Аутоиммунный энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам (N-methyl-D-aspartate receptor — NMDAR), или анти-NMDAR-энцефалит, был выделен в самостоятельную нозологическую форму совсем недавно: со времени первого описания клинических проявлений [1] и выявления антигена-мишени этого заболевания [2] прошло чуть более 10 лет, а диагностические критерии анти-NMDAR-энцефалита были опубликованы лишь 3 года назад [3]. Классическими проявлениями заболевания являются психические и поведенческие расстройства, когнитивная дисфункция, нарушения речи, эпилептические приступы, экстрапирамидные нарушения, вегетативная дисфункция, центральная гипертермия [1, 4]. Заболевание относится к разряду курабельных, однако отсутствие своевременной терапии может приводить к летальному исходу [2, 5, 6], вследствие чего своевременная диагностика приобретает особое значение [3, 7, 8].

У пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом могут наблюдаться эпизоды демиелинизирующих заболеваний ЦНС, и наоборот, у пациентов с демиелинизирующей патологией может развиться анти-NMDAR-энцефалит [9, 10]. Дифференциальная диагностика этих различных по своему патогенезу, прогнозу и лечению заболеваний, особенно на начальных этапах их развития, может вызывать затруднения [11]. В русскоязычной литературе имеются лишь единичные описания вариантов анти-NMDAR-энцефалита [12, 13].

Приводим описание собственного клинического случая, особенностью которого является сочетание классических признаков анти-NMDAR-энцефалита и рецидивирующих обострений двустороннего оптического неврита.

Пациент С., 44 лет, 07.06.19 обратился амбулаторно к специалисту по рассеянному склерозу с жалобами на затруднения речи (плохо выговаривал слова), повышенную утомляемость, общую замедленность движений и мыслей. На основании расспроса пациента и из представленной медицинской документации было установлено, что до 25-летнего возраста пациент считал себя совершенно здоровым, алкоголем и наркотическими веществами не злоупотреблял. В возрасте 25 лет у пациента наблюдался эпизод остро возникшей выраженной головной боли («такой сильной, что было трудно двигаться»), на фоне которой на протяжении нескольких дней развилось двустороннее снижение остроты зрения с ограничением полей зрения. Обращался к офтальмологу, однако окончательный диагноз не был установлен, через несколько недель симптомы спонтанно регрессировали. На протяжении последующих 16 лет пациент жалоб не имел, к врачам не обращался, прошел срочную службу в армии. В июне 2016 г. (в возрасте 41 года) стал отмечать периодические головные боли, возникновение которых связывал с перенесенным простудным заболеванием; 05.07.16 остро развилась очень сильная головная двусторонняя боль в лобно-височных областях и в области глазных яблок, 07.07.16 появились слуховые галлюцинации (постоянно слышал музыку), снизилась критика к своему состоянию, возникло нарушение речи (стал плохо выговаривать слова), появились оральные гиперкинезы (причмокивание), развилась слабость в левой ноге. Эти симптомы нарастали на протяжении 3 сут. Был госпитализирован в первичный сосудистый центр одной из больниц Нижнего Новгорода. При проведении компьютерной томографии (КТ) головного мозга патологии не было обнаружено. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга от 12.07.16: выявлена зона в кортикальном и субкортикальных отделах правой теменной доли умеренно гиперинтенсивного на Т2-взвешенном изображении (ВИ), FLAIR и изогипоинтенсивного сигнала на Т1-ВИ размером 0,36×0,25×0,24 см без признаков перифокального отека (рис. 1).

Терапия проводилась в соответствии со стандартами лечения ишемического инсульта. Через 2 нед от момента появления симптомов они полностью регрессировали: речь и двигательные функции восстановились, слуховые галлюцинации исчезли, и 22.07.16 пациент был выписан из сосудистого центра.

