Эктопические лимфоидные В-клеточные фолликулы при рассеянном склерозе: роль в патогенезе заболевания и прогностическая значимость

Рассеянный склероз (РС) является хроническим иммуноопосредованным заболеванием, характеризующимся развитием воспаления в центральной нервной системе (ЦНС). Известно, что в патофизиологии РС большое значение имеет нейродегенеративный компонент, одним из проявлений которого является прогрессирующая атрофия серого вещества коры больших полушарий, а также подкорковых структур, достигающий наибольшей выраженности при прогрессирующих формах РС [1, 2].

В последние годы особая роль в поддержании хронического воспалительного процесса и его прогрессировании отводится В-лимфоцитам и формированию ими так называемых фолликулоподобных структур в мозговых оболочках. Лимфоцитарные фолликулы являются эктопическими, т. е. третичными скоплениями В-лимфоцитов. По аналогии с РС, при других аутоиммунных заболеваниях, например при ревматоидном артрите, синдроме Шегрена и аутоиммунном тиреоидите Хашимото, фолликулоподобные лимфоцитарные структуры встречаются в пораженных тканях (синовиальная ткань, ткань слюнных и щитовидной желез), поддерживая непрерывный процесс аутоиммунного воспаления [3]. Кроме того, аналогичные структуры обнаруживаются в мозговых оболочках на мышиных моделях с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом [4].

Следует отметить, что феномен лептоменингеального воспаления был известен уже несколько десятилетий назад. Так, в работе A. Guseo и соавт. [5], опубликованной в 1975 г., при проведении 143 аутопсий очаговое лептоменингеальное воспаление было обнаружено в 41% всех случаев, составляя до 80% среди умерших с признаками активных очагов.

Лимфоидные фолликулоподобные структуры локализуются в субарахноидальном пространстве, прилегая к мягкой и паутинной мозговым оболочкам и наиболее часто располагаясь в непосредственной близости от менингеальных сосудов. Лептоменингеальные фолликулы широко распространены по субарахноидальному пространству, они встречаются как на поверхности извилин, так и в глубине борозд полушарий головного мозга.

В составе менингеальных фолликулоподобных структур обнаруживаются не только пролиферирующие CD20⁺ В-лимфоциты, но и плазматические клетки, Т-хелперы, CD35⁺ фолликулярные дендритные клетки, моноциты и макрофаги. Герминативный центр лимфоидного фолликула является микросредой, в которой активированные антигенами В-лимфоциты проходят клональную экспансию и селекцию для дальнейшей дифференцировки в В-клетки памяти и плазматические клетки, секретирующие высокоаффинные антитела. Для этих процессов необходимо тесное взаимодействие между В-, Т-лимфоцитами и фолликулярными дендритными клетками. Последние играют важную роль в презентации антигена В-клеткам, а также экспрессии химических факторов, необходимых для выживания и пролиферации В-клеток [6].

При этом в эктопических лимфоидных фолликулах активно экспрессируется хемокин CXCL13 (C-X-C motif chemokine binding ligand-13), усиливающий хемотаксис В-лимфоцитов, и BAFF (B-cell-activation factor, В-клеточный активационный фактор), продуцируемый макрофагами, моноцитами и дендритными клетками, а также активированной микроглией, который участвует в рекрутинге В-лимфоцитов в фолликулы. Эти же факторы экспрессируются в очагах активного воспаления в белом веществе, что приводит к привлечению и созреванию В-лимфоцитов в очаге демиелинизации.

В лимфоидном фолликуле дендритные клетки продуцируют CXCL13, а часть Т-хелперов — CXCR5 (рецептор CXCL13), организуя расположение клеток внутри фолликула и контролируя их созревание. Экспрессия в эктопических фолликулах специфических хемокинов, вызывающих направленную миграцию (хоуминг) лимфоцитов (CCL19, CCL21 и CXCL13), позволяет предположить, что процесс образования третичных фолликулов при хроническом воспалении аналогичен таковому при нормальном развитии лимфоидных органов [3, 7].

