Новые инструменты для раннего выявления прогрессирования рассеянного склероза. Опросник MSProDiscuss

Рассеянный склероз (РС) является второй по частоте причиной инвалидизации лиц молодого возраста после травмы [1]. Примерно 85% пациентов с РС имеют ремиттирующее течение, которое в ¹/₂ случаев в течение 15—20 лет переходит в неуклонное прогрессирование с сохранением активности или без нее в виде обострений или новых активных очагов [2, 3]. Диагностика вторично-прогрессирующего РС (ВПРС) затруднена отсутствием общепринятых клинических, радиологических, иммунологических или патоморфологических критериев, позволяющих определить, когда именно происходит конверсия ремиттирующего РС (РРС) в ВПРС [4—6]. Диагноз ВПРС ставится ретроспективно на основании наличия в анамнезе постепенного прогрессирования заболевания без обострений за 6—12 мес после первоначального ремиттирующего течения заболевания [6]. Индивидуальные особенности течения заболевания отличаются гетерогенностью, но при этом неясно, какие именно факторы выступают триггерами перехода в ВПРС [7]. Это и приводит к затягиванию постановки диагноза ВПРС на 3—4 года [4, 8, 9]. Важным обстоятельством, способствующим смещению сроков диагностирования ВПРС, является также высокая ответственность врача в отношении необходимости смены алгоритма лечения или даже отмены получаемой пациентом иммуномодулирующей терапии, так как лишь некоторые препараты, эффективные при РРС, продемонстрировали эффект и при ВПРС с обострениями, и при единичных ВПРС без обострений. Однако если сложившаяся практика связана с более поздней диагностикой ВПРС, то совершенствование методов лечения требует выявления как можно более ранних стадий прогрессирования болезни. Переход в ВПРС может быть следствием исчерпания функциональных возможностей ЦНС в отношении компенсации тканевого повреждения [7, 10, 11]. Поэтому можно говорить о наличии оптимального окна терапевтических возможностей, пропуск которого существенно ограничивает подходы к воздействию на долгосрочные исходы при РС [12]. Поддержание и оптимальное использование такого функционального резерва ЦНС требует новой парадигмы лечения, помимо существующей, которая основана преимущественно на воздействии на воспалительную активность в ЦНС. В клинической практике пациенты, особенно длительно болеющие РС, нередко обращаются с жалобами на снижение работоспособности, общей двигательной активности, качества досуга и появление затруднений в самообслуживании. К сожалению, в шкале EDSS практически не учтены эти важнейшие аспекты функционального состояния нервной системы, тогда как другие тесты требуют больших временных затрат и малоприменимы в клинической практике. Ответом на необходимость создания быстрого и в то же время стандартизированного и клинически валидного инструмента для раннего выявления прогрессирования РС стала разработка опросника для врачей MSProDiscuss.

Опросник MSProDiscuss представляет собой онлайн-платформу, в которой врач в обезличенной форме вводит параметры пациента, такие как возраст, уровень EDSS, наличие обострений и степень восстановления функций за последние 6 мес, наличие признаков новой активности по данным МРТ, динамику неврологических симптомов по функциональным системам и их влияние на субъективные параметры качества жизни пациента. Последние включают подвижность, уход за собой, другую повседневную активность, хобби и проведение досуга, оплачиваемую и неоплачиваемую работу. Интерфейс прост и интуитивно понятен. При этом требуется не ввод конкретных данных, а лишь выбор из предложенных вариантов. Заполнение опросника занимает в среднем чуть более 2 мин. В результате выдается результат в отношении прогрессирования болезни соответственно трем уровням настороженности — низкого, среднего и высокого.

В разработке этого опросника впервые использовался смешанный подход с оценкой количественных и качественных признаков, полученных при анализе медицинских документов и интервью пациентов и врачей, математического моделирования и статистики (см.рисунок на цв. вклейке).

Обзор процесса разработки опросника MSProDiscuss.

Диагноз РС определялся согласно пересмотренным критериям МакДональда от 2010 г. [13]; ВПРС ставился при факте прогрессирующего нарастания инвалидизации (длительностью не менее 6 мес) в отсутствие обострений либо независимо от обострений и предшествующего анамнеза РС в соответствии с пересмотренными критериями МакДональда от 2010 г. [13]. Фаза перехода определялась как наличие подтверждtнного диагноза РС согласно упомянутым выше критериям, если при этом на основании последних клинических проявлений врач считал возможным переход заболевания в ВПРС.

Количественный анализ проводился по данным 3294 пациентов с РС в США, включая 2003 пациентов, которым был поставлен диагноз РРС, и 401 пациента с диагнозом ВПРС [14]. Была установлена достоверная корреляция ряда параметров, таких как возраст, количество Т2-очагов по данным МРТ, наличие двигательных нарушений, расстройств координации и функций мочевого пузыря, отсутствие трудоустройства, необходимость в посторонней помощи в повседневной деятельности, с ранними стадиями ВПРС.

