Болезнь Паркинсона (БП) является наиболее частым расстройством движений, вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием [1]. Число пациентов, страдающих БП, в период с 1990 по 2016 г. увеличилось более чем вдвое, и ожидается, что эта тенденция будет продолжаться в течение следующих 30 лет [2]. Этиология БП все еще остается недостаточно изученной. Около 5—10% случаев БП носят семейный характер, но большинство случаев заболевания являются спорадическими и имеют мультифакториальную природу [3]. Предполагают, что ключевым молекулярным событием в развитии нейродегенерации при БП является нарушение конформации везикулярного белка α-синуклеина с формированием нейротоксичных цитоплазматических агрегатов и телец Леви [3]. Классические двигательные проявления БП (гипокинезия, ригидность, тремор покоя, нарушения ходьбы) преимущественно обусловлены утратой нигростриарных дофаминергических нейронов. Спектр немоторных симптомов более широк и часто связан не только с дегенерацией нигростриарных нейронов и дефицитом дофамина в головном мозге, но и с другими механизмами, включая нейроэндокринные и нейрометаболические нарушения [4]. Сахарный диабет 2-го типа (СД2) — самое распространенное хроническое метаболическое заболевание человека [5]. Многочисленные исследования выявили связь между БП и СД2 [6—12]. В данном обзоре рассматриваются связи эпидемиологии и патогенеза БП и СД2 и ассоциированные с ними новые подходы к терапии БП.

Связь БП и СД2

Согласно эпидемиологическим данным, СД2 увеличивает риск возникновения БП [13, 14]. Более того, клинические исследования показали, что наличие СД2 у пациентов с БП сопровождается увеличением темпа прогрессирования заболевания, более тяжелым моторным и когнитивным дефицитом [14, 15]. Однако не во всех работах эти данные находят подтверждение [16, 17]. В основе патогенеза как СД2, так и БП лежат аберрантное накопление, лизосомальная и митохондриальная дисфункции, хроническое системное воспаление [6, 18, 19].

Отмечено взаимодействие патологических форм белков амилина и α-синуклеина [20], ведущее к их коагрегации как in vitro, так и in vivo, что дает возможность предположить роль α-синуклеина в образовании амилоида β-клеток и возможную роль амилина в формировании агрегатов α-синуклеина в клетках поджелудочной железы [21—23]. Выявлены также такие общие для СД2 и БП изменения, как церебральная микроваскулярная патология, дегенеративная ретинопатия [24, 25]. Однако доказательств, что диабетическая ретинопатия относится к независимым факторам риска БП, обнаружено не было [26]. Накапливаются данные о том, что конечные продукты гликирования и их предшественник метилглиоксаль также связаны с изменениями дофаминергической системы. По данным исследования Y.-Q. Lv и соавт., нейровоспаление, вызванное гипергликемией, способствует нигростриарной дегенерации и усугубляет прогрессирование БП [27].

Тем не менее E. de Pablo-Fernández и соавт. [28] показали, что более быстрое прогрессирование и повышение смертности у пациентов с БП на фоне СД2 не связаны с вкладом сосудистой патологии или усилением отложения α-синуклеина в ключевых областях мозга. Авторы предположили, что течение БП может усугубляться за счет хронической инсулинорезистентности (ИР) в мозге.

Роль инсулинорезистентности при БП

Инсулин играет важную роль в процессах роста и регенерации нейронов, оказывает нейротрофическое, нейромодулирующее действие, способствует нейропластичности [29—33]. С другой стороны, нарушение передачи сигналов инсулина в клетках головного мозга может способствовать нейродегенерации.

ИР — состояние, сопровождающееся нарушением биологического ответа периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина. В широком смысле понятие ИР отражает реакцию периферических тканей на все эффекты инсулина, включая его воздействие на жировой и белковый метаболизм, однако клинический термин ИР характеризует это состояние как нарушение ответа тканей на сахароснижающее действие инсулина [34]. ИР является одним из ключевых звеньев патогенеза СД2.

