Синдром перечного миелита в результате сочетания заболевания спектра нейрооптикомиелита, системной красной волчанки и миастении гравис

Поперечный миелит (ПМ) — поражение спинного мозга воспалительного характера с развитием его дисфункции с двигательными, сенсорными и вегетативными расстройствами, нарушением функций мочевого пузыря, кишечника и половых органов различной степени выраженности ниже уровня поражения с вовлечением одного или нескольких его сегментов с двух сторон [1, 2].

Дифференциальный диагноз миелитов широк, учитывая их разнообразную этиологию. Нейровизуализация, в частности МРТ, может позволить выявить отличительные паттерны, предполагающие аутоиммунную этиологию, в частности продольно распространенный ПМ (ПРПМ) при заболеваниях спектра нейрооптикомиелита (ЗСНОМ), системной красной волчанки (СКВ), болезни и синдроме Шегрена, паранеопластических расстройствах и др. [3].

Нейрооптикомиелит (НОМ) — это воспалительное аутоиммунное заболевание ЦНС, которое традиционно считалось монофазным расстройством, также известное как болезнь Девика, проявляющееся клинически двусторонним оптическим невритом и ПМ. На протяжении ХХ века были описаны случаи рецидивов, и в 2004 г. было четко установлено отличие НОМ от рассеянного склероза в связи с обнаружением антител к водному каналу аквапорин-4 (AQP4-IgG), которые были признаны высокоспецифичными для диагностики НОМ [4]. Это достижение позволило подробно изучить клинический и нейровизуализационный спектр НОМ, и с 2007 г. начать использовать обобщающий термин «заболевания спектра НОМ» (ЗСНОМ) [5], включающий изолированный оптический неврит или изолированный ПРПМ, а также специфические поражения головного мозга (синдром area postrema, острый стволовый, диэнцефальный и церебральный синдромы). Установлен высокоспецифичный маркер ЗСНОМ — AQP4-IgG. Кроме того, в 2015 г. в ЗСНОМ были включены и серонегативные случаи НОМ, что привело к усовершенствованию диагностических критериев [6]. Также известно, что при серонегативных по AQP4-IgG случаях ЗСНОМ могут выявляться антитела к гликопротеину миелина олигодендроцитов (MOG-Ab) [7, 8]. Наибольшее количество ЗСНОМ зарегистрировано у лиц африканского и еще больше — азиатского происхождения. Реже ЗСНОМ развивается у европейцев [9].

СКВ — хроническое аутоиммунное системное заболевание, которое может иметь и различные неврологические проявления, сходные с ЗСНОМ, такие как ПМ и оптический неврит [10, 11]. Однако ПМ возникает всего в 1—2% случаев при СКВ [12—15].

С момента описания ЗСНОМ как отдельной аутоиммунной нозологии появились данные о том, что они могут ассоциироваться с другими аутоиммунными заболеваниями как системными (СКВ, синдромом Шегрена, антифосфолипидным синдромом и др.), так и органоспецифическими (миастенией гравис, аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и т.д.) [11, 16, 17].

В последние годы растет интерес исследователей к изучению сочетания ЗСНОМ и других аутоиммунных заболеваний, однако имеющиеся в литературе данные основаны лишь на небольших когортных исследованиях и единичных клинических наблюдениях.

Учитывая редкость встречаемости такого сочетания нозологий, приводим описание клинического случая.

Пациентка М., 51 года, европейского происхождения, в начале января 2020 г. поступила в неврологическое отделение лечебно-реабилитационного комплекса Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова (ЛРК НМИЦ им. В.А. Алмазова) с жалобами на слабость в нижних конечностях, больше в левой ноге; периодические болезненные сведения мышц голеней с ощущением прострелов и жжением «словно ошпаривает кипятком», ощущение жжения и покалывания в обеих стопах, провоцируемые движением, прикосновением и физической нагрузкой; появление тупой ноющей боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, нарастающей к вечеру и уменьшающейся до полного исчезновения в положении лежа; ощущение стягивания в области ребер «словно ремнем», появляющееся периодически; невозможность полного опорожнения мочевого пузыря при наличии позыва, эпизодическое неудержание мочи.

Наследственность пациентки, аллергологический, эпидемиологический, акушерско-гинекологический анамнез не были отягощены.

Из анамнеза известно, что в 1997 г. в возрасте 28 лет впервые появились признаки патологической мышечной утомляемости, преимущественно в нижних конечностях; диплопии; затруднения при глотании. Была диагностирована генерализованная форма миастении, серопозитивная по ацетилхолиновым рецепторам (AChR-Ab). В том же году была выполнена тимэктомия (имелась ли тимома или гиперплазия тимуса — неизвестно). С 1997 по 2010 г. пациентка принимала пиридостигмина бромид и преднизолон, с 2010 до апреля 2014 г. на фоне компенсации симптомов и клинической ремиссии самостоятельно прекратила прием препаратов. В начале апреля 2014 г. (в возрасте 45 лет) в связи с возобновлением симптомов была проведена терапия пиридостигмина бромидом 180 мг/сут, которую пациентка постоянно принимала до настоящего времени.

