Случаи беременности у пациенток с агрессивным рассеянным склерозом на фоне приема натализумаба

В связи с широкой распространенностью рассеянного склероза (РС) среди женщин репродуктивного возраста неврологу часто приходится выступать в качестве эксперта по вопросам планирования и ведения беременности [1]. До 90-х годов прошлого столетия высказывались противоречивые мнения в отношении влияния беременности на течение Р.С. Женщинам, страдающим РС, настоятельно не рекомендовали планировать беременность и рожать, что негативно отражалось на качестве жизни пациенток. За последние 25 лет значительно изменился взгляд на эту проблему, что обусловлено рядом причин: появлением препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), которые способствуют стабилизации состояния больных; публикацией результатов международных наблюдений за течением беременности у больных РС, определенными успехами в изучении патогенеза заболевания [2—4].

В ходе ряда исследований [1, 4, 5] было показано, что частота осложнений беременности и родов у пациенток с РС соответствует таковой в общей популяции, а сама беременность оказывает положительное, стабилизирующее воздействие на течение заболевания. Причиной этого является иммунная перестройка в организме женщины во время беременности. Плод по отношению к матери является чужеродным организмом, который до положенного срока не отторгается. Это происходит за счет изменений в системных и местных иммунных реакциях [3, 4, 6]. Физиологическое течение беременности сопровождается нарастанием содержания в крови ингибирующих циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), приводящих к уменьшению количества Т-клеток, изменению соотношения CD4/CD8-лимфоцитов, увеличению синтеза В-клетками полиреактивных антител, которые играют значительную роль в первоначальном иммунном ответе и обеспечивают иммунологическую защиту плода. Гормональные сдвиги, происходящие в этом периоде, сопровождаются повышением уровня эстриола, 17-β-эстрадиола, прогестерона и пролактина. Эстрогены и прогестерон ингибируют окись азота и тормозят выработку некоторых провоспалительных цитокинов клетками микроглии, что в конечном итоге приводит к торможению иммунных процессов. Иммуносупрессии способствует и усиленная выработка в период беременности кальцитриола — белка, угнетающего лимфоцитарную продукцию и пролиферацию провоспалительных цитокинов. Влияние беременности на организм во многом схоже с действием ПИТРС, лечебное действие которых реализуется за счет иммуносупрессии [4, 6—10].

Как показали результаты многочисленных пилотных исследований, длительная предшествующая терапия иммуномодулирующими препаратами способствует стабилизации заболевания и существенно снижает риск обострений во время беременности и в послеродовом периоде [3, 5]. Однако в ряде случаев при агрессивном течении РС терапия препаратами ПИТРС 1-й линии (интерфероны, глатирамера ацетат — ГА) оказывается неэффективной, у пациентов сохраняются обострения и нарастает неврологический дефицит, что является показанием к переводу этой когорты больных на терапию препаратами 2-й линии терапии, к которым относится натализумаб (НЗ). Согласно постановлению Минздрава России, применение НЗ в качестве монотерапии показано пациентам с ремитирующим РС при обязательном наличии 2 из перечисленных критериев: 1) развитие двух и более обострений за последние 12 мес; 2) прогрессирование на 1 балл и более по шкале EDSS за последние 12 мес; 3) появление одного и более активных очагов при МРТ в режимах Т1 или Т2 и новых очагов в режиме Т2 за последние 12 мес [11, 12].

Для оценки влияния НЗ на репродуктивную функцию было проведено 5 исследований на животных: 3 на морских свинках и 2 на обезьянах Cynomolgus. Эти наблюдения не выявили тератогенных эффектов или влияния на рост потомства, однако показали влияние НЗ на плод, включавшее анемию, снижение концентрации тромбоцитов, увеличение массы селезенки и снижение массы печени и тимуса. Изменения были связаны с повышением экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, атрофией тимуса и снижением кроветворения в печени.

Данных о введении НЗ беременным женщинам недостаточно. На 2015 г. в мире были зарегистрированы 974 беременности на фоне терапии НЗ, из которых 683 закончились рождением здоровых детей (595 срочных родов и 88 преждевременных), в 201 случае произошло спонтанное прерывание беременности, у 2 женщин были внематочные беременности, 88 сделали медицинский аборт. По данным проспективного исследования [13], из 35 пациенток с РС, забеременевших на фоне терапии НЗ, 29 родили здоровых детей. У 1 ребенка была зарегистрирована гексадактилия, 5 случаев завершились невынашиванием беременности на ранних стадиях, 1 случай — плановым абортом.

