В настоящее время считается доказанным международными исследованиями положительный опыт применения как в целом пролонгированных форм антипсихотических препаратов [1—6], так и в частности препаратов палиперидона. Среди позитивных эффектов указываются их противорецидивное действие [7], улучшение социального функционирования [8], повышение комплаентности [9, 10], снижение аутостигматизации больных шизофренией [1], уменьшение прямых затрат на обеспечение помощью данной категории пациентов [11] в сочетании с высоким уровнем клинической эффективности и хорошей переносимостью [12, 13]. В то же время имеются работы, отмечающие определенные несоответствия между результатами клинических исследований (РКИ) и опытом применения пролонгированных препаратов палиперидона в повседневной клинической практике [14, 15]. Указывалось на зависимость результатов РКИ от дизайна проводимых исследований [16], невысокую в ряде случаев клиническую эффективность препаратов палиперидона [17] и их непереносимость, характерную и для других антипсихотических препаратов второго поколения, а также противоречивые результаты эмпирических наблюдений практикующих психиатров, что в ряде случаев можно объяснить поздней выявляемостью шизофрении (и, следовательно, поздним началом терапии) и отсутствием строгого отбора пациентов [18, 19]. В связи с этим натуралистические исследования применения пролонгированных препаратов палиперидона представляются актуальными. В доступной нам литературе не обнаружено исследований процесса перевода с палиперидона пальмитата 1-месячного действия (ПП-1М) на палиперидон пальмитат 3-месячного действия (ПП-3М) с учетом клинико-нозологической специфичности и дифференцированных терапевтических стратегий, а также неблагоприятных исходов на фоне терапии ПП-3М — первым антипсихотическим препаратом сверхдлительного действия.
Фармакодинамические свойства ПП-3М аналогичны другим препаратам палиперидона — активным метаболитам рисперидона, или 9-гидрокси-рисперидона: антагонизм к серотониновым 5HT2A-рецепторам и дофаминовым D2-рецепторам. Палиперидон является сильным блокатором 5-HT7-подтипа серотониновых рецепторов (Ki=1,30 nM), что привносит дополнительный вклад в его антипсихотический эффект, а также обеспечивает положительное влияние на когнитивные функции, депрессивную симптоматику в рамках шизофрении, циркадные ритмы и фазовую структуру сна [9, 20]. По сравнению с рисперидоном палиперидон обнаруживает менее выраженный антагонизм к α1- и α2-адренорецепторам, невысокий аффинитет к H1 гистаминовым рецепторам, отсутствие сродства к холинергическим и β-адренорецепторам, что способствует лучшей переносимости препарата [9]. Это, по мнению ряда исследователей [21—25], является не менее значимым фактором, чем клиническая эффективность препарата, особенно в первые 5 лет заболевания, характеризующиеся более выраженной восприимчивостью к побочным эффектам препаратов нейролептического спектра [26—28]. Обнаружены нормотимические и антидепрессивные свойства палиперидона, что может быть обусловлено сходством профилей экспрессии и фосфорилирования белков с препаратами лития и вальпроатами [29].
Первый препарат палиперидона пролонгированного действия (ПП-1М) после ряда крупных международных исследований вошел в клинические рекомендации по лечению шизофрении, в том числе при первом психотическом эпизоде [30, 31]. При сравнении длительности противорецидивного эффекта между препаратами ПП-1М и ПП-3М более высокий противорецидивный эффект зарегистрирован у ПП-3М. Согласно исследованию P. Weiden [7], медианное время до появления признаков психоза после отмены препарата ПП-3М составило 395 дней (диапазон: от 274 дней до 2 лет). Сравнительно высокие показатели по клинической эффективности [32] и переносимости, повышению качества и стабилизации ремиссии, наблюдаемое снижение показателей шкалы PANSS, улучшение общего клинического впечатления по шкале CGI, повышение комплаентности [33] на фоне терапии ПП-3М, зарегистрированные исследователями, указывают на преимущество антипсихотического препарата сверхдлительного действия перед его фармакологическими предшественниками. Согласно данным клинических исследований препаратов палиперидона пролонгированного действия, различий между полами во всасывании, биодоступности и концентрации палиперидона в плазме не выявлено [34], уровни палиперидона в плазме крови также мало зависели от возраста пациентов (исключением являлись пациенты с приобретенной с возрастом почечной и печеночной недостаточностью).