Через несколько суток после выписки из стационара пациент почувствовал вялость и апатичность, у него развилось двустороннее выраженное снижение остроты зрения, одновременно стали возникать стереотипные эпизоды дереализации (видел предметы «как будто нарисованными») и приступы «замирания», во время которых он не был доступен для контакта. Такие приступы продолжительностью несколько секунд возникали многократно в течение суток. МРТ головного мозга, выполненная 27.07.16, выявила участок гиперинтенсивного на Т2-ВИ и FLAIR и слабоинтенсивного на Т1-ВИ сигнала в прилежащих к сильвиевой борозде отделах лобной, височной и островковой доли справа размером 0,34×0,37×0,26 см без накопления контрастного вещества. Эти очаговые изменения, согласно заключению радиолога, имели наиболее вероятно воспалительный характер (энцефалит, герпетический?) и, что менее вероятно, соответствовали глиоме низкой степени злокачественности. Пациент 01.08.16 был вновь госпитализирован. Клинические и биохимические анализы крови и мочи отклонений от норм не выявили. В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) определялись незначительное повышение уровня белка (0,44 г/л) и умеренный лимфоцитарный плеоцитоз (лимфоциты 54 кл/мм³).

Пациент был проконсультирован офтальмологом. При офтальмологическом обследовании: снижение остроты зрения правым глазом до 0,3, левым — до 0,5, деколорация дисков зрительных нервов. Диагноз: нисходящая атрофия дисков зрительных нервов обоих глаз по первичному типу.

На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) обнаруживались умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности мозга с признаками дисфункции каудальных отделов стволовых структур, без явных очаговых и пароксизмальных проявлений. Диагноз «опухоль головного мозга» не был подтвержден нейрохирургом. Анализы крови на ВИЧ, гепатиты, сифилис, токсоплазмоз, гельминтозы, аспергиллез и анализ ЦСЖ на группу герпес-вирусов, выполненный методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), оказались отрицательными, однако в крови было выявлено повышение уровня антител IgG к вирусу простого герпеса (>200 при референсном интервале от 0,00 до 19,00).

Был установлен диагноз: подострый постгерпетический энцефалит, симптоматическая эпилепсия с приступами дереализации и апатико-абулическими нарушениями.

Пациенту была проведена противовирусная терапия препаратами валацикловир и неовир (оксодигидроакридинилацетат натрия), назначен карбамазепин 600 мг/сут перорально. В связи с сохранявшимися эпизодами дереализации в сентябре 2016 г. пациент был переведен на терапию препаратом окскарбазепин 1200 мг/сут внутрь. По результатам МРТ от 03.09.16, зона патологического сигнала в правой теменной доле не изменила сигнальных характеристик, но уменьшилась в размерах; в то же время появились аналогичные по сигнальным характеристикам и структуре участки в области левой поясной извилины (0,4 см), в средних ножках мозжечка размером 0,16×0,16 см справа и 0,8×0,5 см слева и в продолговатом мозге (0,6×0,4 см), которые, по данным спектроскопии, соответствовали воспалительному процессу. К ноябрю 2016 г. состояние пациента значительно улучшилось, эпизоды дереализации и приступы «замирания», не возобновлялись. Видео-ЭЭГ-мониторинг не зарегистрировал паттернов эпилептических приступов и эпилептиформной активности; прием окскарбазепина был снижен до 300 мг/сут.

В период с декабря 2016 г. по октябрь 2018 г. у пациента наблюдалась дальнейшая положительная динамика: полностью восстановились зрение, двигательная и бытовая активность, приступы не повторялись (продолжал принимать окскарбазепин).

Осенью 2018 г. пациент часто болел простудными заболеваниями и в связи с этим с профилактической целью стал делать сам себе внутримышечные инъекции циклоферона по 0,25 г/сут через сутки. После 8-й инъекции у пациента возникли сильная головная боль, боль в глазных яблоках, резкое (до слепоты) двустороннее снижение остроты зрения. При МРТ головного мозга (03.11.18): расширение зрительных нервов с обеих сторон (до 0,7 см справа и 0,5 см слева) в ретробульбарном отделе на всем протяжении с расширением периневральных пространств зрительных нервов, сигнал от зрительных нервов гиперинтенсивный на Т2-ВИ и FLAIR, после введения контрастного вещества отмечалось умеренное диффузное усиление сигнала от обоих зрительных нервов на Т1-ВИ-post-Gad. В зоне ранее определяемых патологических изменений в правой теменной доле наблюдался очаг гиперинтенсивного на Т2-ВИ и изоинтенсивного сигнала на Т1-ВИ размером 0,3×0,3 см (рис. 2).