Таким образом, в ЦНС создается пространственно-функциональный континуум для В-лимфоцитов, характеризующийся их циркуляцией между очагами активного воспаления в веществе мозга, цереброспинальной жидкостью и третичными лимфоидными фолликулами в субарахноидальном пространстве. Вероятно, иммунные клетки в составе третичных лимфоидных фолликулов участвуют и в синтезе олигоклональных IgG и IgM [8]. Тем не менее корреляций между клеточным и химическим составом цереброспинальной жидкости (плеоцитоз, количество лимфоцитов, уровень белка и глюкоза) и выраженностью лептоменингеального контрастного усиления (КУ) у пациентов с РС не отмечается [9].

При выполнении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с КУ контрастное вещество накапливается фолликулами, что проявляется усилением МР-сигнала в области субарахноидального пространства — феноменом лептоменингеального КУ. МРТ позволяет визуализировать лептоменингеальные фолликулы размером более 1 мм.

Важно подчеркнуть, что локальное КУ мозговых оболочек может соответствовать не только локализации эктопированных третичных В-клеточных фолликулов, но и просто отражать локальные воспалительные изменения в самих мозговых оболочках [10].

Одно из первых описаний диффузного накопления контрастного вещества мозговыми оболочками у пациента с РС было дано F. Barkhof и соавт. [11] у пациента 42 лет с агрессивным течением РС (8 баллов по шкале EDSS на момент выполнения МРТ). При введении контрастного препарата отмечалось его накопление одним очагом в белом веществе височной доли, кроме того, наблюдалось распространенное контрастирование оболочек головного мозга, наиболее выраженное в лобных и височных отделах. После курса внутривенной пульс-терапии метилпреднизолоном в суммарной дозе 10 г клинического улучшения не наступило, однако при повторной МРТ ни очаг в белом веществе, ни мозговые оболочки не накапливали контрастное вещество. Однако в настоящее время наличие распространенного накопления контрастного вещества мозговыми оболочками при подозрении на РС служит «красным флажком» в отношении поиска альтернативного диагноза [12].

Наилучшая визуализация лептоменингеального КУ достигается с помощью высокопольных МР-томографов (с напряженностью магнитного поля 7 Тл). В среднем при выполнении МРТ головного мозга на 3 Тл-томографах участки лептоменингеального КУ визуализируются примерно в 30% случаев, при 7 Тл — почти в 90% случаев [13] (см. таблицу).

Визуализация лептоменингеального воспаления затруднена вследствие обширной сети менингеальных сосудов, активно контрастируемых гадолинием на Т1-взвешенных изображениях. Кроме того, контрастное вещество, проникающее в участки активного воспаления, может диффундировать в цереброспинальную жидкость, что делает невозможным достаточное контрастирование очагов воспаления в субарахноидальном пространстве [9].

Для визуализации лептоменингеального КУ используется последовательность 3D-T2 FLAIR после введения контрастного вещества на основе гадолиния. Этот режим является в 10 раз более чувствительным к малым концентрациям контрастного вещества и менее чувствительным к высоким, чем Т1-взвешенные изображения, в том числе постконтрастные последовательности T1 MPR. Это дает возможность лучшей визуализации любых патологических процессов с нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в области мягкой мозговой оболочки: при ишемических и геморрагических инсультах, синдроме задней обратимой энцефалопатии, при первичных (медуллобластомы, эпендимомы, глиобластомы и олигодендроглиомы) и вторичных опухолях головного мозга (преимущественно — метастатическое поражение при раке молочной железы и лимфоме), лептоменингеальном карциноматозе, церебральных васкулитах и системных заболеваниях (в частности, гранулематоз Вегенера и болезнь Бехчета), при нейросаркоидозе и инфекционных заболеваниях с вовлечением ЦНС (туберкулезное поражение, грибковые и бактериальные инфекции) [9, 16—18].