В доступной литературе не обнаружено исследований процесса перевода с ПП-1М на ПП-3М с клинико-диагностических позиций, данных о нозологической специфичности или терапевтических стратегиях с учетом дифференцированного подхода, а также не описано неблагоприятных исходов в результате перехода. Исследователи и клиницисты сходятся во мнении, что при переводе с ПП-1М на ПП-3М одной из главных рекомендаций является достижение стабильного состояния больного на фоне терапии препаратом ПП-1М [35]. Перед планируемым переводом доза ПП-1М не должна меняться ни в большую, ни в меньшую сторону в течение, по крайней мере, последних 2 мес, а период стабилизации на ПП-1М должен составлять не менее 4 мес с констатацией хорошего или удовлетворительного терапевтического эффекта и хорошей переносимости препарата.
Анализ благоприятных и неблагоприятных терапевтических исходов при переходе с терапии препаратом ПП-1М на терапию ПП-3М позволяет изучить особенности действия пролонгированных препаратов палиперидона как в клинико-психологическом и социальном контексте, так и с позиций фармакогенной трансформации патологических симптомокомплексов, а также исследовать особенности преимущественно фармакокинетического влияния препарата, обнаружить закономерности благоприятного перевода пациента на первый пролонгированный препарат сверхдлительного действия.
Особое значение внедрение в клиническую практику ПП-3М и других разрабатываемых в настоящее время антипсихотиков сверхдлительного действия приобретает в условиях пандемии COVID-19, которая выявила уязвимость служб психиатрической помощи, повлияла на патоморфоз психических расстройств и потребовала разработки новых систем поддержки пациентов с тяжелыми психическими расстройствами [36].
Цель исследования — изучение процесса перевода пациентов, страдающих шизофренией, с ПП-1М на ПП-3М: клинических особенностей, фармакологических стратегий, терапевтических исходов и их предикции.
Материал и методы
Изучены данные о схемах психофармакологической терапии, получаемых пациентами с верифицированными диагнозами расстройств шизофренического спектра (F20, F21, F25 по МКБ-10), являющихся потребителями психиатрических услуг в Москве, зарегистрированные в регистре МРШС («Мониторинг расстройств шизофренического спектра»). Все пациенты прошли стандартную процедуру согласия на обработку персональных данных на этапе психиатрического обследования. Анализ регистра МРШС позволил сформировать сплошную выборку, включающую 677 пациентов (378 (55,8%) мужчин и 299 (44,2%) женщин), получавших терапию ПП-3М за период с декабря 2019 г. по май 2021 г. после терапии препаратом ПП-1М. Были проанализированы схема психофармакологической терапии каждого пациента, клинические данные, исходы (продолжение или прерывание нейролептической терапии палиперидоном, смена ведущего нейролептика, госпитализация, смерть и др.) за период с декабря 2019 г. по май 2021 г.
Исследование проводилось с мая по август 2021 г. на базе научно-образовательного центра Психиатрической клинической больницы им. Н.А. Алексеева №1 Департамента здравоохранения Москвы. Анализу были подвергнуты половозрастные и клинические характеристики пациентов, схемы проводимой психофармакотерапии. Статистический анализ проводился на базе SPSS Statistics 23. Проверку на нормальность распределения количественных показателей проводили с использованием критериев Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. При сравнении частот по качественному бинарному признаку использовали критерий χ2 Пирсона, статистически значимыми считали различия при p<0,05. Для проверки наличия или отсутствия связи между параметрическими переменными применяли критерий корреляции Пирсона, для оценки силы связи коэффициентов корреляции использовали шкалу Чеддока. Для непараметрических данных применяли непараметрические методы статистической обработки данных: кросстабуляцию, U-критерий Манна—Уитни, критерий Краскела—Уоллиса. С помощью вышеописанных методов и критериев осуществлялась проверка репрезентативности и достоверности исследовательских гипотез на основании обнаруженных взаимосвязей между исходом терапии палиперидоном сверхдлительного действия и особенностями предыдущей терапии препаратом ПП-1М, клиническим диагнозом, полом и возрастом больного.
Результаты и обсуждение
Распределение по диагностическим рубрикам в МКБ-10 показало, что в исследуемой выборке преобладали пациенты с диагнозом «параноидная шизофрения, эпизодический с нарастающим дефектом тип течения, состояние неполной ремиссии» F20.014 (34,7%); «параноидная шизофрения, непрерывный тип течения, состояние неполной ремиссии» F20.004 (10,9%); «приступообразная шизофрения, шизоаффективный вариант, смешанный (биполярный) аффективный тип» F25.21 (10,8%). Контингент больных с эпизодическим и непрерывным типами течения параноидной шизофрении, а также шизофренией с периодом наблюдения менее 1 года, психопатоподобной малопрогредиентной шизофренией и шизотипическим расстройством личности, маниакальным и депрессивным типами шизоаффективного расстройства (F20.006, F20.016, F20.094, F21.4, F21.8, F25.11, F25.01), получающих лечение ПП-3М, составляли по 2—6%. Пациенты с прочими нозологиями в рамках шизофрении и расстройств шизофренического спектра, получающих терапию ПП-3М, составили <1%.
