Возможность использования ассоциированных с рассеянным склерозом вариантов митохондриального генома для предсказания развития рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое на сегодняшний день остается одной из главных неврологических причин инвалидизации молодого населения трудоспособного возраста. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается около 2,5 млн пациентов, страдающих от РС. Несмотря на многолетние исследование, этиология РС, а также механизмы первичного запуска и поддержания аутоиммунного воспалительного и нейродегенеративного процессов на ранних стадиях РС остаются неясными.

В настоящее время считается, что РС следует относить к мультифакториальным заболеваниям, которые развиваются в результате действия факторов окружающей среды, на фоне предсуществующей генетической предрасположенности, на которую в свою очередь оказывают влияние механизмы эпигенетической регуляции. Показано, что для РС характерен полигенный тип наследования, т.е. существует множество независимых или взаимодействующих полиморфных вариантов генов, каждый из которых может лишь в малой степени оказывать влияние на риск развития заболевания.

В ходе исследований РС методом широкогеномного анализа ассоциаций (genome-wide association study, GWAS) найдено >200 независимых ядерных локусов, ассоциированных с развитием этого заболевания [1]. Однако суммарная вариабельность всех этих локусов не может объяснить >48% наблюдаемой наследуемости РС [1]. Этот феномен получил название недостающей наследуемости («missing heritability») [2].

Неучтенный вклад в предрасположенность к РС вариабельности митохондриального генома, а также взаимодействие митохондриального и ядерного геномов могут быть возможными источниками недостающей наследуемости. На сегодняшний день участие дисфункции митохондрий в развитии нейродегенерации при РС не вызывает сомнений [3], а связь вариабельности митохондриальной ДНК (мтДНК) с РС показана для нескольких этнических групп, однако данные, полученные на одних этнически гомогенных выборках, не всегда удается воспроизвести на других. В связи с этим актуальными представляются задача суммировать данные, касающиеся русской популяции, и определение возможности использования митохондриальных генетических маркеров для построения классификаторов.

Поиск статей по теме связи мтДНК с развитием РС в русской этнической группе осуществлялся при помощи ресурсов eLibrary.Ru, PubMed и sciencedirect.com. Для построения предиктивных моделей использовали метод логистической регрессии с пошаговым включением переменных (пакет stats v.3.3.1 for R). Прогностическую эффективность оценивали по площади под кривой (area under the curve, AUC) при ROC (receiver operat ing characteristic) анализе с использованием пакета pROC v.1.8 для языка R. Для оценки чувствительности и специфичности предиктивных моделей рассчитывали пороговый уровень вероятности [4]. В качестве набора данных для построения классификатора использовались данные выполненного ранее генотипирования [5, 6] в выборке, включающей русских по этнической принадлежности 501 больного РС и 344 представителей контрольной группы.

В настоящее время опубликовано 5 статей [6—10], посвященных исследованию ассоциации вариабельности мтДНК с риском развития РС или вариантам его клинического течения в русской этнической группе. Данные суммированы в таблице. Единичными вариантами мтДНК, ассоциированными с РС, были аллель m.9055*G гена MT-ATP6 и гаплогруппа J мтДНК, они характеризовались значениями (p=0,027, ОШ=1,61 [95% ДИ 1,01—2,56]) и (p=0,0055, ОШ=2,00 [95% ДИ 1,21—3,41]) соответственно. Еще два единичных варианта мтДНК – аллель m.12308*G гена тРНК^{Leu (CUN)} и гаплогруппа U были ассоциированы с наиболее злокачественным вариантом течения РС, первично-прогрессирующим РС (ППРС), и характеризовались значениями (p=0,024, ОШ=1,62 [95% ДИ 1,02—3,41]) и (p=0,0004, ОШ=2,40 [95% ДИ 1,50—3,84]) соответственно. Все остальные генетические маркеры, для которых показана ассоциация с РС, представляли собой сочетания, включающие митохондриальный и ядерный компоненты. В качестве первого выступали полиморфизмы m.4216 гена MT-ND1, m.4580 гена MT-ND2 и m.13708 гена MT-ND5; в качестве второго — полиморфизмы генов CCL5, PVT1, TNFSF14, IL4, CLEC16A, IL7R, CD6, и CD86.

Ассоциированные с РС в русской этнической группе варианты мтДНК и сочетания, включающие митохондриальный и ядерный компоненты

Примечание.^# — в работе исследовалась ассоциация вариантов мтДНК с ППРС, ^## — неопубликованные данные.

Для того, чтобы оценить прогностический потенциал выявленных маркеров митохондриального генома построен классификатор на базе логистической регрессии, в который в качестве независимых переменных включены данные о носительстве аллелей генома мтДНК или мито-ядерных сочетаний, ассоциированных с РС (см. рисунок на цв. вклейке).

ROC-анализ эффективности моделей, построенных на основе различных генетических маркеров индивидуального риска возникновения РС.

В качестве эталона для сравнения применялся классификатор, использующий данные о носительстве вариантов ядерных генов (HLA-DRB1, CD58, EVI5, CD86, IL7RA, IL6, IL2RA и CLEC16A), представленный в работе [5], на текущей выборке AUC (area under the curve) для него составил 71,6%. Классификатор, построенный с использованием данных о носительстве ассоциированных с РС митохондриальных генов и мито-ядерных сочетаний, характеризовался AUC, равной 61,3%. Объединение всех маркеров двух предыдущих классификаторов в единую модель характеризовалось AUC 73,2%. При этом наибольший вклад в классификацию вносили данные о варианте гена HLA-DRB1 и сочетания m.13708*A+PVT1(rs4410871)*T. Классификатор, построенный только с использованием этих двух маркеров, имел AUC 68,9%.

В настоящей работе собраны имеющиеся данные об ассоциации вариантов мтДНК и сочетаний, включающих ядерный и митохондриальный компоненты, с РС в русской этнической группе. Предпринята попытка построить модель для предсказания развития РС у индивида на основе данных о носительстве маркеров в мтДНК, а также сравнение этой модели с моделью, предложенной в [5]. AUC для модели, построенной только на митохондриальных маркерах, равнялся 61,3%, что меньше AUC, построенной на ядерных маркерах, включающую главный ген предрасположенности к РС — HLA-DRB1. Объединение маркеров в единую модель позволило немного улучшить работу классификатора, AUC равнялся 73,2%. Таким образом, понятно, что использования исключительно митохондриальных маркеров явно недостаточно для предсказания развития РС, тем не менее их включение позволяет уточнить существующие в настоящее время модели и хоть немного, но улучшить прогностическую эффективность.

Интересным также является тот факт, что среди всех независимых переменных в объединенной модели наибольшую значимость, помимо HLA-DRB1, имело сочетание m.13708*A+PVT1(rs4410871)*T, что красноречиво свидетельствует о важности изучения мито-ядерных взаимодействий как возможных факторов риска развития заболевания.

Работа подготовлена в рамках ГЗ АААА-А19-119042590026-5.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.