Для оценки лептоменингеального постконтрастного усиления в динамике используются различные методы постобработки МР-изображений. Наиболее специфичным, а также высоковоспроизводимым методом визуализации и объективной оценки выраженности лептоменингеального КУ является корегистрация пре- и постконтрастных T2 FLAIR-изображений с последующей субтракцией [19].

Феномен лептоменингеального усиления не является специфичным для РС и в целом характерен для ряда воспалительных и иммуноопосредованных заболеваний с поражением мозговых оболочек: например, при энцефаломиелите, вызванном человеческим Т-лимфотропным вирусом (human T-lymphotropic virus-1 — HTLV-1) в почти ½ (45%) случаев заболевания, особенно при развитии HTLV-1-ассоциированной миелопатии (тропический спастический парапарез); у пациентов с ВИЧ (около 20% случаев), при нейроборрелиозе, нейробруцеллезе, а также при других воспалительных заболеваниях (синдром Сусака и различные васкулиты). Значительная частота лептоменингеального КУ при HTLV-1 и ВИЧ-инфекции согласуется с патогенетическими особенностями инфекционного процесса в обоих случаях: оба вируса являются нейротропными и обладают доказанным влиянием на проницаемость ГЭБ. При этом характер накопления контрастного вещества, а также преимущественно супратенториальная локализация аналогичны таковым у пациентов с РС [20—22].

Лептоменингеальное КУ может локализоваться в субарахноидальном пространстве не только головного, но и спинного мозга, что особенно характерно для нейросаркоидоза [23]. Локализация лептоменингеального усиления в инфратенториальных отделах, вокруг ствола головного мозга также является характерной для нейросаркоидоза, отражая патогенетическую сущность заболевания, а именно — нарушение ГЭБ. При синдроме Сусака (ретино-кохлео-церебральная васкулопатия) лептоменингеальное усиление встречается, по некоторым данным, почти в ½ случаев, как правило, локализуясь вокруг структур задней черепной ямки [24]. Различные виды накопления контрастного препарата мозговыми оболочками определяются не только при РС, но и при других демиелинизирующих заболеваниях, в том числе энцефаломиелите, ассоциированном с антителами к MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein) [25—26].

Наконец, лептоменингеальное КУ встречается, по разным данным, в 1—8% случаев у здоровых без жалоб и признаков патологии по результатам общеклинического и неврологического осмотра. Одной из возможных причин этого феномена считается наличие в анамнезе черепно-мозговой травмы с локальным нарушением ГЭБ и последующим развитием соединительной ткани в субарахноидальном пространстве, ограничивающей распространение контрастного препарата [22]. Субарахноидальные вены, синусы твердой мозговой оболочки и базальные отделы мозговых оболочек часто накапливают контрастный препарат и, как следствие, могу быть приняты за участки лептоменингеального КУ, соответствующие воспалению [27].

«Очаговость» накопления контрастного вещества в субарахноидальном пространстве может быть связана не только с местным нарушением ГЭБ, но и, возможно, с реактивными процессами (в том числе фиброзом) мозговых оболочек в ответ на местное воспаление, что ограничивает распространение контрастного вещества по субарахноидальному пространству. При отсутствии процессов компартментализации воспаления в мягких мозговых оболочках можно бы было ожидать свободную диффузию контрастного вещества в цереброспинальной жидкости, затрудняющую четкую визуализацию участков КУ [9]. В качестве подтверждения гипотезы о значимости процессов фиброза в формировании лептоменингеального КУ можно привести ряд исследований, в которых показана роль формирования коллагеновых волокон и реактивной активации фибробластов в присутствии провоспалительных цитокинов и хемокинов в ограничении скоплений экспрессирующих их иммунных клеток, приводящих к формированию эктопированных лимфоидных фолликулов [28].