Динамические показатели инициации ПП-3М за период с декабря 2019 г. по май 2021 г. представлены следующим образом: терапию ПП-3М получили 677 пациентов, из них за период с 2018 по 2019 г. терапия была инициирована у 362, в 2020 г. — у 247, с января по май 2021 г. — у 62. Видимая диспропорция пациентов по годам объясняется тем, что на декабрь 2019 г. указаны все пациенты с ранее проведенной инициацией ПП-3М, а за 2021 г. — инициированные менее чем за полгода. Вместе с тем динамика применения ПП-3М требует дальнейшего анализа по мере накопления клинико-статистических данных.
Девяносто пять пациентов прекратили принимать терапию ПП-3М после проведенной инициации в связи с заменой на антипсихотический препарат другой фармакологической группы, отменой нейролептической терапии без указания о формировании устойчивой ремиссии, что было определено как «неблагоприятный исход после перевода на ПП-3М», 26 — были переведены на другие формы палиперидона (препараты ПП-1М и таблетированные формы — палиперидон оральный, ПО), 556 (82,2%) — продолжали получать препарат с момента инициации до момента исследования, что было определено как «благоприятный исход после перевода на ПП-3М».
Среднее количество проведенных инъекций ПП-1М в исследуемой выборке составляло 4,04 (диапазон от 1 до 22), ПП-3М — 4,45 (диапазон от 1 до 10).
Между проведенным количеством инъекций ПП-1М и ПП-3М была обнаружена умеренная отрицательная корреляционная связь высокой достоверности (r=0,496; p=0,01); следовательно, более высокая продолжительность терапии ПП-3М была связана с низкой продолжительностью терапии ПП-1М. Половая принадлежность не влияла на продолжительность терапии ПП-1М и ПП-3М, что совпадало с данными других исследований [34]. Было также обнаружено, что количество проведенных инъекций ПП-1М не зависело от диагноза (p>0,05), в то время как количество инъекций ПП-3М определялось характеристиками психиатрической нозологии (p<0,05): более длительная (с благоприятным исходом) терапия ПП-3М коррелировала с приступообразным течением шизофрении и маниакальным типом шизоаффективного расстройства, что, вероятно, свидетельствует о большей нозоспецифичности ПП-3М по сравнению с ПП-1М. Стабильность психического состояния отмечалась в группе пациентов, которым был установлен диагноз «параноидная шизофрения, период наблюдения <1 года, неполная ремиссия» F20.094, психофармакологическая коррекция проводилась препаратами палиперидона с момента манифестации психотического расстройства, перевод на ПП-3М осуществлялся через 2—4 мес. Пациенты данной когорты получали ПП-3М от 1 года до 3 лет, без указаний на ухудшение состояния и смены терапии.
Диагностический спектр с соотношением положительных и отрицательных реакций после перевода на ПП-3М представлен на рисунке.
Распределение терапевтических исходов после перевода с ПП-1М на ПП-3М по диагностической принадлежности (относительные показатели, %), n=677.
Достоверных корреляционных связей между возрастом и продолжительностью получения препаратов палиперидона выявлено не было, однако при этом согласно критерию Краскела—Уоллиса более молодой возраст пациента оказывал влияние на благоприятный исход (p=0,01), который прослеживался у больных с инициацией терапии палиперидоном в дебюте шизофрении.
При проверке гипотез о возможных взаимосвязях между препаратами палиперидона и исходом терапии достоверно определялась связь между благоприятным исходом и продолжительностью терапии ПП-3М (p<0,001), но не ПП-1М, что отчасти может быть обусловлено дизайном исследования, так как благоприятный исход подразумевал длительное, стабильное и регулярное получение терапии препаратом ПП-3М после инициации.
Другой характеристикой благоприятного исхода после перевода на ПП-3М, а также показателем хорошей переносимости препарата была монотерапия — отсутствие получения пациентом любых других препаратов, в том числе корректоров. Была обнаружена достоверная положительная взаимосвязь между монотерапией и продолжительностью терапии ПП-3М (p<0,001), но не ПП-1М (p=0,135).