В январе 2019 г. (в возрасте 50 лет) впервые появилось ощущение боли и жжения по заднелатеральной поверхности правого бедра, затем через несколько дней стала подволакивать левую ногу, постепенно в течение нескольких дней появилось ощущение скованности и онемения в нижней части туловища. Лечилась амбулаторно с представлением о дегенеративно-дистрофическом заболевании пояснично-крестцового отдела позвоночника, без эффекта.

С 01.05.19 (через 5 мес после появления первых симптомов) наступило резкое ухудшение: скованность, стреляющая, жгучая боль в мышцах нижних конечностях и в нижней части туловища, нарушение мочеиспускания по типу задержки. В неврологическом статусе была выявлена нижняя параплегия с низким тонусом и патологическими стопными рефлексами, гипестезия по проводниковому типу с уровня Th_XII. По данным МРТ грудного отдела позвоночника с контрастированием от 03.05.19, с уровня C_VII—Th_I до Th_VII позвонка определялся неоднородный гиперинтенсивный сигнал в режиме T2, утолщение поперечного размера спинного мозга, максимально на уровне Th_III—Th_V позвонков, накопление контрастного вещества, что соответствовало острому ПМ верхнегрудного отдела спинного мозга (см. рисунок, а, б).

МРТ грудного отдела спинного мозга в динамике (Т2-взвешенные изображения).

а, в, д, ж, и, л — сагиттальные срезы; б, г, е, з, к, м — аксиальные срезы. Вторая атака, до лечения (от 03.05.19) — а, б; вторая атака, после лечения (от 17.05.19) — в, г; третья атака, до лечения (от 05.07.19) — д, е; ремиссия (от 18.09.19) — ж, з; четвертая атака, во время лечения (от 10.02.20) — и, к; четвертая атака (от 04.03.20) — л, м. Стрелками указаны очаги патологических изменений в спинном мозге.

В связи с представлением об остром ПМ пациентке была проведена пульс-терапия метилпреднизолоном (по 1000 мг/сут 5 дней). В динамике на МРТ спинного мозга от 17.05.19 было отмечено значительное уменьшение протяженности структурных изменений за счет уменьшения отека, сохранялся вытянутый участок поражения неправильный формы длиной 5 см на уровне Th_III—Th_V позвонков, что соответствовало стадии «затухающего» обострения (см. рисунок, в, г). По данным МРТ головного мозга от 07.05.19, патологических изменений выявлено не было. При проведении ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) артерий и вен нижних конечностей от 07.05.19 были определены признаки острого тромбоза глубоких вен правой голени. В связи с этим пациентка получала антикоагулянтную терапию, по данным контроля УЗДС в динамике наступила реканализация. В сыворотке крови были выявлены антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), скрининг — 2,1 у.е. (<1), анти-дсДНК — 28,9 Ед/мл (<25); антитела к кардиолипину (АКЛ), антитела к фосфолипидам (АФЛ) IgM, IgG, волчаночный антикоагулянт были отрицательны; уровень протеина С соответствовал норме; титр антинуклеарного фактора (АНФ) был 1:1280 (гомогенный тип свечения) и увеличился в динамике за 4 дня вдвое — до 1:2560. Общий анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) не показал патологических изменений. По заключению ревматолога, данных за СКВ не было получено, рекомендовано определение АНЦА повторно и выполнение иммуноблота антинуклеарных антител (АНА). АНА, IgG иммуноблот был отрицательным, а повторно протестированные АНЦА, IgG через 20 дней не были обнаружены. За время госпитализации (42 дня) наросла сила в нижних конечностях до 4—4,5 баллов, увеличился объем движений, в пределах отделения могла передвигаться самостоятельно, на улице использовала трость. Функцию тазовых органов частично контролировала, мочеиспускание по типу задержки сменилось на неудержание, использовала вспомогательные средства (подгузник). Продолжала прием метилпреднизолона по 16 мг через день и пиридостигмина бромида 180 мг/сут.