Пациент был госпитализирован и проходил обследование и лечение в неврологическом стационаре с 03.11.18 по 12.03.18 с диагнозом «демиелинизирующее заболевание ЦНС, двусторонний ретробульбарный неврит». В гематологическом и биохимическом анализах крови, в общем анализе мочи и ЦСЖ значимых отклонений от нормальных показателей не обнаруживалось (в ЦСЖ белок 0,16 г/л, цитоз 2 в 1 мм³). Олигоклональные полосы в ЦСЖ не были выявлены. Титры антител к аквапорину-4 (AQP4) (суммарный титр IgA, M и G) и титр антител к миелину (суммарный титр IgG к миелину без идентификации конкретных компонентов миелина MBP, MAG, MOG) в крови пациента соответствовали референсным значениям (<1:10). В процессе обследования у пациента были исключены ВИЧ, гепатиты, сифилис, герпес-инфекция, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка, саркоидоз, боррелиоз, васкулиты, системные заболевания соединительной ткани, патология щитовидной железы. В стационаре ему была проведена пульс-терапия кортикостероидами с переводом на прием метилпреднизолона внутрь по схеме: 48 мг/сут с постепенным снижением дозы препарата и его полной отменой через 3 мес.

Пациент был направлен в кабинет рассеянного склероза, где продолжал наблюдаться с диагнозом «демиелинизирующее заболевание ЦНС, клинически вероятный рассеянный склероз, ремиттирующее течение, стадия стихающего обострения, частичная атрофия зрительных нервов, EDSS 3,5 балла». Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), не были назначены, так как у врачей оставались сомнения в правильности диагноза.

На фоне терапии кортикостероидами зрение к марту 2019 г. в значительной степени восстановилось. По данным МРТ головного мозга от 21.03.19 отмечалась положительная динамика в виде уменьшения диаметра и нормализации структуры зрительных нервов на всем их протяжении; продолжали визуализироваться единичные мелкие очаги в полушариях головного мозга. Появления новых или увеличения размера имевшихся на МРТ от 03.11.18 очагов не было зарегистрировано. В марте 2019 г. пациент завершил курс гормонотерапии, и ему был отменен препарат окскарбазепин.

В начале апреля 2019 г. у пациента возобновились ежедневные головные боли, появились нарушения речи (затруднения при выговаривании слов), гиперкинезы в форме причмокиваний, скованность и установочная поза в правой руке, шаркающая походка. Со слов жены пациента, он стал вялым, сонливым, утратил критику к своему состоянию. На этом фоне 14.04.19 у пациента остро возникло выраженное стойкое психомоторное возбуждение, в связи с чем он был госпитализирован в психиатрическую клинику, где, со слов жены, получал терапию препаратом галоперидол и циклодол (дозировка неизвестна). Был выписан с рекомендацией продолжить прием галоперидола 5 мг/сут перорально.

После выписки из психиатрической клиники были повторены онкологический поиск, исследования крови на возбудители инфекций, биомаркеры системных заболеваний соединительной ткани, а также анализ крови на антитела к AQP4 и миелину, патологии не было выявлено.

МРТ головного и спинного мозга от 08.05.19 показало, что на фоне ранее выявлявшихся очаговых изменений вещества головного мозга появился новый очаг в левой половине варолиева моста (рис. 3).

Физикальный осмотр, проведенный 07.06.19, патологии не выявил. Когнитивные функции: заторможен, уровень внимания снижен, однако в пространстве и времени полностью ориентирован, при формальном тестировании очевидных нарушений краткосрочной и долгосрочной памяти, афазии, апраксии и агнозии не наблюдается. Легкая экстрапирамидная дизартрия. Черепные нервы: острота зрения c коррекцией OD=0,5, OS=0,7. Остальные черепные нервы без патологии. Мышечный тонус незначительно изменен в конечностях по экстрапирамидному типу, стереотипные оральные дискинезии в виде причмокиваний. Мышечная сила в конечностях сохранена, сухожильные рефлексы с конечностей живые, без асимметрии, патологических рефлексов не выявляется. Легкая атаксия в позе Ромберга, пяточно-носовую и пяточно-коленную пробы с обеих сторон выполняет без атаксии, симптомов вегетативной недостаточности и менингеальных симптомов нет, нарушения функции тазовых органов отсутствуют.