Исследование качественных признаков включало собеседования с пациентами (n=32) и врачами (16 опытных неврологов) в США и Германии. Пациенты описывали симптомы и их влияние на образ жизни. Врачи сообщали о симптомах, имеющих, на их взгляд, значение для выявления прогрессирования заболевания. Записи интервью переводились в текстовый формат, который впоследствии подвергался тематическому анализу. Количество собеседований определялось концептуальным насыщением, т.е. точкой, когда ответы уже переставали давать какую-либо значимую информацию. На основании полученных данных была разработана модель, отражающая течение заболевания при РРС и ВПРС.

Наиболее часто прогрессирование сопровождали жалобы пациентов на усугубление нарушений ходьбы (n=10), мышечной слабости (n=8), нарушений зрения (n=5), утомляемости и симптоматики со стороны мочевого пузыря (n=4), хотя у каждого пациента были собственные уникальные особенности ухудшения той или иной симптоматики при прогрессировании заболевания. Врачи чаще всего отмечали нарушения зрения (n=10), когнитивные нарушения (n=10), расстройства координации (n=8) и ходьбы (n=7).

При переходе заболевания в ВПРС пациенты отмечали нарастание тяжести имевшейся симптоматики (n=13), снижение частоты обострений (n=6), а также появление новой симптоматики (n=5). При этом врачи рассматривали широкий спектр факторов, включая постепенное нарастание симптоматики (n=13), отсутствие отчетливого восстановления (n=10), увеличение тяжести симптомов (n=9) и появление новой симптоматики (n=9).

По мнению врачей, разработка инструмента, который способствовал бы оценке ранних признаков прогрессирования заболевания, принесла бы пользу в клинической практике [14]. Данный инструмент не должен быть основанием для постановки диагноза ВПРС, однако должен способствовать принятию решения о проведении дополнительных оценок с целью более глубокого обследования и подтверждения прогрессирования. По мнению врачей, предпочтительно было бы работать с валидированным и электронным инструментом, который подсчитывает количество баллов, процент или выдает результат в графическом формате. Затем на основании данных, полученных в ходе количественной и качественной фаз исследования, и пожеланий врачей был разработан пилотный опросник и проведено его первичное тестирование 16 неврологами в рамках своей повседневной клинической практики. В целом врачи признали актуальность и адекватность содержимого опросника, сообщив, что цифровой инструмент принес бы пользу в клинической практике [14].

На следующем этапе проводилась разработка алгоритма анализа выявленных в предыдущем исследовании показателей [15]. Для этого 8 опытных неврологов (по 4 из США и Германии) проходили интервью, в ходе которого они ранжировали показатели по значимости в отношении перехода в ВПРС. Наиболее значимыми для прогрессирования были выделены показатели, описывающие природу симптомов (преходящие или постоянные, стабильные или нарастающие, наличие или присутствие обострений), и симптомы, связанные с двигательной активностью, функцией ходьбы и когнитивными нарушениями. К умеренным были отнесены показатели, связанные с характеристиками обострений (восстановление после последнего обострения, количество обострений в течение последних 6 мес и симптомы в ходе обострения, в частности наличие двигательных, координаторных и речевых нарушений), наличие признаков активности РС по данным МРТ, а также влияние на повседневную активность. Такие показатели, как повышенная утомляемость, влияние на хобби и досуг, а также наличие симптомов нарушения зрения, рассматривали как симптомы низкой значимости, так как они были субъективными или общими для РС либо неспецифичными для перехода в ВПРС. При этом следует отметить, что уровень совпадения ответов среди неврологов составлял всего лишь 0,278 (p<0,01).

Показателям были присвоены баллы от 1 до 3 в соответствии с уровнем значимости. Такие признаки, как отсутствие обострений, наличие двигательных и когнитивных симптомов, нарушение ходьбы, постоянное ухудшение любого симптома РС, получали максимальные баллы в алгоритме подсчета. Баллы за каждый вопрос умножались на значимость каждого ответа для получения результата по каждому вопросу. Определяли сумму баллов за вопросы и выражали (в %) относительно максимальной суммы баллов. Впоследствии, путем сопоставления результатов заполнения опросника неврологами (n=20) с данными медицинской документации пациентов (n=198) были определены пороговые значения для оптимального разграничения между пациентами с РРС и ВПРС [16]. Включение двух пороговых уровней в предусмотренный алгоритм (в частности, верхний пороговый уровень для РРС и нижний пороговый уровень для ВПРС) позволило определить отдельную группу «пациентов, находящихся в фазе перехода», у которых потенциально могут иметься признаки прогрессирования заболевания. После заполнения опросника для конкретного пациента в окне с визуализацией результатов наглядно отображалось стандартизированное общее значение, привязанное к системе светофорных сигналов, что также использовалось и для учета мнений врачей о пользе данного инструмента в клинической практике.

