенных исследованиях не было выявлено связи между объемом кровоизлияния и степенью анемии [11, 12].

Снижение показателя ПТИ и, как следствие, повышение МНО, было связано с ухудшением прогноза геморрагического инсульта, вероятно, в результате недостаточной свертываемости крови и увеличения объема внутримозговой гематомы в динамике. Однако показатели коагулограммы, по данным логистического регрессионного анализа, не вошли в число независимых предикторов летального исхода геморрагического инсульта.

Таким образом, стандартные лабораторные исследования могут играть роль предиктора негативного исхода геморрагического инсульта. Наибольшего внимания заслуживают маркеры воспаления и коагулопатии. Дальнейшие исследования должны уточнить роль лабораторных маркеров в прогнозировании исхода инсульта на больших выборках. При планировании клинических испытаний полученные данные могут использоваться для выделения пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода геморрагического инсульта. В данной группе пациентов целесообразно изучение эффективности гомеостатических препаратов, хирургического лечения, а также новых, например противовоспалительных, средств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare there is no conflict of interest.