На основании клинической картины заболевания впервые было высказано предположение о наличии у пациента анти-NMDAR-энцефалита. Для верификации диагноза были назначены анализы крови на антитела к NMDAR, гликопротеину миелина олигодендроцитов (myelin oligodendrocyte glycoprotein — MOG), тиреопероксидазе и тиреоглобулину, повторные анализы крови на антитела к AQP4. Титр антител IgG к NMDAR (к субъединице NR1) в сыворотке крови, исследованных методом непрямой иммунофлюоресценции, оказался равным 1:160 (нормальное значение <1:10), титры остальных антител находились в пределах нормы.

В период обследования состояние пациента вновь ухудшилось: к речевым расстройствам присоединились двоение в глазах, нарушения координации, общая заторможенность, бессонница. Пациент был вновь госпитализирован, ему была назначена пульс-терапия кортикостероидами (метилпреднизолон 1 г/сут внутривенно в течение 5 сут) с последующим проведением 5 сеансов плазмафереза; галоперидол был отменен. В результате лечения симптоматика полностью регрессировала. На момент выписки из стационара 02.08.19 пациент жалоб не предъявлял, чувствовал себя удовлетворительно, в неврологическом статусе нарушений когнитивных функций и очаговой неврологической симптоматики не выявлялось, за исключением слабовыраженных гиперкинезов (причмокивания) в области рта; острота зрения восстановилась до 0,8 с обеих сторон. Пациенту было рекомендовано продолжить гормональную пульс-терапию каждые 2 мес (метилпреднизолдон 500 мг в течение 3 сут).

Анти-NMDAR-энцефалит рассматривают как самый частый вариант аутоиммунных антителоопосредованных энцефалитов [14]: к настоящему времени в литературе представлено около 600 его описаний [15]. Заболевание представляет собой аутоиммунную патологию, в основе которой лежит блокирование N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDAR) аутоантителами. NMDAR состоят из NR1- и NR2-субъединиц, связывающих соответственно глицин и глутамат. Активация рецептора происходит при одновременном связывании рецептора с глицином и глутаматом и деполяризации мембраны [16]. NMDAR присутствуют во многих областях головного мозга, включая гиппокамп, ствол и кору головного мозга, на нейронах, олигодендроцитах и астроцитах, во многих возбуждаемых глутаматом синапсах [17, 18]. Они играют ключевую роль в процессах синаптической пластичности, в частности в регуляции процессов дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов и ремиелинизации [19—21]. Было показано, что гиперактивация NMDAR индуцирует хроническую нейродегенерацию и гибель нейронов, тогда как с гипоактивацией NMDAR связывают развитие психиатрической патологии [22].

Антитела к NMDAR представляют собой иммуноглобулины G (IgG), которые селективно связываются с синаптическими и экстрасинаптическими NMDAR, причем их основной целью становятся внеклеточные эпитопы NR1-субъединиц [23]. Специфическое связывание антител с рецепторами приводит к удалению этих рецепторов из синапсов путем интернализации и кросслинкинга и, как следствие, к уменьшению числа NMDAR на постсинаптических мембранах; эти эффекты являются титрзависимыми и обратимыми [14, 23—25].

Первоначально анти-NMDAR-энцефалит рассматривался в большей степени как паранеопластический процесс, который чаще развивается на фоне тератомы яичника [23, 26], однако вскоре было показано, что многие случаи этого заболевания являются идиопатическими [4, 9, 27—29]. Важная роль в провокации заболевания отводится вирусу простого герпеса [30]. В описанном клиническом случае нельзя исключить триггерную роль вируса простого герпеса в развитии заболевания с учетом высокого титра антител IgG к этому вирусу в сыворотке крови пациента. В данном случае появление аутоантител может трактоваться как «перекрестный» синдром.