Чувствительность теста при использовании алгоритма с учетом EDSS для пациентов с РРС составила 0,82, специфичность — 0,84, для ВПРС — 0,82—0,84 соответственно. Сопоставимый уровень чувствительности (0,76) и специфичности (0,86) был получен для ВПРС и без использования шкалы EDSS. Пилотная версия инструмента продемонстрировала превосходную воспроизводимость результатов между различными специалистами, проводившими оценки (корреляционный коэффициент в пределах одного класса =0,95). Среднее время, требуемое для заполнения опросника, составило 2,16 мин на 1 пациента (n=83; медиана 1,59, с разбросом от 0,48 до 6,58).

Опросник оценил в ходе исследования реальной клинической практики 301 врач из 34 стран. При этом было проведено анкетирование 6974 пациентов, включая 160 пациентов из России. Время на заполнение опросника колебалось от 1 до 4 мин, как и было отмечено 98% врачей. Среди опрошенных специалистов 92% согласились, что инструмент удобный и 86% были готовы интегрировать опросник в клиническую практику в дальнейшем. Согласились с утверждением, что опросник MSProDiscuss был полезен в обсуждении симптомов РС с пациентом и их влияния на ежедневные активности пациента 92% специалистов. Среди врачей стран Центральной и Восточной Европы, включая Россию, протестировавших MSProDiscuss, 100% специалистов были согласны, что время, потраченное на заполнение опросника, было приемлемым [16].

РС — это континуум непрерывно сменяющих друг друга патологических состояний, имеющих выраженные индивидуальные характеристики. В связи с этим выделение вторично прогрессирующего типа течения болезни — один из самых неоднозначно трактуемых аспектов классификации РС. С одной стороны, существуют объективные патофизиологические данные, что РС прогрессирует с самого начала заболевания, и этот процесс явно не проявляется клинически на ранних стадиях благодаря наличию значимого компенсаторного резерва ЦНС. С другой стороны, существует альтернативная классификация [4], в которой предложено совсем исключить понятие ВПРС и вместо этого отдельно выделить прогрессирующий вариант РС, с активностью или без. Не вполне ясно, какие инструменты следует использовать для объективизации прогрессирования. Для анализа клинических симптомов предложено сочетание шкал EDSS и MSFC — Multiple Sclerosis Functional Composite [17, 18]. Последняя дополняет шкалу EDSS в отношении оценки функции верхних и нижних конечностей и когнитивных нарушений, однако требует не менее 20—30 мин для выполнения и пространства для ходьбы на расстояние 25 футов, что в амбулаторном учреждении в присутствии других пациентов вызывает явные затруднения. MSFC входит в большинство современных протоколов клинических исследований лекарственных средств при РС, но редко используется в клинической практике. Для оценки прогрессирования РС предложен также ряд инструментальных маркеров, в частности анализ атрофии вещества головного мозга, базальных ганглиев или шейного отдела спинного мозга в отдельности, а также ряд биомаркеров, в частности легкие цепи нейрофиламентов [19, 20]. Общепринятой является клиническая классификация ВПРС, которая основывается на выявлении факта постепенного нарастания симптомов без обострений за 6—12 мес после первоначального РРС [6]. Однако даже среди опытных клиницистов отсутствует единое понимание: нарастание каких именно симптомов следует расценивать как переход в прогрессирующую фазу. Так, в процессе составления опросника MSProDiscuss совпадение ответов неврологов относительно наиболее важных симптомов и их значимости в прогрессировании РС составляло всего 0,278 (p<0,01) [15]. Вместе с тем подход в лечении РС становится все более пациентоориентированным, что требует как можно более полного учета как неврологических симптомов, так и влияния РС на все аспекты качества жизни больных. Опрос неврологов показал, что с этой целью был бы полезен стандартизированный инструмент, позволяющий быстро оценить риски прогрессирования и совместно с пациентом обсудить дальнейшую тактику лечения [14]. Такой инструмент был создан. При этом современные методы обработки большого объема как клинических (количественных), так и качественных (мнений пациентов и врачей) данных гарантирует высокую валидность результатов опросника. Особый интерес представляет не только сам инструмент, но и результат совокупного мнения пациентов и врачей, полученный путем тематического анализа интервью и ранжирования ответов по степени значимости. Так, свидетельством перехода в ВПРС, помимо очевидных признаков, например нарушения ходьбы или двигательных и координаторныхрасстройств, может быть набор таких симптомов, как снижение общей двигательной активности, снижение качества досуга и появление затруднений в самообслуживании, редко анализируемые в клинической практике и не учитываемые в шкале EDSS.

Опросник MSProDiscuss представляет собой инструмент, полученный в результате обработки обширного клинического материала и совокупного мнения пациентов и врачей с помощью современных методов статистического и тематического речевого анализа. Такие характеристики опросника, как короткое время заполнения (чуть более 2 мин), высокая чувствительность и специфичность, а также превосходная воспроизводимость результатов между различными специалистами, являются предпосылками для его успешного применения в клинической практике. Опросник получил положительные отзывы неврологов нашей страны.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.