Многочисленные исследования указывают на высокий уровень аномальной толерантности к глюкозе у пациентов с БП [35, 36]. В то же время клинически явное нарушение метаболизма глюкозы встречается примерно у 20% пациентов с БП. Предполагается также, что метаболический синдром (МС) можно рассматривать как новое немоторное последствие вегетативной недостаточности, связанной с БП [37, 38].

В бо`льшей степени ИР характерна для пациентов с избыточной массой тела, что часто встречается на ранних стадиях БП из-за снижения физической активности, а также вследствие побочного действия лекарств или стимуляции глубинных отделов мозга [38—42]. С другой стороны, ИР выявляется также у 40% больных БП с относительно низкой массой тела. E. Hogg и соавт. [43] показали, что почти у ²/₃ пациентов с БП без СД2 выявляется ИР на фоне нормального уровня глюкозы натощак и во многих случаях при нормальном уровне гликированного гемоглобина (Hb_A1c) [43].

Центральная инсулинорезистентность и БП

Длительное время считалось, что инсулин оказывает исключительно периферическое действие. Однако в последнее десятилетие стало известно, что инсулин может преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и влиять на многие аспекты клеточного метаболизма не только на периферии, но и в головном мозге [29, 44—46]. Соответственно, процесс, аналогичный периферической ИР, происходит в головном мозге пациентов с БП [34].

При БП отмечена тесная взаимосвязь между центральной ИР, поражением ГЭБ [47, 48], нарушением синаптической передачи [11, 18] и аутофагии [49], дисфункцией митохондрий и системным воспалением [50, 51]. Показано, что ИР тканей головного мозга у пациентов с БП не зависит от периферической ИР. Важно отметить, что ИР может быть как причиной, так и следствием нейродегенерации [52—54].

Инсулиновая сигнальная система включает два пути: PI3K/Akt (комплекс протеинкиназы В) и пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Снижение инсулиновой передачи ослабляет активность Akt, модулируя активность киназ, включая мишень рапамицина (mTOR), киназу гликогенсинтазы 3β (GSK-3β) и фактор транскрипции FoxO1, которые регулируют процессы, участвующие в патогенезе БП [6], такие как деградация α-синуклеина, митохондриальный биогенез и модуляция путей воспалительного и окислительного стресса [18, 33, 55, 56].

Влияние инсулинорезистентности на клинические проявления БП

По данным ряда исследований, МС и СД2 коррелируют с тяжестью моторного дефицита [15, 37, 57], при этом высокий уровень триглицеридов оказывает защитный эффект, тогда как высокое артериальное давление и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности связаны с ухудшением моторной функции и повышением риска падений [58]. Кроме того, в ряде исследований показано, что не только высокий, но и низкий уровень Hb_A1c может быть связан с ухудшением двигательной симптоматики при БП [59].

СД2 усугубляет постуральную неустойчивость и нарушение ходьбы при БП через механизмы, не связанные с нигростриарной дофаминергической денервацией [14, 57, 60], в то время как увеличение степени брадикинезии, скорее всего, связано с усугублением дофаминергической дисфункции [61, 62]. Увеличение частоты и тяжести когнитивного дефицита у пациентов с БП на фоне МС и СД2 неоднократно отмечено в литературе [62—64]. Показано, что у пациентов с БП и СД2 нарушение внимания и регуляторных функций выражено в бо`льшей степени, чем у больных БП без СД2. На основе метаанализа обсервационных исследований H. Chohan и соавт. [63] получили убедительные доказательства взаимосвязи СД2 с более быстрым прогрессированием двигательных симптомов и когнитивным снижением у пациентов с БП.

В нескольких клинических и экспериментальных исследованиях была установлена связь между когнитивными нарушениями и ИР головного мозга [65]. При этом когнитивное снижение у пациентов с ИР было обусловлено именно нарушением инсулиновой сигнальной системы в головном мозге, а не изменением секреции инсулина или гипергликемией. Важным явилось установление связи между деменцией у пациентов с БП и ИР: при наличии деменции ИР выявлялась в 2 раза чаще, чем у когнитивно сохранных пациентов [66—68]. При сочетании в мозге альцгеймеровской патологии и изменений по типу болезни телец Леви деменция особенно тесно связана с центральной ИР [67]. Отмечена связь МС/СД2 и с развитием депрессии [69, 70]. Однако при БП нет убедительных доказательства связи депрессии с СД2 и ИР [71—75].