Связь между наличием лептоменингеального КУ и патологией коры головного мозга была впервые показана в исследовании R. Magliozzi и соавт. [3] в 2004 г. Нередко локализации контрастируемого при МРТ крупного эктопического лимфоидного фолликула соответствует подлежащий очаг корковой демиелинизации, что подтверждается данными исследований как с использованием нейровизуализации, так и результатами аутопсии с гистохимическим исследованием [9].

У пациентов с вторично-прогрессирующим РС (ВПРС) был отмечен градиент корковой демиелинизации, активации микроглии, гибели нейронов коры и олигодендроглиоцитов, достигающий максимума в поверхностных слоях и уменьшающийся в более глубоких слоях коры [29]. Тем не менее очаги демиелинизации в сером веществе коры больших полушарий не всегда сопровождаются наличием лептоменингеального КУ, а также нередко не визуализируются при МРТ вообще. В некоторых исследованиях связь между лептоменингеальным КУ и корковыми очагами демиелинизации не обнаруживается, однако сообщается о корреляции между выраженностью лептоменингеального КУ и количеством гиппокампальных очагов демиелинизации [29—30].

В исследовании M. Absinta и соавт. [9], в котором принимали участие 74 пациента с лептоменингеальным КУ (109 участков КУ), в 99 (91%) случаях участки имели супратенториальную локализацию. При этом преобладания лептоменингеального КУ над конкретным полушарием или долей отмечено не было. Около ½ (48%) всех участков имели узловую форму, 40% — линейную, 11% — пластинчатую (plate-like). Большинство участков (63%) находилось в глубине борозд, остальные располагались на поверхности извилин (19%) и в глубине анатомических щелей (17%). В 70% случаев слабый гиперинтенсивный сигнал от участков сохранялся и на постконтрастных Т1-взвешенных изображениях. Большинство очагов КУ находились в непосредственной близости от крупных менингеальных сосудов, что согласуется с данными других исследований [31].

В исследовании M. Ighani и соавт. [29] на МР-томографе с напряженностью магнитного поля 7 Тл лептоменингеальное КУ было разделено на узловое и распространенное; при этом узловое КУ наблюдалось у большей части здоровых, а также было характерно для больных РС более молодого возраста на ранних стадиях заболевания, в то время как распространенное — для поздних стадий РС.

На настоящий момент однозначных данных в отношении частоты распространения феномена лептоменингеального КУ у пациентов с различными типами течения РС не получено. Однако в большинстве крупных исследований сообщается о преобладании феномена лептоменингеального КУ у пациентов с прогрессирующими формами заболевания, особенно — при ВПРС. Предполагается, что возникновение и рост новых эктопических В-клеточных фолликулов в мозговых оболочках продолжаются в том числе и на поздних стадиях заболевания, характеризующихся редкостью появления активных очагов демиелинизации в белом веществе [32].

При этом данных о наличии зависимости между выраженностью лептоменингеального КУ и числом очагов демиелинизации в белом веществе не получено. Напротив, независимо от абсолютного количества очагов в белом веществе, а также соотношения между хроническими и острыми очагами демиелинизации при выполнении МРТ в динамике выраженность лептоменингеального КУ остается неизменной в пространстве и времени [9].

Лептоменингеальное КУ является потенциальным прогностическим биомаркером течения РС, коррелируя со степенью атрофии серого вещества головного мозга и подкорковых ганглиев, что в свою очередь ассоциировано с агрессивным течением заболевания, быстротой развития инвалидизации, когнитивных нарушений и плохим прогнозом в отношении течения заболевания.

Выраженность лептоменингеального усиления коррелирует с возрастом пациента, длительностью заболевания, степенью атрофии всего мозга и серого вещества коры в частности. При этом лептоменингеальное КУ не зависит от объема белого вещества при морфометрических исследованиях, общего количества очагов в белом веществе (как накапливающих, так и не накапливающих контрастное вещество), а также от приема препаратов, изменяющими течение РС (ПИТРС).