В начале июля 2019 г. у больной стала нарастать слабость в правой ноге, затем ослабла и левая нога, появилась опоясывающая боль в грудном отделе позвоночника с иррадиацией в левую ногу; скованность и болезненные сведения мышц в нижней части туловища, задержка мочи. В неврологическом статусе был выявлен центральный нижний спастический парапарез (проксимально до 3,5 балла; дистально справа до 4 баллов, слева сила была 5 баллов), патологические стопные рефлексы, гипестезия с уровня Тh_X—XI. По данным МРТ грудного отдела позвоночника с контрастированием, в спинном мозге на уровне от межпозвонкового диска Th_II—Th_III до середины тела Th_V позвонка определялась зона неоднородного повышения МР-сигнала в T2 режиме; накопления контраста преимущественно центрально, больше справа (см. рисунок, д, е). При МРТ головного мозга по сравнению с предыдущим исследованием отличий не отмечалось. В крови АНЦА (скрининг) составили 2,3 у.е. (<1), анти-дсДНК — 38,4 Ед/мл (<25). В ЦСЖ цитоз был до 8 кл/мкл (0—5), 1-й тип синтеза IgG. По заключению ревматолога критериальных данных в пользу системных заболеваний соединительной ткани по-прежнему не было. Была проведена пульс-терапия метилпреднизолоном (по 1000 мг/сут 5 дней) с последующим приемом внутрь и постепенной отменой к ноябрю 2019 г., также были выполнены 3 процедуры плазмообмена (объем в представленной документации не был указан). При выписке через 20 дней сохранялось легкое ощущение жжения и неуверенности в нижних конечностях. Впоследствии пациентка наблюдалась амбулаторно у невролога по месту жительства, ей была присвоена III группа инвалидности, она вернулась к работе. При ходьбе по улице использовала трость, в пределах квартиры передвигалась без опоры. На МРТ грудного отдела позвоночника с контрастированием в динамике от 18.09.19 (через 2,5 мес от последнего обострения) — в спинном мозге на уровне от диска Th_II—Th_III до середины тела Th_V позвонка сохранялась зона неоднородно повышенного МР-сигнала в T2 режиме; явного накопления контрастного вещества не было (см. рисунок, ж, з). АКЛ, АФЛ IgM, IgG, волчаночный антикоагулянт были отрицательны; уровень протеина С соответствовал норме.

13.01.20 (через 1 год с момента первых симптомов и через 6 мес с момента последнего обострения) пациентка в плановом порядке поступила в отделение неврологии №1 ЛРК «НМИЦ им. В.А. Алмазова» для обследования и лечения. В неврологическом статусе при поступлении определялась уступчивость в сгибателях шеи, грудных мышцах и разгибателях пальцев рук, убедительно патологической мышечной утомляемости не выявлялось. Тонус мышц в верхних конечностях был снижен, в нижних — повышен по пирамидному типу (больше слева), мышечная сила в нижних конечностях снижена только в проксимальных отделах до 4 баллов справа и 3,5 балла слева. Глубокие рефлексы с верхних конечностей D=S, живые; с нижних конечностей S>D, выявлялись клонусы обеих стоп, патологические стопные знаки с двух сторон. Брюшные рефлексы не вызвались с обеих сторон. Поверхностная чувствительность была нарушена по мозаичному типу, пациентка описывала парестезии в обеих нижних конечностях. В позе Ромберга выявлялось пошатывание без четкой латерализации. Функции тазовых органов были нарушены (неполное опорожнение/неудержание). Такая симптоматика соответствовала перенесенному ранее ПРПМ, однако этиология его возникновения оставалась неясной.

Диагностический поиск, прежде всего, был направлен на исключение системных заболеваний соединительной ткани и включал проведение ревматических тестов и определение АНА в динамике, особенно учитывая неоднозначные результаты лабораторных исследований, полученные ранее. Кроме того, учитывая рецидивирующее течение заболевания с развитием острого ПМ, необходимо было исключить ЗСНОМ.

Поражения типичных для системных заболеваний соединительной ткани органов-мишеней выявлено не было.

Пациентка отрицала наличие нарушения зрения в анамнезе.

Офтальмологом была выявлена перипапиллярная атрофия; по данным оптической когерентной томографии слой ганглиозных клеток сохранен, патология глазного дна не выявлена. Электрофорез белков сыворотки был в пределах референсных значений, СОЭ — 8 мм/ч (2—25 мм/ч), С-реактивный белок — 1,02 мг/л (0,00—6,00 мг/л), ревматоидный фактор <20,00 МЕ/мл (0,00—30,00 МЕ/мл); анти-дсДНК были повышены: 67,30>Ед/мл (<25 Ед/мл).

Транскраниальная магнитная стимуляция показала страдание двигательных проводников выше уровня поясничного утолщения с двух сторон. Анализ соматосенсорных вызванных потенциалов указывал на ухудшение проведения по чувствительным проводникам выше поясничного утолщения с обеих сторон.