Анти-NMDAR-энцефалит нередко дебютирует с сильной головной боли [31], а затем развивается как многостадийное заболевание, включающее психозы, нарушения памяти, приступы, нарушения речи и даже кататоническое состояние [4]. Для типичных случаев характерна начальная стадия гриппоподобных симптомов, затем стадия психотических расстройств, стадия сопора или комы с гиповентиляцией, вегетативной нестабильностью и дискинезиями, за которой следуют либо смерть пациента, либо стадия восстановления [2, 6]. Однако клинические фазы заболевания могут варьировать по своей последовательности, проявлениям и тяжести [32]. Кроме того, анти-NMDAR-энцефалит может проявляться в легкой или неполной форме [33]. В представленном клиническом случае симптомы заболевания были неполными, поскольку во время атак у пациента отсутствовали такие типичные для тяжелых форм болезни проявления, как вегетативные расстройства и выраженное (до уровня комы) угнетение сознания. Всем атакам предшествовали интенсивные головные боли.

Течение заболевания может быть как монофазным, так и ремиттирующим [23], причем тип течения с обострениями регистрируется лишь в 20—30% случаев [23, 28, 34]. Обращает на себя внимание тот факт, что при повторных обострениях типичные симптомы нередко могут отсутствовать [35].

Интервал между обострениями может составлять месяцы и годы, в эти периоды иногда наблюдается постепенное улучшение состояния больного [33]. В представленном случае пациент перенес 4 атаки заболевания, при этом срок между атаками прогрессивно сокращался (между дебютом и 2-й атакой прошло более 16 лет, тогда как между 3-й и 4-й — несколько месяцев). Триггерами 2-й и 3-й атак служили простудные заболевания, в то время как 4-я развилась на фоне отмены терапии кортикостероидами. В литературе есть данные о том, что частота обострений может быть выше у тех больных, которым в первую атаку не проводилась иммунотерапия [24, 35], и у тех пациентов, у которых не было выявлено опухолей [4, 29].

Согласно современным диагностическим критериям, диагноз вероятного анти-NMDAR-энцефалита устанавливается при исключении иных заболеваний на основании быстрого развития не менее 4 из 6 групп клинических симптомов (поведенческие и когнитивные нарушения, нарушения речи по типу дизартрии, логопении или мутизма; эпилептические приступы; экстрапирамидные нарушения по типу дискинезии, ригидности и др.; угнетение сознания; вегетативная дисфункция или гиповентиляция) и наличия по меньшей мере одного из следующих параклинических признаков: изменения ЭЭГ (фокальная или диффузная медленная или дезорганизованная активность, эпилептическая активность, вспышки δ-волн), изменения в ЦСЖ (плеоцитоз или олигоклональные антитела). Для установления диагноза достоверного анти-NMDAR-энцефалита необходимы наличие хотя бы 1 из 6 групп клинических симптомов и обнаружение антител (IgG) к Gl- u N1-субъединицам NMDA-рецепторов, причем исследование антител должно проводиться и в крови, и в ЦСЖ [3]. Если для исследования антител доступна только кровь, то в дополнение к методу иммунофлюоресценции с клеточной презентаций антигена (cell-basedassay) должен быть выполнен подтверждающий тест (живые нейроны или иммуногистохимия ткани) для исключения ложноположительных или ложноотрицательных результатов [3, 36], поскольку антитела к NMDAR могут обнаруживаться не только при анти-NMDAR-энцефалите, но и при других аутоиммунных заболеваниях [37—39].

