Введение
Несмотря на бурное развитие психофармакологии, эффективность антидепрессивной терапии в позднем возрасте до сих пор остается ниже, чем у больных молодого и среднего возраста [1]. До сих пор основными проблемами психофармакотерапии поздних депрессий остаются повышенный риск развития нежелательных явлений, медленное развитие терапевтического ответа, высокая частота неполных выходов из депрессий и их быстрое рецидивирование. Частота неполных ремиссий в старости по сравнению со средним возрастом увеличивается в 2—3 раза и возрастает от 54% в инволюционном возрасте до 72% у пациентов старше 70 лет [2]. Неполные ремиссии приводят к формированию неблагоприятного течения с «двойными депрессиями», учащению рецидивирования, повышению суицидального риска, ухудшению качества жизни и ускорению процесса старения [3—4].
Антидепрессанты нового поколения отличаются относительно большей безопасностью при лечении пожилых депрессивных больных, но не увеличением терапевтической эффективности, которая, по данным метаанализов [5—7], составляет всего 44,4%.
Проблемы терапии поздних депрессий во многом определяются специфическими возрастными факторами старения. К ним относятся: изменения процессов биотрансформации и элиминации препаратов, множественная коморбидная соматическая патология, обусловливающая полипрагмазию с угрозой нежелательного лекарственного взаимодействия, а также наличие возрастных церебральных изменений и когнитивных расстройств [4, 8].
Полагают, что повышенная частота церебральных изменений сосудистого и нейродегеративного генеза, выявленная у пожилых депрессивных больных, является одной из важнейших причин ухудшения переносимости и снижения эффективности антидепрессивной терапии. Особое значение отводится подкорковым изменениям белого вещества мозга префронтальных и височных областей. Нарушая лобно-подкорковые связи (феномен разобщения), они приводят к развитию фронтостриарной и лимбической дисфункции [9, 10].
Новые подходы к терапии поздних депрессий основаны на достижениях нейробиологических наук в понимании их патогенеза и гипотезе развития дефицитарности нейротрофической регуляции процессов нейропластичности у пациентов с депрессиями.
Предыдущая серия работ, выполненных в отделе гериатрической психиатрии Научного центра психического здоровья, показала, что результативность антидепрессивной терапии в позднем возрасте может быть существенно повышена при включении в схему лечения препаратов нейротрофического и нейропротективного действия [11—15].
В опубликованной ранее обобщающей статье [16], посвященной методам оптимизации антидепрессивной терапии в позднем возрасте, были приведены доказательства преимущества комплексной антидепрессивной терапии с включением нейропротекторов над антидепрессивной монотерапией. Было показано, что 2-месячная комплексная антидепрессивная терапия достоверно эффективнее монотерапии антидепрессантами. Эффективность определялась по изменению средней суммарной оценки по шкале HAMD-17 (76,3 и 63,1% соответственно, p<0,001), доле респондеров (94,4% против 78,1%, p<0,05) и полным выходам из депрессии (76,7% против 39,8%, p<0,0001). Особенно важными для сокращения сроков стационарного лечения оказались данные о значимо более быстром развитии терапевтического ответа у пациентов, получающих комплексную терапию. Так, уже к 28-м суткам лечения большинство больных на фоне комплексной терапии достигали 50% улучшения показателей (редукция депрессивной симптоматики по HAMD), в то время как при монотерапии такое улучшение отмечалось менее чем у ½ больных (81,5 и 40,5% респондеров соответственно, p<0,0001).
Вместе с тем является очевидным, что комплексная антидепрессивная терапия сопряжена с дополнительными экономическими затратами на лечение, следовательно требуется индивидуальный и обоснованный подход к ее назначению. В связи с этим особо актуальной является разработка четких показаний к применению комплексной антидепрессивной терапии при лечении пожилых депрессивных больных, основанная на учете их индивидуальных клинических характеристик.
Цель настоящего исследования — разработка персонализированных показаний к назначению комплексной антидепрессивной терапии с включением средств нейропротективного и нейрометаболического действия у госпитализированных депрессивных больных позднего возраста.
Задачи исследования: 1) выделение клинических предикторов низкого терапевтического ответа (НТО) у пожилых больных с антидепрессивной монотерапией; 2) доказательство возможности повышения эффективности лечения пациентов, имеющих предикторы НТО, включением в антидепрессивную терапию препаратов с нейрометаболическим, нейропротективным или нейротрофическим механизмом действия; 3) разработка обоснованных показаний к комплексной антидепрессивной терапии.