С вечера 17.01.20 (5-й день госпитализации) были отмечены ухудшение в виде нарастания слабости в обеих нижних конечностях, усиление боли и чувства стягивания в ногах, задержка мочи. Утром 20.01.20 путем катетеризации мочевого пузыря выведено 550 мл мочи.

Учитывая анамнез, клиническую картину, данные предыдущих МРТ, имеющиеся данные лабораторных исследований, нарастание неврологического дефицита, сложилось представление об аутоиммунном миелите на уровне верхнегрудного отдела спинного мозга, рецидивирующем течении в стадии обострения.

20.01.20 (8-й день госпитализации, 4-й день обострения) была начата пульс-терапия метилпреднизолоном (по 1000 мг/сут 5 дней). Анализ на антитела к ацетилхолиновым рецепторам (AChR-Ab) показал их увеличение: 5,61 нмоль/л (<0,45). АНЦА были 1:10 (<1:10), атипичный тип свечения (цитоплазматическй тип свечения (цАНЦА)/перинуклеарный тип (пАНЦА), также анализ на АНФ был положительным, выявлены гомогенный (1:1000) и гранулярный (1:320) типы свечения. Скрининг АНА, иммуноблот (nRNP/Sm, Sm, SS-A, Ro-52, SS-B, Scl-70, PM-Scl, Jo-1, CENP B, PCNA, dsDNA, Nucleosomes, Histones, rib. P-Prot, AMA-M2) были отрицательными; комплемент С3 был в пределах нормы: 1,03 г/л (0,83—1,93), С4 был снижен — <0,14 г/л (0,15—0,57). Учитывая наличие тромбоза глубоких вен голеней в предыдущий эпизод ПМ, было выполнено УЗДС вен нижних конечностей, не выявившее патологии.

На 12-й день госпитализации (8-й день обострения) курс инфузионной пульс-терапии метилпреднизолоном был завершен, назначен метилпреднизолон внутрь 1 мг/кг веса (60 мг/сут). На фоне проводимого лечения отмечалось уменьшение выраженности болевого синдрома в ногах, однако слабость в них и затруднение мочеиспускания сохранялись.

На 15-й день госпитализации (11-й день обострения) были получены результаты анализа на AQP4-IgG, в которых были обнаружены в существенном титре 1:320 (при референсных значениях <1:10). Учитывая наличие AQP4-IgG, клиническую картину и рецидивирующий характер острого ПМ, было диагностировано ЗСНОМ, критериально достоверное (Wingerchuk DM, 2015). Однако, учитывая наличие у пациентки АНА, гипокомплементемии С4, требовалось выяснить, имелась ли СКВ.

28.01.20. (12-й день обострения) на основании наличия 4 критериев международного содружества клиник СКВ Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC): АНФ, анти-дсДНК, снижение фракции комплемента, поражение ЦНС консультантом-ревматологом было дано заключение о наличии СКВ.

По решению консилиума неврологов и ревматологов, в связи недостаточным эффектом монотерапии глюкокортикостероидами и с сохраняющимся выраженным неврологическим дефицитом было принято решение о проведении курса эфферентной терапии №5 в варианте высокообъемного плазмообмена (1—1,5 объема циркулирующей крови) в сочетании с метилпреднизолоном (по 250 мг после каждого плазмообмена).

Также был назначен гидроксихлорохин 300 мг/сут.

На фоне проводимой терапии было отмечено некоторое уменьшение болевого синдрома, однако нарушение двигательной функции нижних конечностей и тазовые расстройства сохранялись.

На 25-й день от начала обострения была выполнена МРТ спинного мозга с контрастированием, по данным которой на уровне Th_II—IV позвонков отмечался очаг с нечеткими контурами, протяженностью 30,5 мм. Спинной мозг на этом уровне был истончен. Накопления контрастного вещества в зоне измененного сигнала не определялось (см. рисунок, и, к).

Учитывая стойкую неврологическую симптоматику, консилиумом было принято решение об усилении иммуносупрессивной терапии по завершении эфферентной терапии (применение цитостатиков (циклофосфана) и анти-В-клеточной терапии (ритуксимаба)). По окончанию последнего сеанса плазмообмена на 34-й и 44-й дни обострения было выполнено введение циклофосфана (1000 мг), на 36-й и 46-й дни — введение ритуксимаба (500 мг), переносимость терапии была удовлетворительной, без побочных эффектов.

На МРТ всех отделов спинного мозга с контрастированием, выполненной на 48-й день с начала обострения (04.03.20), на уровне Th_II—Th_IV позвонков в структуре спинного мозга отмечалась зона кистозно-глиозных изменений, с нечеткими контурами, прежней протяженностью (до 30,5 мм). Спинной мозг на уровне указанной зоны был истончен. На остальных уровнях спинной мозг не имел патологических изменений. После внутривенного введения парамагнитного контрастного вещества его патологического накопления в зоне сканирования не отмечалось (см. рисунок, л, м).