В описанном случае исследование ЦСЖ и подтверждающие тесты не были выполнены. Однако наличие типичных клинических проявлений (речевые, психические, когнитивные, экстрапирамидные расстройства и эпилептиформные пароксизмы), характерные изменения ЦСЖ (умеренный лимфоциторный плеоцитоз, незначительное повышение белка), почти полная обратимость симптомов и нейровизуализационных изменений на фоне терапии кортикостероидами и проведения плазмафереза, выявление в крови антител IgG к NMDAR и исключение других причин заболевания позволили установить достоверный диагноз «анти-NMDAR-энцефалит». Следует отметить также, что антитела IgG к NMDAR в отличие от антител IgА и IgМ являются высокоспецифичными для этого заболевания [40]. Частота ложноположительных результатов серологических анализов на антитела IgG к NMDAR невысокая и у здоровых составляет, по данным литературы [37, 41], не более 3%.

Кроме того, необходимо учитывать, что титр антител IgG к NMDAR в крови у пациента С. в 16 раз превышал верхнюю границу нормального значения в период относительной ремиссии. Известно, что во время клинической ремиссии титр антител к NMDAR в сыворотке крови пациентов может снижаться [33], поэтому вполне возможно, что во время атаки уровень антител у пациента мог оказаться существенно выше. Все это позволило лечащим неврологам предположить, что появление антител IgG к NMDAR в данном случае является не случайной находкой, связанной с неспецифической стимуляцией гуморального иммунитета, а первым патологическим феноменом, приводящим к специфическому аутоиммунному поражению ткани головного мозга, в том числе зрительных нервов.

Особенностью представленного случая явилось наличие у пациента С. повторного двустороннего поражения зрительных нервов с поражением ретробульбарного отдела нервов на всем протяжении и значительным регрессом структурных изменений на фоне гормональной терапии. Оптический неврит не перечислен среди характерных клинических признаков анти-NMDAR-энцефалита [3], однако считается типичным проявлением рассеянного склероза и болезней, относящихся к заболеваниям спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ; Neuromyelitis optica spectrum disorder — NMOSD).

Еще в 2007 г. японскими авторами [42] было опубликовано описание многократных рецидивов оптического неврита у 12-летней девочки, ассоциированных с фокальными двигательными пароксизмами, транзиторными очаговыми изменениями в головном мозге и наличием в крови и ЦСЖ антител к NMDAR; симптомы регрессировали на фоне терапии иммуноглобулином. С учетом отсутствия очагового поражения спинного мозга на основании актуальных в 2007 г. диагностических критериев авторы сделали вывод об отсутствии у пациентки оптикомиелита Девика и предположили, что наличие антител к NMDAR имеет связь с развитием рецидивирующего неврита зрительных нервов. Однако указаний на исследование аутоантител класса IgG к трансмембранному белку водопроводящих каналов AQP4 (AQP4-IgG) у этой пациентки в публикации нет, продолжительность наблюдения после развития неврита зрительных нервов составила всего 2 года, поэтому полностью исключить NMOSD у пациентки было невозможно.

В дальнейшем в литературе все чаще стали появляться описания так называемых «перекрестных» синдромов (overlapping syndromes), в том числе случаев коморбидности анти-NMDAR-энцефалита с другими демиелинизирующими заболеваниями ЦНС, такими как NMOSD, рассеянный склероз, острый рассеянный энцефаломиелит; такие ситуации встречаются редко, тем не менее их нельзя игнорировать [43—46].

К настоящему времени имеются многочисленные описания перекрестного синдрома, включающего анти-NMDAR-энцефалит и NMOSD [9, 10, 33, 43, 44, 46—48]. Термином «NMOSD» обозначают воспалительный синдром с поражением ЦНС, который ассоциирован с наличием в сыворотке крови высокоспецифических аутоантител AQP4-IgG и при котором основные проявления включают оптический неврит, миелит, синдром самого заднего поля (аreapostrema, лат.), диэнцефальный либо стволовой синдром [49, 50]. В случае отсутствия в крови AQP4-IgG (у AQP4-IgG-негативных пациентов) диагностические критерии NMOSD требуют наличия в клинике не менее 2 из основных клинических проявлений в сочетании с дополнительными требованиями к МРТ [49].