Материал и методы
Обследовали 152 госпитализированных пациентов в возрасте 60 лет и старше с депрессивными эпизодами средней и легкой степени тяжести по классификации МКБ-10.
В течение 8 нед 44 пациента (1-я группа) получали монотерапию антидепрессантами нового поколения (флувоксамин, венлафаксин или агомелатин), а 108 больных (2-я группа) — комплексную терапию теми же антидепрессантами в сочетании с одним из препаратов нейропротективного действия (церебролизин, карницетин, цитиколин, этилметилгидроксипиридина сукцинат или актовегин). Дозировки и способы назначения антидепрессантов и нейропротекторов были подробно описаны в опубликованной ранее работе [16].
Все больные были обследованы с помощью клинических, психометрических (шкала депрессии Гамильтона — HAMD-17; шкала для оценки тревоги Гамильтона — HАRS; шкалы общего клинического впечатления — CGI-S и CGI-I; краткий тест оценки когнитивного статуса — MMSE; тест «запоминания 10 слов», тест «рисования часов») и нейроимейджинговых (КТ головного мозга) методов.
Социально-демографические и клинические характеристики больных, результаты их соматического, нейроимейджингового, когнитивного, стандартизованного оценочного обследований, а также типы и результаты проводившейся терапии заносились в компьютерную базу данных, состоящую из 150 показателей, для последующей статистической обработки.
Критериями эффективности терапии являлись положительная динамика средней суммарной оценки тяжести депрессии по шкале HAMD-17 (в процентах по отношению к исходной) и доля респондеров, т. е. больных, достигших к 28-м суткам терапии 50% редукции депрессивной симптоматики по суммарной оценке шкалы HAMD-17 по сравнению с исходной. НТО считалось отсутствие 50% улучшения к 28-м суткам терапии. Психометрическая оценка больных проводилась исходно (до начала лечения) и на 28-е сутки.
Обе группы больных с моно- и комплексной антидепрессивной терапией не имели достоверных различий по основным социально-демографическим и клиническим характеристикам (табл. 1).
Статистический анализ результатов проводился в программе Statistica 10,0 for Windows с использованием непараметрического корреляционного анализа (ранговые корреляции Спирмена), непараметрического анализа сравнения средних значений показателей двух независимых подгрупп (критерии Колмогорова—Смирнова или Манна—Уитни) и частоты отдельных показателей (критерий χ2). Во всех случаях абсолютные психометрические показатели были представлены в виде среднего и среднеквадратического отклонений (M±SD).
Результаты
Для установления наиболее значимых показателей, влияющих на эффективность антидепрессивной терапии, в группе монотерапии был проведен непараметрический корреляционный анализ между изменением средних суммарных оценок по HAMD-17 к 28-му дню лечения и основными социальным и клиническими показателями больных. Анализ показал наличие достоверных отрицательных корреляций (p<0,05) между улучшением средних суммарных оценок по шкале HAMD-17 к 28-му дню лечения с такими характеристиками, как одинокое проживание больного (–0,426), наличие жалоб на снижение памяти (–0,397) и выраженность диффузного поражения подкоркового белого вещества мозга (–0,319). Тенденцию к достоверности также имели корреляции с затяжным характером депрессии до включения в исследование (–0,269) и сложной структурой депрессивного синдрома (–0,254). Затяжными считались депрессии с длительностью 6 мес и более до включения в исследование, к сложным депрессиям относились депрессии с симптоматикой недепрессивного регистра (тревожные, соматизированные и сенесто-ипохондрические расстройства).
В группе монотерапии частота изученных показателей оказалась достоверно выше у нонреспондеров по сравнению с респондерами (табл. 2).
Нонреспондеры по сравнению с респондерами достоверно чаще жили одиноко (2,0 и 17,6% соответственно, p<0,05), жаловались на снижение памяти (68,0% против 35,3%, p<0,05), имели диффузное поражение подкоркового белого вещества мозга (далее обозначается как лейкоареоз — LA) (60% против 31,3%, p<0,05). Кроме того, у них чаще наблюдались затяжные депрессии (48% против 23,5%) и депрессии сложной структуры (80% против 65,8%), хотя различия не достигали степени достоверности. Также среди нонреспондеров достоверно чаще встречались больные с инфарктами в анамнезе и церебрально-сосудистой недостаточностью II—III степени, однако эти соматические показатели не были включены в дальнейший анализ из-за единичности подобных случаев. Достоверность более высокой частоты выявленных корреляционным анализом показателей среди нонреспондеров послужила основанием для рассмотрения их в настоящей работе в качестве предикторов НТО.