При диагнозах F20.094 и F20.016 доминировала монотерапия наряду с высокой вероятностью благоприятного исхода. При F25.01 монотерапия встречалась так же часто, как и комбинированная, у пациентов с диагнозами F20.014, F20.004, F20.006 преобладала комбинированная терапия, при этом у них также часто отмечался благоприятный исход.
Анализ длительности получения терапии ПП-1М перед переводом на ПП-3М показал, что наиболее ранний перевод (после 1—2 инъекций ПП-1М) наряду с устойчивой динамикой на терапии ПП-3М наблюдался у больных при эпизодическом типе параноидной шизофрении с нарастающим дефектом (даже при отсутствии ремиссии), при шизофрении с периодом наблюдения <1 года, маниакальном типе шизоаффективного расстройства.
Заключение
Исследование перевода пациентов на ПП-3М обнаружило следующие клинические корреляты и предикторы благоприятной динамики больных при терапии ПП-3М, а также интересные особенности препарата палиперидона сверхдлительного действия, отличающие его от ПП-1М. Так, частота неблагоприятных исходов при переводе пациентов с шизофренией и расстройствами шизофренического спектра за период с декабря 2019 г. по май 2021 г. с ПП-1М на ПП-3М составила 14%, возврата к терапии ПП-1М или таблетированными формами — 3,8%. Успешное ведение пациента на ПП-3М связано с определенными клиническими параметрами и психофармакологическими стратегиями. К ним можно отнести раннее назначение ПП-3М при шизофрении с периодом наблюдения <1 года в качестве монотерапии с учетом констатации стабильного состояния на ПП-1М; приступообразное течение шизофрении; маниакальный тип шизоаффективного расстройства, что свидетельствует о фармакокинетически обусловленных свойствах препарата, вероятно, за счет увеличения стабильности концентрации действующего вещества в плазме крови и его более выраженных нормотимических свойств. На клинический эффект инъекционных форм препаратов палиперидона (ПП-1М и ПП-3М) не влияет возраст и пол пациентов, что согласуется с данными литературы. Четырех инъекций ПП-1М (в некоторых случаях двух) достаточно, чтобы перевести больного на терапию ПП-3М. Определяющим параметром является не количество инъекций ПП-1М перед переводом, а стабилизация на нем ряда показателей: одинаковые дозировки, констатация хорошего или удовлетворительного состояния больного на фоне терапии препаратами палиперидона, что соответствует данным ранее проведенных исследований и клиническим рекомендациям. Вероятность благополучного перехода увеличивается при монотерапии, при отсутствии стабилизации состояния пациента на ПП-1М, назначение ПП-3М может привести к ухудшению состояния, вынужденной смене терапии, госпитализации. Анализ неблагоприятных исходов будет рассмотрен на втором этапе исследования. Итак, предикторами благоприятного исхода при терапии ПП-3М являются преимущественно монотерапия и клиническая форма заболевания, особенно такие диагностические категории, как параноидная шизофрения, эпизодический тип течения с нарастающим или стабильным дефектом; шизофрения, период наблюдения <1 года; шизоаффективное расстройство, маниакальный, депрессивный или смешанный типы. Пациенты с диагнозами шизотипического расстройства (F21.3, F21.4, F21.8) также хорошо реагируют на терапию ПП-3М. Вполне успешной может быть терапия ПП-3М при непрерывном типе параноидной шизофрении. Интерес также представляет наблюдение благоприятной терапии на ПП-3М у больных шизофренией при отсутствии ремиссии — F20.006, F20.016.
Таким образом, терапия препаратами палиперидона сверхдлительного действия эффективна при дебюте шизофрении, при стабилизации состояния на ПП-1М, когда в некоторых случаях возможен ранний перевод на ПП-3М (после 2—4 инъекций). ПП-3М обладает тимостабилизирующим действием, о чем свидетельствуют его высокая эффективность и снижение потребности в нормотимиках при маниакальном типе шизоаффективного расстройства и смешанном аффективном типе приступообразной шизофрении, что согласуется с данными литературы. Установленные положительные свойства ПП-3М, его высокая эффективность и значительный реабилитационный потенциал позволяют улучшать качество жизни и социальное функционирование пациентов, оптимизировать оказание психиатрической помощи данному контингенту больных, что приобретает особое значение в условиях пандемии COVID-19, которая выявила уязвимость служб психиатрической помощи, повлияла на патоморфоз психических расстройств и потребовала разработки новых систем поддержки пациентов с тяжелыми психическими расстройствами.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.