Все женщины детородного возраста, страдающие РС и принимающие ПИТРС, должны быть предупреждены о необходимости контрацепции в период лечения и прекращении иммуномодулирующей и иммуносупрессорной терапии на этапе планирования беременности. Если беременность все же наступает, лечение должно быть прекращено до рождения ребенка и возобновлено сразу после родов или после завершения грудного вскармливания. По данным FDA^​1​᠎, НЗ по действию на плод относится к категории С (в исследованиях на животных показано отрицательное влияние на плод). Согласно инструкциям, терапию НЗ необходимо отменять за 3 мес до планируемого зачатия. Это связано с тем, что НЗ сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие в течение 12 нед после введения последней дозы, поэтому необходимо соблюдать сроки вымывания препарата. Однако практикующим врачам зачастую приходится сталкиваться со случаями незапланированной беременности, наступившей на фоне продолжающейся иммуномодулирующей терапии.

В настоящее время, согласно российской инструкции по медицинскому применению НЗ от 28.09.18^​2​᠎, при оценке соотношения риска и пользы применения препарата тизабри во время беременности необходимо учитывать клиническое состояние пациентки, а также возможность реактивации заболевания после отмены терапии.

Приводим описание клинических случаев беременности у пациенток с агрессивным течением РС, получающих терапию НЗ.

Наблюдение 1. Пациентка Н., 1992 г. р. В октябре 2010 г. (18 лет) — дебют заболевания, проявившийся чувствительными нарушениями. За медицинской помощью не обращалась, регресс симптоматики произошел в течение 2 нед. В январе 2011 г. — второй эпизод, вновь проявившийся чувствительными расстройствами и слабостью в ногах. При МРТ головного мозга было выявлено многоочаговое поражение с признаками активности процесса, установлен диагноз РС, проведено лечение кортикостероидами, назначена терапия Г.А. На фоне лечения ГА с мая 2011 г. по октябрь 2013 г. было зарегистрировано 5 обострений. По данным МРТ головного мозга от 11.10.11 (через 5 мес от начала терапии) установлено 4 активных очага, МРТ от 22.03.12 — 5 активных очагов, МРТ от 13.11.12 — 2 активных очага.

В связи с резистентностью к ГА больная с 10.10.13 переведена на терапию препаратом 2-й линии — финголимодом, на фоне которого было зарегистрировано 3 обострения (в октябре 2013 г., в марте 2014 г. и в декабре 2014 г.). По данным МРТ головного мозга от 31.03.14 выявлено 6 активных очагов. В связи с агрессивным течением заболевания и полирезистентностью к проводимому лечению пациентка была переведена на терапию Н.З. Первая инфузия НЗ — 05.05.15, начало терапии — без особенностей. С мая 2015 г. по декабрь 2016 г. пациентке было сделано 20 инфузий препарата, обострений не наблюдалось. Последнее введение НЗ — 02.12.16, через 3 нед была диагностирована беременность 5 нед (последняя менструация 15.11.16). После проведенной беседы о возможных рисках и осложнениях в присутствии родственников было принято решение о пролонгировании беременности. Беременность протекала без осложнений, однако в марте 2017 г. (17 нед беременности) у пациентки было зарегистрировано обострение, клинически проявившееся слабостью в правых конечностях, болями при движении правого глазного яблока. МРТ не проводилось. Больная получила курс метилпреднизолона внутривенно в суммарной дозе 5000 мг, состояние стабилизировалось.

18.08.17 (39 нед беременности) пациентка родила здоровую девочку путем кесарева сечения, которое было применено в связи с неврологическим дефицитом, нижним спастическим парапарезом (значения по шкале EDSS — 3,5 балла). Масса тела ребенка — 3600 г, оценка по шкале Апгар — 8—9 баллов. В сентябре 2017 г. (через 1 мес после родов) было вновь зарегистрировано обострение, потребовавшее проведения гормональной терапии. С октября 2017 г. лечение НЗ было возобновлено, рестарт терапии — без особенностей. Последний осмотр — 18.09.18, проведена 31 инфузия НЗ, состояние стабильное, обострений нет, значения по шкале EDSS — 3,5 балла. Ребенку на момент осмотра — 1 год и 1 мес, девочка была здорова, физическое и психическое развитие соответствовало возрасту.