J. Roh и соавт. показали, что МС увеличивает риск БП прямо пропорционально увеличению количества компонентов МС [76]. В исследовании G. Nam и соавт. абдоминальное ожирение, высокое артериальное давление, низкий уровень липопротеинов высокой плотности, высокий уровень триглицеридов и высокий уровень глюкозы в крови натощак увеличивали частоту БП. При этом присутствие 5 компонентов МС в целом удваивало риск возникновения БП [77]. В то же время в другом исследовании высокий уровень триглицеридов в плазме крови снижал риск заболеваемости БП, особенно у мужчин [78].

Общие подходы к лечению СД2 и БП

На сегодняшний день не существует препаратов, нейропротективные эффекты которых в отношении БП и способность модифицировать ее течение были бы доказаны. С учетом описанного выше влияния ИР на течение БП возможности немедикаментозного или медикаментозного восстановления чувствительности тканей к инсулину у пациентов с БП представляют большой интерес.

Известно, что низкокалорийная диета и физические упражнения, восстанавливающие чувствительность тканей к инсулину, благотворно влияют на течение БП. Совсем недавно было показано, что средиземноморская диета, по-видимому, также играет нейропротективную роль, снижая риск БП [79], хотя не все эпидемиологические исследования подтверждают положительную роль средиземноморской диеты в отношении нейродегенеративных заболеваний [80]. Кроме того, есть данные, свидетельствующие о дозозависимой пользе физических упражнений у пациентов с БП, а также, что упражнения высокой интенсивности могут нормализовать возбудимость моторной коры на ранних стадиях БП [81]. Актуальным направлением современных исследований является изучение возможности медикаментозной коррекции ИР у пациентов с БП препаратами для лечения СД2.

Инсулин

С учетом описанных выше нейропротективных свойств инсулина его применение может быть полезным при БП. Инсулин можно вводить интраназально, чтобы избежать воздействия на уровень глюкозы в крови. На моделях грызунов было показано, что интраназальный инсулин улучшает активацию и восстановление нейрональных стволовых клеток, способствует разрастанию дендритов, противодействует окислительному стрессу [82]. Двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование у пациентов с болезнью Альцгеймера показало, что интраназальное введение инсулина улучшает память и сохраняет другие когнитивные функции [83]. Однако следует отметить, что регулярное использование инсулина может способствовать десенситизации соответствующих рецепторов в головном мозге [18].

Агонисты рецептора GLP-1

Среди многообещающих подходов к лечению БП — применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R), которые не действуют на рецепторы инсулина и, таким образом, предотвращают снижение чувствительности к инсулину с течением времени [84, 85]. Они обладают способностью повторно сенсибилизировать передачу сигналов инсулина [86], не влияют на уровень глюкозы в крови у людей с нормогликемией [87], поэтому их можно безопасно назначать пациентам с БП без СД2 [11]. В центральной нервной системе GLP-1R в основном экспрессируется на поверхности пирамидных нейронов коры или гиппокампа, клетках Пуркинье в мозжечке, нейронах черной субстанции [88].

Синтетические агонисты GLP-1R имеют более длительный период полужизни по сравнению с эндогенным GLP-1 [89]. Эти препараты связываются с GLP-1R и активируют путь PI3K/Akt, что приводит к инактивации микроглиальных клеток, снижению продукции медиаторов воспаления, торможению агрегации α-синуклеина и апоптоза [90, 91].

Через путь MAPK агонисты GLP-1R также активируют экспрессию генов, участвующих в росте и репарации клеток [82]. Исследования, проведенные с использованием агониста GLP-1R эксенатида, показали способность препарата замедлять прогрессирование заболевания на моделях БП у мышей [92]. Открытое клиническое испытание выявило значимое уменьшение моторных и когнитивных проявлений БП [93].