Таким образом, статистически достоверными предикторами НТО на антидепрессивную монотерапию при лечении пожилых депрессивных больных оказались параклинические параметры, связанные с поздним возрастом пациентов. К ним относились признаки LA и социальные факторы (одинокое проживание). Смешанным предиктором было наличие жалоб на снижение памяти. Этот предиктор включал как реальные когнитивные расстройства, так и особенности депрессивного статуса больных (депрессивная идеаторная заторможенность с заниженной самооценкой). Собственно клинически неблагоприятные параметры заболевания в виде сложной психопатологической структуры депрессий и ее затяжного характера можно рассматривать как факторы риска снижения терапевтического ответа.
Эффективность антидепрессивной монотерапии значительно снижалась по мере увеличения у больных количества предикторов НТО. Так, при отсутствии предикторов НТО редукция депрессивной симптоматики по шкале HAMD-17 (изменение средних суммарных оценок шкалы, %) к 28-м суткам терапии составляла 63,2% и все больные были респондерами. При наличии хотя бы 1 из предикторов НТО эффективность лечения составляла только 48,4% (колеблясь от 46,2 до 51,8% при разных типах предикторов). При сочетании 2 предикторов НТО эффективность лечения ухудшалась почти в 2 раза, т. е. снижалась до 35,7%, а при сочетании всех 3 предикторов составляла только 25,7%. При этом необходимо отметить, что статистически значимым снижение эффективности становилось только при наличии 2 (p<0,001) или 3 (p<0,05) предикторов НТО (табл. 3).
Для доказательства преимущества комплексной антидепрессивной терапии перед монотерапией у депрессивных больных позднего возраста, имевших предикторы НТО, был проведен сравнительный анализ эффективности лечения (на 28-е сутки) в обеих группах больных в зависимости от отсутствия или наличия разного числа предикторов НТО (табл. 4).
При отсутствии предикторов НТО (табл. 4) пациенты обеих групп оказались респондерами с одинаково высокой редукцией депрессивной симптоматики (по HAMD-17) к 28-м суткам (группа монотерапии — 63,17±11,87%, группа комплексной терапии — 64,41±10,99%). Как уже было показано ранее, в группе монотерапии ее эффективность катастрофически падала по мере увеличения числа предикторов НТО, достигая степени достоверности при наличии 2 и более предикторов, и все больные к 28-м суткам лечения были нонреспондерами. В группе комплексной терапии возрастание числа предикторов НТО не сопровождалось выраженным снижением эффективности: отсутствие предикторов — 67,41±10,99%, 1 предиктор — 63,6±18,6%, 3 предиктора —53,92±20,45%, что не имело достоверных различий. При межгрупповом сравнении эффективность комплексной терапии больных с предикторами НТО была статистически выше монотерапии с высокой степенью достоверности (p<0,001 и p<0,025 соответственно). Даже в наиболее тяжелых случаях сочетания всех 3 предикторов (одиночество + память + LA) эффективность комплексной терапии по сравнению с монотерапией была почти в 2 раза выше (53,92±20,45% против 25,72±24,84% соответственно), хотя различия не достигали степени достоверности из-за небольшого числа таких больных (8 и 4 случая соответственно).
Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод о том, что наличие у депрессивных больных пожилого возраста 2 и более предикторов НТО является прямым и обязательным показанием к назначению комплексной антидепрессивной терапии с включением нейропротекторов.
Хорошо известно, что трудности при проведении антидепрессивной терапии вызывают пациенты с затяжными (в том числе и резистентными) или сложными по своей структуре депрессиями (коморбидные с тревожными, сенесто-ипохондрическими и депрессивно-бредовыми расстройствами). Лечение таких случаев нуждается в длительном подборе антидепрессантов и частом присоединении других групп психотропных препаратов (транквилизаторы, нейролептики, стабилизаторы), что в позднем возрасте сопровождается повышенным риском развития осложнений. Хотя по результатам корреляционного анализа эти клинические параметры оказались только дополнительными факторами риска НТО в позднем возрасте, их значимость требует отдельного рассмотрения.