Пациентка была выписана из стационара на 49-й день от начала обострения. На фоне проводимого лечения было отмечено значимое уменьшение болевого синдрома, увеличение силы в нижних конечностях, улучшение контроля функции тазовых органов. Больная передвигается с односторонней опорой по палате и с опорой на ходунки по коридору.

Дальнейшее продолжение терапии будет включать введение циклофосфана до достижения суммарной дозы 3000 мг. Повторный курс ритуксимаба (1000 мг №2 с интервалом в 2 нед) через 6 мес или раньше при восстановлении субпопуляции В-лимфоцитов СD19+ до 1% от общего количества лимфоцитов. Запланированы мониторинг AQP4-IgG, субпопуляции В-лимфоцитов СD19+ каждые 3 мес, МРТ головного и спинного мозга каждые 6 мес.

На основании проведенного обследования и учитывая рецидивирующий характер течения острого ПРПМ, наличие AQP4-IgG, был выставлен основной диагноз: ЗСНОМ, серопозитивное по AQP4-IgG, подтвержденное критериями (Wingerchuk, 2015), рецидивирующий ПРПМ. На основании 4 критериев SLICC в качестве конкурирующего диагноза установлена СКВ, хроническое течение, активность 3 (SLEDAI 12) (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, индекс активности СКВ). Миастения гравис была определена как сопутствующее заболевание, степень тяжести IIа (по шкале MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) Американской ассоциации по изучению миастении гравис).

Мы планируем продолжить дальнейшее наблюдение за пациенткой.

ПРПМ при ЗСНОМ распространяется на 3 сегмента спинного мозга и более, а очаг поражения большей частью располагается центромедуллярно и накапливает контрастное вещество в период обострения [6]. Патоморфологически могут выявляться обширное поражение серого вещества и демиелинизация белого преимущественно на уровне шейного и грудного отделов, массивное повреждение аксонов, некроз и связанное с этим образование полостей [5].

Первое описание сочетания НОМ и СКВ было сделано еще в 1976 г. Это была молодая женщина, у которой развился острый ПМ и спустя 2,5 г. появились симптомы СКВ, а еще через 2 мес — поражение зрительных нервов. Несмотря на терапию глюкокортикостероидами, пациентка погибла и на секции была описана демиелинизирующая и некротическая миелопатия преимущественно шейного и грудного отделов спинного мозга [18].

Проявление СКВ-ассоциированного острого ПМ представляет собой ПРПМ и может предшествовать другим проявлениям СКВ, при этом ²/₃ миелитов возникают во время активного периода болезни, а ¹/₃ — у лиц, находящихся в ремиссии [19, 20]. Его патологические изменения включают васкулит, периваскулит, тромбоз, ишемический некроз, инфаркт, дегенерацию и т.д. [21].

ЗСНОМ является редким заболеванием, а сочетание с несколькими аутоиммунными болезнями представляется еще более редкой ситуацией, что, безусловно, вызывает значительные диагностические затруднения. Каждый подобный случай по-своему уникален и заслуживает отдельного внимания.

В доступной русскоязычной и англоязычной литературе мы нашли значительное количество описаний острого ПМ при сочетании ЗСНОМ и СКВ, ЗСНОМ и миастении гравис. Однако нам удалось найти только одно наблюдение одновременного сочетания миастении гравис, СКВ и НОМ, представленное V. Bibic и соавт. [22], описавшими 36-летнюю пациентку из Южной Азии, у которой была клинически выраженная и электрофизиологически подтвержденная миастения гравис, отрицательная по антителам к AChR-Ab, но положительная по антителам против мышечной специфической киназы (MuSK-Ab), а также были обнаружены антитела, характерные для СКВ и AQP4-IgG. МРТ головного мозга выявила мультифокальные перивентрикулярные и подкорковые гиперинтенсивные поражения T2/FLAIR и глиотические полости, наводящие на мысль о демиелинизации, а в спинном мозге очаги на уровнях Th_II и Th_VI—T_X. Клинически при этом, помимо симптомов, типичных для миастении гравис, наблюдались симптомы правостороннего оптического неврита и правостороннего гемипареза.

Остается нерешенным вопрос, является ли сосуществование этих заболеваний результатом генетической предрасположенности к развитию аутоиммунных процессов или системные аутоиммунные заболевания способствуют развитию ЗСНОМ?