При этом через год после прекращения лечения эксенатидом положительные эффекты терапии все еще присутствовали [94]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании подтвердилась концепция, согласно которой агонисты GLP-1 могут нормализовывать передачу сигналов инсулина в головном мозге и тормозить прогрессирование заболевания. В настоящее время продолжаются еще три клинических испытания: препаратов ликсисенатид (идентификатор клинических испытаний NCT03439943), лираглутид (NCT02953665) и семаглутид (NCT03659682) у пациентов с БП [11, 18, 95].

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы (ТЗД) — пероральные антигипергликемические средства, показавшие значительное снижение риска БП при применении у пациентов с СД2 [96, 97]. Они действуют в первую очередь на рецептор γ-активатора пролифератора пероксисом (PPAR-γ), модулируя транскрипцию генов, отвечающих за чувствительность к инсулину [7, 98]. Кроме того, согласно экспериментальным данным, они подавляют активацию микроглии и уменьшают окислительный стресс в нейронах, улучшая функцию митохондрий и предотвращая нейродегенерацию [99]. Однако недавнее двойное слепое клиническое исследование фазы 2 показало, что применение пиоглитазона в течение одного года не привело к значительному улучшению в отношении прогрессирования БП по сравнению с плацебо [100].

Эффективность ТЗД как потенциального варианта лечения БП также может быть ограничена побочными эффектами, включая сердечно-сосудистые осложнения, риск переломов и связь с раком мочевого пузыря [6].

Метформин

Метформин обладает плейотропным действием и помимо антидиабетических свойств потенциально замедляет старение, воздействуя на митохондриальный метаболизм, передачу сигналов инсулина [101]. Недавние исследования показали, что метформин может быстро проникать через ГЭБ, обеспечивать нейропротективный эффект при инсульте, болезни Гентингтона и предотвращать деменцию [102, 103]. Метформин может снижать фосфорилирование и агрегацию α-синуклеина, влиять на клеточные процессы, включая нейровоспаление и аутофагию, восстанавливать физиологические молекулярные функции, нарушенные генетическими мутациями, связанными с БП (Parkin, PINK1, DJ1, SNCA и LRRK2), позитивно влиять на когнитивные функции. Недавнее исследование в США среди пожилых ветеранов с СД2 показало, что снижение риска БП достигается лишь длительной терапией метформином [103]. В то же время, длительное употребление метформина приводит к дефициту витамина B₁₂, что способно негативно влиять на клиническую картину у больных БП [104—106].

Агонисты рецепторов GIP и GLP-1/GIP

Предпринимаются попытки воздействовать и на другие медиаторы инсулинового пути. Один из них — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP). GIP — это инкретин, гормон, участвующий в снижении уровня глюкозы в крови, который запускает различные нисходящие пути инсулина, способствуя его биосинтезу и секреции [84]. При тестировании на модели БП у мышей аналог GIP уменьшал хронический воспалительный ответ в головном мозге, снижал окислительный стресс, оказывал нейропротективное действие в отношении дофаминергических нейронов черной субстанции [11].

Перспективной является разработка двойных агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 GLP-1/GIP, которые обладают сродством к активации рецепторов GLP-1 и GIP, способны преодолевать ГЭБ и оказывать нейропротективное действие [107]. По сравнению с одиночными агонистами GLP-1R двойной агонист рецептора GLP-1/GIP более эффективен в отношении стимуляции передачи сигналов инсулина [108] и обладает меньшим количеством побочных эффектов [109]. Двойной агонист рецепторов GLP-1/GIP снижает активацию микроглии, что способствует выработке дофамина и обеспечивает защиту дофаминергических нейронов [110]. Кроме того, сообщалось о снижении нейровоспаления и восстановлении чувствительности к инсулину на МРТР-модели грызунов после лечения агонистом рецепторов GLP-1/GIP [111].

Заключение

СД2 увеличивает риск возникновения БП и ускоряет темп ее прогрессирования, что во многом опосредовано инсулинорезистентностью. Применение противодиабетических препаратов, восстанавливающих чувствительность к инсулину, в качестве нейропротективных средств позволяет разработать новую стратегию таргетной терапии, модифицирующей течение БП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.