Атаки анти-NMDAR-энцефалита могут предшествовать проявлениям NMOSD, возникать одновременно либо вслед за атакой NMOSD [9, 10, 42, 44, 46, 51]. Следует отметить, что из числа 23 случаев, коморбидных по анти-NMDAR-энцефалиту и клиническим либо радиологическим признакам демиелинизации, проанализированных M. Titulaer и соавт. [9], лишь в 4 наблюдался неврит зрительных нервов. Из этих случаев 2 дебютировали оптическим невритом и были серопозитивным по AQP4-IgG: вслед за развитием двустороннего неврита зрительных нервов у 8-летней девочки и рецидивирующего оптического неврита у 37-летней женщины через достаточно продолжительное время (через 84 мес в первом случае и через 30 мес во втором случае) у пациентов развилась симптоматика, на основании которой был установлен диагноз «анти-NMDAR-энцефалит», — у обеих пациенток в ЦСЖ обнаруживались олигоклональные полосы. В 3 и 4 случаях (мужчина 29 лет, у которого через 3 года после дебюта в виде энцефалопатии развилась двусторонняя воспалительная нейропатия зрительных нервов, и 15-летняя девушка, у которой наблюдалось более 10 эпизодов оптического неврита и/или поперечного миелита вслед за развитием энцефалопатии, дискинезии и приступов) анализ на наличие AQP4-IgG в сыворотке крови не проводился, в ЦСЖ антител к AQP4 не обнаруживалось [9]. Таким образом, у всех серопозитивных по AQP4-IgG пациентов эпизоды NMOSD предшествовали проявлениям анти-NMDAR-энцефалита (11—80 мес), тогда как серонегативные по AQP4-IgG пациенты демонстрировали первую атаку оптиконейромиелита после полного регресса анти-NMDAR-энцефалита [9]. В то же время пациенты, описанные М. Zoccarato и соавт. (50-летняя женщина, поражение зрительного нерва у которой развилось спустя 14 мес после паранеопластического анти-NMDAR-энцефалита) и Y. Ran и соавт. (30-летний мужчина, неврит зрительного нерва у которого развился на фоне анти-NMDAR-энцефалита), были серопозитивными по AQP4-IgG [10, 44].

Известны также случаи выявления у пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом не только AQP4-IgG, но и MOG-IgG [11]. В последние годы выдвигается гипотеза об отдельной форме демиелинизирующего заболевания ЦНС — MOGab-болезни, или «болезни антител к гликопротеину миелина олигодендроцитов», которую до недавнего времени рассматривали в рамках NMOSD [11, 52]. Так, согласно данным S. Fan и соавт. [11], пациенты с наличием антител к MOG значительно чаще (в 11, 9%) имели коморбидность по достоверному анти-NMDAR-энцефалиту, чем пациенты с позитивными по AQP4-IgG случаями NMOSD (0,6%). Интересно, что перекрестные синдромы нередко отличаются более мягким течением в сравнении с типичным анти-NMDAR-энцефалитом. Так, анализ публикаций, выполненный S. Fan и соавт. [11], показал, что анти-NMDAR-энцефалит у пациентов, серопозитивных по антителам к MOG или AQP4, значительно реже имел тяжелое течение с переходом в финальную, коматозную стадию заболевания, чем типичный анти-NMDAR-энцефалит (25—35 и 60% соответственно). Высказывается предположение [10], что аутоиммунные механизмы развития анти-NMDAR-энцефалита и NMOSD связаны между собой [44], а в основе сочетания этих редких форм патологии может лежать генетическая предрасположенность.

В представленном в настоящей статье случае рецидивирующее двустороннее протяженное поражение зрительных нервов у пациента С. соответствовало одному из основных проявлений NMOSD, однако пациент был AQP4-IgG-серонегативным (информативное определение MOG-IgG с помощью клеточного метода не проводилось) и у него не наблюдалось других клинических проявлений NMOSD. Вероятность того, что в будущем пациент станет AQP4-IgG-серопозитивным, является низкой с учетом длительного периода серонегативного состояния на фоне повторных атак оптического неврита.