У больных с затяжными депрессиями (6 мес и более до включения в исследование) к 28-м суткам монотерапии редукция депрессивной симптоматики оказалась низкой и составляла всего 39,44±16,63%, причем практически все больные оставались нонреспондерами (табл. 5).
Вместе с тем дальнейший анализ выявил наличие основных предикторов НТО (одиночество, жалобы на память или LA) у большинства больных с затяжными депрессиями в обеих группах. Так, 14 (87,5%) пациентов группы монотерапии и 26 (92,9%) пациентов группы комплексной терапии имели те или иные предикторы НТО. При отсутствии предикторов НТО редукция депрессивной симптоматики к 28-м суткам лечения была высокой и достоверно не различалась в обеих группах (монотерапия— 54,73±2,53%, комплексная терапия — 76,01±11,31%). При наличии предикторов у больных с затяжными депрессиями монотерапия оказалась малоэффективной (37,26±16,67%), в то время как назначение комплексной терапии было продуктивнее почти в 2 раза (63,91±12,41%, p<0,001). Таким образом, затяжной характер депрессии у пожилых больных приобретает характер предиктора НТО только при наличии 1 или нескольких основных предикторов НТО (одиночество, жалобы на память, LA).
Сходные результаты были получены при сравнительном анализе эффективности лечения больных со сложными по структуре депрессиями (табл. 6).
Однако, как и в случаях с затяжными депрессиями, у большинства пожилых больных со сложной структурой депрессии выявлялось наличие основных предикторов НТО (одиночество, жалобы на память или LA). Эти предикторы встречались у 27 (87,1%) пациентов группы монотерапии и у 54 (93,1%) больных группы комплексной терапии. При отсутствии предикторов эффективность терапии у больных обеих групп не имела отличий и была одинаково высокой (67,81±12,48 и 67,43±16,69% соответственно). Сочетание сложных по структуре депрессий с 1 или несколькими предикторами НТО приводило к резкому снижению редукции депрессивной симптоматики (до 36,78±17,63%) у больных группы монотерапии. В группе комплексной терапии редукция депрессивной симптоматики составляла 61,62±18,28%, т. е. была почти в 2 раза выше (p<0,001).
Таким образом, затяжной и сложный характер депрессии в позднем возрасте может тоже служить показанием к присоединению нейропротекторов к антидепрессивной терапии при наличии у больных основных предикторов НТО.
Обсуждение
Мировая тенденция перехода к персонифицированной терапии психических болезней, или к так называемой «точной психиатрии», требует идентификации предикторов терапевтического ответа у пациентов [17]. Накоплены значительные данные по потенциальным клиническим, нейробиологическим, нейрокогнитивным и генетическим предикторам терапевтического ответа на антидепрессанты у больных молодого и среднего возраста. Наиболее многообещающим из них считаются фармакогеномные различия (наличие длинного или короткого аллеля гена промоутера серотонинового транспортера и др.) и биологические маркеры воспаления (изменения уровня С-реактивного белка, интерлейкина-6 и др.) [18].
Поиск предикторов терапевтического ответа еще более важен в позднем возрасте, поскольку подбор адекватной антидепрессивной терапии связан не только с эффективностью лечения, но и с безопасностью пациентов. Однако вариабельность многочисленных факторов старения у каждого отдельного пациента приводит к гетерогенности гериатрических депрессий и трудностям сопоставления результатов исследований.
В последнем метаанализе, посвященном предикторам терапевтического ответа/ремиссии на антидепрессанты при гериатрических депрессиях [19] в качестве наиболее валидных предикторов были выделены группы социально-демографических, когнитивных, нейровизуализационных и клинических параметров. В отличие от среднего возраста, фармакогеномные предикторы и воспалительные биомаркеры ответа на антидепрессивную терапию в позднем возрасте пока еще мало изучены, а их результаты не ясны.
Выделение предикторов НТО в настоящем исследовании было проведено при обследовании относительно небольшой группы пожилых депрессивных больных и носило скорее утилитарный характер, поскольку имело целью разработку показаний к применению комплексной антидепрессивной терапии. Тем не менее результаты настоящего исследования оказались сопоставимы с данными других исследователей.