Возникновение нескольких аутоиммунных заболеваний у одного человека можно объяснить как воздействием факторов окружающей среды, так и генетической предрасположенностью. Эта гипотеза подтверждается выявлением при НОМ-аллельных вариантах генов, присутствующих при других аутоиммунных заболеваниях. Кроме того, предполагается, что развитие системного воспаления с появлением циркулирующих иммунных комплексов и активацией системы комплемента при аутоиммунных заболеваниях может приводить к повреждению гематоэнцефалического барьера и проникновению AQP4-IgG в ЦНС с развитием клинических проявлений НОМ [23, 24]. Так, например, было выявлено, что аллель гена HLA-DR03 предрасполагает к возникновению как СКВ, так и ЗСНОМ в мексиканской популяции и синдрому Шегрена у европейского населения Франции [25—27].

Согласно существующей концепции «полиаутоиммунитета», наличие СКВ, синдрома Шегрена или миастении гравис у AQP4-IgG позитивных пациентов, укрепляет уверенность в диагнозе ЗСНОМ [11].

Около 20—30% пациентов с ЗСНОМ имеют несколько сосуществующих аутоиммунных состояний [28]. Особую сложность в клинической практике представляет поражение ЦНС с клиническими признаками НОМ и выявлением AQP4-IgG при системных заболеваниях соединительной ткани.

По данным S. Jarius и соавт. [29], AQP4-IgG был обнаружен у 74% пациентов с диагностированным системным заболеванием соединительной ткани и НОМ, у 85% пациентов с ревматическими заболеваниями и ПРПМ или рецидивирующим оптическим невритом, но ни в одном случае у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани и другими неврологическими расстройствами. Известно, что AQP4-IgG является высокоспецифичным для ЗСНОМ и это позволяет предполагать, что у этих пациентов именно AQP4-IgG принимает основное участие в патогенезе ПРПМ, а не патологические процессы, связанные с СКВ [5, 6, 29, 30].

Развитие острого рецидивирующего ПРПМ в представленном нами случае может быть рассмотрено как феномен взаимного отягощения или перекрестный синдром.

S. Jarius и соавт. [29] также обнаружили, что уровень серопозитивности AQP4-IgG (высокие и средние титры) в сыворотке крови существенно не различаются между пациентами с ЗСНОМ в зависимости от наличия или отсутствия системных заболеваний соединительной ткани [29].

Также у пациентов с СКВ и синдромом Шегрена, положительных по AQP4-IgG, чаще имеются и другие системные заболевания.

Известно, что различные антитела, в большей степени антинуклеарные (АНА), достаточно часто (40%) выявляются у пациентов с ЗСНОМ, не имеющих клинических проявлений системных заболеваний соединительной ткани, кроме того, более часто среди тех, кто серопозитивен в отношении AQP4-IgG (59%) [23, 30, 31]. Так, S. Zhang и соавт. [32] исследовали 45 пациентов с СКВ и острым ПМ (22 с ЗСНОМ, установленным критериально) и выявили, что сыпь, поражение почек, серозит и гипокомплементемия встречались намного реже, чем у пациентов без ЗСНОМ. Есть данные, что AQP4-IgG серопозитивный ЗСНОМ часто возникает на фоне низкой активности СКВ [11]. Надо иметь в виду, что острый ПМ как симптом ЗСНОМ у пациентов с СКВ может появиться на фоне отмены иммуносупрессивной терапии [33], а примерно у 50% пациентов в дальнейшем развивается оптический неврит. Имеются данные, что изолированный оптический неврит при СКВ встречается лишь в 0,5% случаев [34]. У пациентки, представленной нами, также поражений типичных органов-мишеней для СКВ выявлено не было, а поражение ЦНС было представлено только ПРПМ, но развитие других характерных симптомов вполне вероятно в будущем, особенно если лечение не будет соответствующим.

Следует помнить, что возникновение острого ПМ, особенно продольно протяженного и рецидивирующего, у пациента с СКВ должно насторожить на возможное наличие у пациента ЗСНОМ [34]. По данным M. Piga и соавт. [35], у пациентов с сочетанием СКВ и ЗСНОМ ПРПМ был самым распространенным дебютом. Учитывая и этот факт, тестирование AQP4-IgG должно проводиться у всех пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, имеющими признаки и симптомы, указывающие на НОМ, ПРПМ или оптический неврит, особенно рецидивирующие [11, 29].

При отсутствии клинических данных системных заболеваний соединительной ткани в случае выявления положительного титра АНА нельзя исключать ЗСНОМ [31]. Кроме того, ЗСНОМ может предшествовать дебюту СКВ [36]. Согласно данным J. Saison и соавт. [37], после первичной атаки острого ПМ у пациентов без выраженных клинических проявлений системных заболеваний соединительной ткани СКВ не диагностировалась на протяжении 4—10,4 года. Следовательно, в этих случаях необходим иммунологический скрининг на СКВ. В представленном же нами случае от момента возникновения первых симптомов ПМ до установления диагноза прошел 1 год, в течение которого пациентка перенесла четыре обострения, с каждым из которых тяжесть последствий нарастала. Несмотря на то что терапия в период второй атаки позволила добиться положительного эффекта, он не был достаточно полным ввиду того, что нозологический диагноз не был установлен вовремя, и не проводилась профилактика рецидивов, что, полагаем, и привело к очень скорому возникновению очередного обострения.