В представленном случае не было также достаточных оснований для подтверждения у пациента диагноза «рассеянный склероз». У пациента С. имелись такие нетипичные для рассеянного склероза проявления, как выраженные психические расстройства и эпилептиформные пароксизмы, двустороннее продолженное поражение зрительных нервов. Несмотря на длительный анамнез заболевания, отсутствовали очаги в спинном мозге и олигоклональные полосы в ЦСЖ. Обращала на себя внимание также высокая степень обратимости очагов патологического сигнала при МРТ (исчезновение или значительное уменьшение в размерах очагов в продолговатом мозге, в области ножек мозжечка и в области поясной извилины, регресс структурных изменений в зрительных нервах). Транзиторность МРТ-изменений считается типичной именно для анти-NMDAR-энцефалита [4], но не для рассеянного склероза.

Таким образом, авторы настоящей статьи полагают, что представленный клинический случай является первым описанием сочетания серологически подтвержденного анти-NMDAR-энцефалита и рецидивирующего оптического неврита, которое невозможно объяснить коморбидностью с рассеянным склерозом или NMOSD.

К настоящему времени установлено, что выживаемость, прогноз восстановления и риск обострений анти-NMDAR-энцефалита зависят от своевременности и активности терапии [12]. К терапии первого выбора при идиопатическом анти-NMDAR-энцефалите относят кортикостероиды, внутривенное введение иммуноглобулинов в больших дозировках и плазмаферез, причем возможно сочетание этих методов [28]; при отсутствии эффекта переходят к препаратам второго выбора (циклофосфамид, ритуксимаб, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат) [14, 28, 53—55], а в особо тяжелых случаях рассматривают возможность удаления здоровых яичников и интратекального введения метилпреднизолона, ритуксимаба или метотрексата [14, 56, 57].

Анти-NMDAR-энцефалит, как и другие заболевания с антителами к поверхностным антигенам клетки (в отличие от болезней, при которых антитела вырабатываются к внутриклеточным антигенам), могут быть очень чувствительны к терапии [4, 58]. Своевременно начатое лечение у значительной части пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом позволяет достичь полного или почти полного восстановления [4, 29, 59]. При сочетании анти-NMDAR-энцефалита и NMOSD хороший эффект наблюдали от применения ритуксимаба [46].

У пациента С. после первой и второй атак начиналось постепенное спонтанное восстановление, затем положительный эффект давали терапия кортикостероидами и плазмаферез.

Трудности диагностики анти-NMDAR-энцефалита обусловлены гетерогенностью его проявлений, возможным сочетанием с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС и недостаточно высокой осведомленностью врачей относительно этой формы энцефалита. Тем не менее своевременное распознавание заболевания определяет его прогноз и лечение Предполагать наличие анти-NMDAR-энцефалита необходимо в первую очередь при остро возникающих на фоне головной боли психических расстройствах, в особенности при их сочетании с эпилептическими приступами и неврологическими нарушениями, в том числе оральными автоматизмами и нарушениями памяти. Целесообразно также принимать во внимание возможную коморбидность анти-NMDAR-энцефалита и демиелинизирующих заболеваний ЦНС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Белова А.Н. — https://orcid.org/0000-0001-9719-6772; e-mail: anbelova@mail.ru

Григорьева В.Н. — https://orcid.org/0000-0002-6256-3429; e-mail: vrgr@yandex.ru

Растеряева М.В. — https://orcid.org/0000-0002-8462-3824; e-mail: kt-nniito@yandex.ru

Руина Е.А. — https://orcid.org/0000-0003-4595-2614; e-mail: ekaterina_ruina@mail.ru

Белова Е.М. — https://orcid.org/0000-0002-6698-321Х; e-mail: ennjka@gmail.com

Соловьева С.В. — https://orcid.org/0000-0003-3241-7145; e-mail: solovieva-vera@mail.ru

Бойко А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-2975-4151; e-mail: boykoan13@gmail.com

Как цитировать:

Белова А.Н., Григорьева В.Н., Растеряева М.В., Руина Е.А., Белова Е.М., Соловьева В.С., Бойко А.Н. Анти-NMDAR-энцефалит с рецидивирующим поражением зрительных нервов: клиническое наблюдение и дифференциальный диагноз. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):137-146. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119102137

Автор, ответственный за переписку: Белова Анна Наумовна — e-mail: anbelova@mail.ru