В настоящем исследовании социальным предиктором НТО оказалось наличие одинокого проживания больных. Многие авторы рассматривают отсутствие социальной поддержки, сниженный уровень функционирования и низкую самооценку здоровья возможными предикторами неполных ремиссий и плохого терапевтического ответа [20] у пожилых больных с депрессиями. В позднем возрасте одинокое проживание связано не только с изоляцией и отсутствием эмоциональной поддержки, но и с возрастной фиксацией на ухудшающемся здоровье, когнитивной несостоятельности и снижении качества жизни [21]. Получены данные, что в позднем возрасте одиночество в сочетании с ухудшением здоровья может быть фактором риска развития депрессии и запускать нейробиологические механизмы с нейроэндокринными нарушениями, изменениями ответа на воспалительный стресс и активности гипоталамо-питуитрино-адренокортикальной системы [22]. По-видимому, в настоящем исследовании улучшение терапевтического ответа при включении нейропротективных или нейротрофических препаратов у одиноко проживавших больных было связано с метаболическими, противогипоксантными и нейротрофическими компонентами их действия, приводящими к улучшению общего самочувствия, когнитивной деятельности и активности больных.
Многие исследователи считают [23, 24], что выраженные диффузные поражения подкоркового белого вещества головного мозга приводят к нарушению корково-подкорковых связей и вызывают значительное ухудшение терапевтического ответа и качества ремиссий при депрессиях позднего возраста. Часть исследователей в качестве предиктора НТО рассматривают степень выраженности и общий объем поражения подкоркового белого вещества мозга. В других работах большее значение придается региональным поражениям белого вещества головного мозга в области передней поясной извилины, базальных ганглиев и ретикулярной формации моста [25]. Также в качестве предиктора выделят наличие сочетания поражений подкоркового белого вещества с уменьшением объемов гиппокампа и передней поясной извилины [26, 27]. Согласно нейропластической теории, развитие депрессии сопровождается на морфологическом уровне уменьшением объема гиппокампа, базальных ганглиев, ростральной орбитофронтальной и префронтальной коры, коры переднего отдела поясной и зубчатой извилин. Нейровизуализационные исследования депрессивных больных среднего возраста продемонстрировали частичную обратимость этих изменений на фоне антидепрессивной терапии [28]. Поскольку при депрессиях позднего возраста подобные изменения в сочетании с поражением белого вещества мозга являются предикторами НТО, повышение эффективности лечения невозможно без добавления нейротрофических препаратов, ускоряющих процессы нейропластичности [29], что и подтвердило настоящее исследование.
Из всех показателей когнитивной деятельности, использованных в настоящей работе (динамика общих оценок по MMSE, тесты «запоминание 10 слов» и «рисование часов»), только наличие жалоб самих пациентов на снижение памяти (так называемая субъективная память или метапамять) оказалось достоверным предиктором НТО. Возможно, это объясняется неточным выбором нейроконгитивных тестов. Многие исследователи считают, что предикторами НТО антидепрессивной терапии в старческом возрасте являются не ухудшение памяти, а показатели снижения скорости психических процессов и исполнительных функций, для оценки которых используются другие тесты («словесная беглость», «прямой и обратный набор цифр» и др.) [30, 31].
Часть исследователей связывают наличие жалоб на снижение памяти у пожилых депрессивных больных с выраженностью депрессии [32]. Другие объясняют эти жалобы наличием у депрессивных возрастных пациентов поражений подкоркового белого вещества головного мозга и рассматривают их в качестве предвестника мягкого когнитивного снижения [33]. Скорее всего, жалобы на снижение памяти относятся к смешанному клинико-органическому параметру, отражающему как реальные когнитивные расстройства, так и депрессивную идеаторную заторможенность или тревогу в сочетании с заниженной самооценкой больных. Несмотря на гетерогенность этого показателя, в настоящей работе он оказался достоверно значимым и информативным.
Попытки выделения клинических предикторов НТО у депрессивных больных позднего возраста до сих пор остаются неоднозначными, поскольку часто или не подтверждаются последующими исследованиями, или не достигают степени достоверности [19]. К наиболее значимыми из них относятся коморбидность с тревожными расстройствами, тяжесть депрессивной симтоматики и длительность текущего депрессивного эпизода [20, 34].