Надо учитывать, что пациенты, у которых развивается ЗСНОМ совместно с СКВ, имеют худший прогноз, по сравнению с теми, кто имеет одно заболевание [35].

Известно, что пациенты с миастенией гравис или ЗСНОМ имеют более высокий риск появления других аутоантител и других аутоиммунных заболеваний, чем в общей популяции [9, 38, 39]. Кроме того, миастения гравис и ЗСНОМ могут сосуществовать параллельно как два отдельных аутоиммунных заболевания.

В литературе представлены такие сочетания миастении гравис и ЗСНОМ, причем большая часть пациентов — женщины (94%), а развитие миастении предшествовало развитию НОМ на 10 лет и более, при этом большей части пациентов была выполнена тимэктомия до манифестации ЗСНОМ. У большинства пациентов, которые имели диагностированное сочетание ЗСНОМ и миастении гравис, отмечалось раннее начало миастении гравис (до 50-летнего возраста) [16], что наблюдалось и в нашем случае. Согласно данным литературы, AQP4-IgG были положительны в 81% случаев, а 78% пациентов имели AChR-Ab и AQP4-IgG одновременно. Миастения гравис при сочетании с ЗСНОМ имела легкую или умеренную степень тяжести, в ряде случаев клиническая ремиссия сохранялась даже в отсутствие иммуносупрессивной терапии, как и в нашем наблюдении. Поражение ЦНС, по данным источников литературы [40—43], было более тяжелым, когда миастения гравис сочеталась с тимомой. При длительном последующем наблюдении пациентов с миастенией гравис, перенесших тимэктомию, возникновение дополнительных аутоиммунных состояний составило 12,5% [44]. Есть данные, что пациенты, перенесшие тимэктомию, также имеют значительное увеличение общего IgM, АКЛ, анти-дсДНК и АНА с высоким титром по сравнению с пациентами с миастенией гравис (у которых не было тимэктомии) и здоровым контролем. Эти данные позволяют предположить, что супрессорные Т-клетки в тимусе взрослых могут быть необходимы для контроля аутореактивных клеток и предотвращения возникновения аутоиммунного заболевания [45].

Оба заболевания являются аутоиммунными каналопатиями, поэтому может возникнуть общий иммунопатогенез [46]. В настоящее время известно, что AQP4 также экспрессируется в тимусе человека и что AQP4-IgG иногда можно обнаружить в дебюте миастении гравис и даже за несколько лет до постановки диагноза ЗСНОМ [42, 47]. Возможно, что экспрессия рецептора ацетилхолина и AQP4 в тимусе может лежать в основе развития обоих состояний [42]. AQP4 также экспрессируется и в нервно-мышечных синапсах и может подвергаться аутоиммунной атаке при миастении гравис [43]. Можно предположить ухудшение течения миастении гравис при нарастании титра AQP4-IgG.

Гораздо реже миастения гравис развивается у пациентов после появления ЗСНОМ. M. Etemadifar и соавт. [48] сообщили о клиническом наблюдении женщины с рецидивирующим оптическим невритом и одним эпизодом острого ПМ, который был первоначально диагностирован как рассеянный склероз на основе нейровизуализации. Затем у нее развилась миастения гравис, и было обнаружено, что она также имеет положительный AQP4-IgG, что подтверждало диагноз ЗСНОМ. Точно также M. Leite и соавт. [42] сообщили о двух случаях, в которых миастения гравис развилась через 6 лет и 24 года после первых проявлений ЗСНОМ.

Из литературы также известно, что не у всех пациентов с сопутствующим AChR-Ab развивается клиническая миастения гравис. Так, в исследовании, проведенном А. McKeon и соавт. [49], 177 пациентов с ЗСНОМ были обследованы на наличие сосуществующих аутоантител в сыворотке. 11% имели AChR-Ab и только 2% — клиническую миастению гравис. AQP4-IgG также может присутствовать до развития ЗСНОМ при клинически выраженной миастении гравис [42].

Таким образом, пациенты с ЗСНОМ могут иметь сосуществующую миастению гравис, которая обычно предшествует появлению ЗСНОМ. Усталость, слабость конечностей или бульбарной мускулатуры могут быть общими для обоих заболеваний, и врачи должны иметь настороженность в отношении развития таких сочетанных состояний. Рекомендуется тестирование на AQP4-IgG и проведение визуализации спинного мозга и/или головного мозга у пациентов с миастенией гравис, страдающих атипичными двигательными или зрительными симптомами [42, 44].