Наблюдение 2. Пациентка Б., 1989 года рождения. Дебют заболевания в 2006 г. (17 лет), проявившийся онемением языка слабостью в правых конечностях. За медицинской помощью не обращалась. Второй эпизод — в июле 2009 г.: онемение в правой кисти, головокружение, повышенная утомляемость. При уточнении семейного анамнеза установлено, что мать пациентки страдает РС. С июля 2009 г. по ноябрь 2012 г. принимала участие в клиническом исследовании. За период наблюдения было зарегистрировано 2 обострения, в связи с чем участие в исследовательской программе было прекращено, с января 2013 г. пациентке была назначена терапия Г.А. На фоне лечения ГА в течение года отмечалось 3 обострения (март 2013 г., сентябрь 2013 г., декабрь 2013 г.), проводилась терапия метилпреднизолоном. В связи с неэффективностью терапии ГА 28.02.14 больная была переведена на терапию финголимодом, на фоне которого за 2,5 года было зарегистрировано 4 обострения (июль 2014 г., август 2015 г., январь 2016 г., июнь 2016 г.). МРТ головного мозга от 20.07.14: множественные активные очаги; МРТ шейного отдела: множественные неактивные очаги на уровне позвонков С2—С6, в грудном отделе очагов не выявили. При МРТ головного мозга от 26.08.15 было обнаружено 2 активных очага, при МРТ от 05.02.16 — 1 активный очаг. Все обострения купировались проведением кортикостероидной терапии.

В связи с агрессивным течением заболевания и полирезистентностью к проводимому лечению пациентка была переведена на терапию Н.З. Первое введение НЗ — 08.08.16, старт терапии — без особенностей. Однако в сентябре—октябре 2016 г. был отмечен самовольный пропуск инфузий, связанный с низкой приверженностью к терапии. В ноябре 2016 г. на фоне прекращения лечения было зарегистрировано обострение, подтвержденное данными МРТ. Был проведен курс лечения метилпреднизолоном, терапия НЗ возобновлена. С ноября 2016 г. по август 2017 г. было проведено 10 инфузий препарата, обострений не наблюдалось. Последнее применение НЗ — 19.08.17, через 1 нед была диагностирована беременность, срок 9 нед (последняя менструация в конце июня 2017 г.). После проведенной беседы о возможных рисках и осложнениях в присутствии родственников было принято решение о пролонгировании беременности. Беременность протекала без особенностей, однако в декабре 2017 г. наросла слабость в ногах, усилились атаксия и интенционный тремор. Клинически было диагностировано обострение (24 нед беременности), проведен курс внутривенного введения метилпреднизолона в суммарной дозе 5000 мг, на фоне которого состояние стабилизировалось.

09.04.18 (39 нед беременности) пациентка родила здорового мальчика путем кесарева сечения, которое было проведено в связи с неврологическим дефицитом, выраженным атактическим синдромом, интенционным тремором (значения по шкале EDSS — 4,5 балла). Масса тела ребенка — 3290 г, оценка по шкале Апгар — 8 баллов. Через 2 нед после родов пациентке был возобновлена терапия НЗ, осложнений не наблюдалось. 17.05.18 (через 1 мес после родов) было зарегистрировано обострение, потребовавшее проведения гормональной терапии, лечение НЗ было продолжено. Последний осмотр — 12.09.18, в послеродовый период было проведено 5 инфузий препарата, состояние у пациентки стабильное, обострений не было, значения по шкале EDSS — 5,0 балла. Ребенку на момент осмотра — 5 мес, мальчик был здоров, физическое и психическое развитие соответствовало возрасту.

РС и лечение препаратами ПИТРС не являются противопоказаниями к беременности и родам. Все женщины детородного возраста, страдающие РС и принимающие ПИТРС, должны быть предупреждены о необходимости контрацепции в период лечения и прекращении иммуномодулирующей терапии на этапе планирования беременности. Лечение должно быть прекращено до рождения ребенка и возобновлено сразу после родов или после завершения грудного вскармливания. При незапланированной беременности решение вопроса о возможности ее сохранения принимается лечащим врачом совместно с пациенткой и ее родственниками.

Риск возникновения обострений во время беременности и в послеродовом периоде при отмене ПИТРС у пациентов с агрессивным РС увеличивается, что требует более тщательного наблюдения за пациентами. При обострениях на фоне беременности возможно назначение коротких внутривенных курсов кортикостероидов. Предпочтение отдается метилпреднизолону, так как он, в отличие от дексаметазона, метаболизируется в организме до прохождения плацентарного барьера. Применение его безопасно, начиная со II триместра беременности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Якушина Т.И. — https://orcid.org/0000-0002-2245-039Х

Белова Ю.А. — https://orcid.org/0000-0003-1509-9608

*e-mail: yakutanya@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-2245-039х