Как и в других работах, в нашем исследовании тенденцию к достоверности (не достигающей статистической значимости) в корреляции с ухудшением терапевтического ответа, показали такие клинические параметры, как сложные по структуре депрессии и их затяжной характер. Поскольку к категории сложных депрессий были отнесены тревожные или сенесто-ипохондрические депрессии с тревожным компонентом, полученные данные совпадают с результатами других авторов о негативном влиянии коморбидных тревожных расстройств на терапевтический ответ при поздних депрессиях. Затяжные депрессии (6 мес и более до включения в исследование) изначально можно было отнести к категории резистентных депрессий с предшествующей неудачной историей амбулаторной антидепрессивной терапии. Выраженность депрессивной симптоматики в настоящей работе не имела прогностического значения, что было, по-видимому, связано с критериями отбора, ограниченного депрессиями легкой и средней степени тяжести.
Важным результатом работы являются данные о вторичности клинических параметров поздних депрессий по отношению к возрастным предикторам НТО. Низкая эффективность лечения депрессий со сложной психопатологической структурой (40,78% улучшения) или с их затяжным характером (39,44% улучшения) была связана с наличием у пациентов тех или иных предикторов НТО. При их отсутствии больные с такими клинически неблагоприятными параметрами оказывались респондерами с достаточно высокой эффективностью терапии. Вместе с тем, поскольку преобладающее большинство больных со сложными по структуре (87,1% случаев) и затяжными (87,5% случаев) депрессиями имели те или иные предикторы НТО, эти клинические параметры можно рассматривать как факторы риска снижения антидепрессивного ответа в позднем возрасте. Полученные данные также имеют значение для лучшего понимания патогенеза неблагоприятных форм депрессий позднего возраста, в возникновении которых значительную роль играют социальные, нейрокогнитивные и церебрально-органические специфические факторы старения.
Таким образом, достоверными предикторами НТО антидепрессивной терапии у больных позднего возраста являются параметры, непосредственно связанные со специфическими факторами старения. К ним относятся социальный (проживание в ситуации одиночества), органический (выраженность диффузного поражения подкоркового белого вещества мозга) и смешанный клинико-нейрокогнитивный (субъективные жалобы на снижение памяти) факторы.
Эффективность терапии зависит от количества предикторов НТО и прогрессивно снижается по мере их увеличения, достигая статистической достоверности при наличии 2 и более предикторов.
Собственно клинические параметры депрессии (сложная психопатологическая структура и затяжной характер депрессии) в позднем возрасте являются факторами риска ухудшения терапевтического ответа, поскольку в большинстве таких случаев имеется наличие одного или нескольких основных предикторов НТО.
Применение комплексной антидепрессивной терапии в сочетании с препаратами нейропротективного и нейротрофического действия позволяет преодолеть низкую терапевтическую эффективность у большинства больных, имеющих предикторы НТО, и достичь терапевтического ответа даже в наиболее неблагоприятных случаях.
Могут быть выделены следующие показания к назначению комплексной антидепрессивной терапии, включающей нейропротективные и нейротрофические препараты, для лечения депрессий в пожилом возрасте: 1) наличие у пожилых депрессивных больных 2 и более предикторов НТО (одинокое проживания, жалобы на снижение памяти и LA) является обязательным показанием для применения комплексной антидепрессивной терапии; 2) наличие у пожилых депрессивных больных одного из предикторов НТО является рекомендательным показанием для использования комплексной антидепрессивной терапии; 3) сложные по психопатологической структуре депрессии или затяжной их характер в позднем возрасте являются факторами риска НТО, и таким больным следует рекомендовать назначение комплексной антидепрессивной терапии.
Пожилые депрессивные больные без предикторов НТО, с простыми по психопатологической структуре депрессиями и относительно короткой их длительностью до начала терапии могут лечиться c применением стандартной антидепрессивной монотерапией.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Яковлева О.Б. — https://orcid.org/0000-0002-2653-0427; е-mail: yakob2003@mail.ru
Сафарова Т.П. — https://orcid.org/0000-0002-3509-1622; e-mail: saftatiana@mail.ru
Гаврилова С.И. — https://orcid.org/0000-0001-6683-0240; e-mail: sigavrilova@yandex.ru
Как цитировать:
Яковлева О.Б., Сафарова Т.П., Гаврилова С.И. Персонализированный подход к лечению депрессий у пациентов пожилого возраста. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9 вып. 2):68-77. https://doi.org/10.17116/jnevro201911909268
Автор, ответственный за переписку: Яковлева Ольга Борисовна — е-mail: yakob2003@mail.ru