Понимание сосуществования ЗСНОМ с системными и органо-неспецифическими аутоиммунными заболеваниями имеет важное диагностическое и терапевтическое значение в связи с появлением новых стратегий лечения ЗСНОМ.

В случае установления диагноза ЗСНОМ для терапии обычно используется внутривенная пульс-терапия глюкокортикостероидами (1000 мг/сут №5), что является начальным лечением с последующим переходом на прием глюкокортикостероидов внутрь (1 мг/кг) и затем с постепенной их отменой. При недостаточном эффекте возможно применение плазмообмена (от 1 до 1,5 объема плазмы на обмен), иммуносупрессивной терапии, которая подавляет В-клетки и выработку антител, чаще всего азатиоприна, ритуксимаба, микофенолата или циклофосфамида. Рекомендуемые методы и стратегии лечения ЗСНОМ и системных заболеваний соединительной ткани частично совпадают. Тем не менее важно сотрудничество неврологов и ревматологов, особенно для пациентов с клинически выраженным ревматологическим заболеванием [5, 11, 28].

Необходимо подчеркнуть, что использование ритуксимаба в качестве монотерапии может не иметь достаточного эффекта, в таких случаях следует рассмотреть одновременное применение цитостатиков (циклофосфамид, метотрексат и др.) [50, 51]. Обычная доза циклофосфамида может быть эффективной для лечения перекрестного синдрома СКВ/ЗСНОМ, но требуется длительная поддерживающая терапия [28]. В нашем случае, в период четвертого обострения острого ПМ, только применив сочетанное использование глюкокортикостероидов, высокообъемного плазмообмена, анти-В-клеточной и цитостатической терапии, удалось добиться улучшения.

Для контроля терапии важно мониторировать восстановление субпопуляции В-лимфоцитов СD19+ и при повышении их до 1% от общего количества лимфоцитов следует инициировать очередное введение ритуксимаба [52].

Назначение ингибиторов фактора некроза опухолей-α (адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб) не рекомендуется у пациентов с развитием ЗСНОМ при уже имеющихся системных заболеваниях соединительной ткани в связи с возможным усугублением демиелинизации [23, 30].

Существуют данные о том, что именно при устойчивом повышении уровня AQP4-IgG возникает рецидивирующее течение острого ПМ [53], таким образом, мониторинг AQP4-IgG в сыворотке крови важен с точки зрения определения активности процесса, эффективности терапии и определения прогноза. Выявление повышенного уровня AQP4-IgG у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, но не имеющих проявлений НОМ, может прогнозировать возможное скорое его развитие и дать ориентир для усиления иммуносупрессивной терапии с профилактической целью [34].

Коморбидность может влиять на терапевтические стратегии, а ее учет может улучшать результаты лечения [16]. К сожалению, пока не существует четких общепринятых терапевтических рекомендаций для подобных перекрестных синдромов, требуется стандартизация протоколов скрининга и терапии.

Особенностью нашего клинического наблюдения является сочетание трех аутоиммунных заболеваний у одного пациента. К моменту четвертой атаки ЗСНОМ наличествовало только ПРПМ без вовлечения других отделов ЦНС. Однако, учитывая данные литературы, риск развития других симптомов ЗСНОМ, и особенно оптического неврита, является высоким. Также существует высокая вероятность развития типичных клинических симптомов СКВ и усугубления течения миастении гравис, особенно при неприменении или несвоевременном применении необходимой терапии.

ЗСНОМ является редко встречающимся заболеванием, ведущим к инвалидизации, и только своевременная диагностика может улучшить прогноз. Сочетание нескольких аутоиммунных заболеваний у одного пациента способно вызывать взаимное отягощение. Получив собственный опыт и проанализировав литературу, мы пришли к выводу, что у пациентов с миастенией гравис при появлении симптомов поражения ЦНС (особенно острого ПМ и/или оптического неврита) следует проводить анализ на AQP4-IgG, а при получении отрицательного результата тестирования — возможно, и на антитела к гликопротеину миелина олигодендроцитов (MOG-Ab) с целью исключения ЗСНОМ. Кроме того, у пациентов с острым и/или рецидивирующим ПМ следует также определять лабораторные маркеры системных заболеваний соединительной ткани. В то же время при появлении симптомов вовлечения нервной системы при системных заболеваниях соединительной ткани следует проводить тестирование на AQP4-IgG (и, возможно, MOG-Ab при получении отрицательного результата), а также AChR-Ab (и, возможно, MuSK). Это позволит своевременно выявить сопутствующее заболевание и выбрать наиболее оптимальную тактику лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.