Следует отметить, что в то время как визуализация субпиальных корковых очагов демиелинизации с использованием современных 3 Тл-МР-томографов затруднена, визуализация участков лептоменингеального КУ позволяет с большой вероятностью предположить наличие у пациента в том числе и внутрикорковых очагов демиелинизации, косвенно свидетельствующих о тяжелом течении заболевания.

В исследовании N. Bergsland и соавт. [33], включающем 43 пациентов с ремиттирующим РС (РРС) и 15 — с ВПРС, связь между расположением эктопических В-клеточных фолликулов и очаговым истончением подлежащей коры полушарий была выявлена только в группе пациентов с РРС. Среди возможных причин отсутствия подобной связи в группе пациентов с ВПРС авторы называют бόльшую роль аксональной дегенерации (за счет очагов демиелинизации в белом веществе) в атрофии коры у пациентов с прогрессирующими формами заболевания. В связи с тем, что в рамках этого исследования толщина коры в проекции участка лептоменингеального КУ сравнивалась с контралатеральной стороной, можно предположить, что распространенность лимфоцитарных фолликулов (в том числе фолликулов небольшого размера, не визуализирующихся при МРТ) может влиять на толщину коры в многочисленных участках головного мозга, оказывая почти диффузное действие. Аналогичные результаты (бόльшая выраженность атрофии коры больших полушарий у пациентов с РРС и лептоменингеальным КУ в отличие от пациентов с ВПРС) были получены и в других исследованиях [33, 34].

Наконец, в исследовании G. Makshakov и соавт. [31] были получены данные в пользу корреляции между количеством очагов лептоменингеального КУ и степенью атрофии всего серого вещества мозга, коры больших полушарий и таламусов, а также расширением желудочков. В связи с тем, что в этом же исследовании у пациентов с лептоменингеальным КУ, несмотря на высокий средний балл по EDSS, и у пациентов без КУ наблюдалось примерно одинаковое число обострений, атрофия вещества мозга наиболее вероятно напрямую связана с процессами нейродегенерации.

Так же, как выраженность лептоменингеального КУ не зависит от общего количества очагов демиелинизации в белом веществе (и очагов, накапливающих контрастный препарат), назначение ПИТРС не оказывает существенного влияния на лептоменингеальное КУ, в отличие от четкого клинического эффекта в отношении возникновения новых обострений заболевания у тех же пациентов. Предполагается, что эктопированные скопления В-лимфоцитов служат одной из причин недостаточного ответа на терапию ПИТРС.

В работе M. Absinta и соавт. [9] сообщается о единственном случае положительной динамики МР-картины в отношении лептоменингеального КУ у женщины 33 лет с РРС после курса внутривенной пульс-терапии метилпреднизолоном в суммарной дозе 5 г, что говорит о необходимости проведения продольных исследований с оценкой эффекта различных видов терапии (не только ПИТРС, но и терапии обострений РС) на выраженность лептоменингеального КУ.

Прием терифлуномида и диметилфумарата на протяжении 2 лет не оказывал влияния на выраженность лептоменингеального КУ несмотря на то что терифлуномид замедляет темпы атрофии серого вещества коры [35].

В исследовании, проведенном P. Bhargava и соавт. [36], которое было посвящено изучению эффективности ритуксимаба, у 8 пациентов с прогрессирующими формами РС с признаками лептоменингеального КУ (7 больных — с ВПРС, 1 — с первично-прогрессирующим РС) двукратное интратекальное введение ритуксимаба в суммарной дозе 50 мг привело к снижению уровня В-лимфоцитов как в периферической крови, так и в цереброспинальной жидкости, достигая максимума к 2—8 нед от начала терапии, изменению уровней биомаркеров в цереброспинальной жидкости (уменьшение CXCL13 и увеличение BAFF). Интересно, что преходящая деплеция В-лимфоцитов в периферической крови была более продолженной, чем в цереброспинальной жидкости, несмотря на способ введения препарата. Тем не менее терапия никак не повлияла на выраженность феномена лептоменингеального К.У. Одной из вероятных причин авторы называют высокое содержание факторов выживания в компартментализированных участках воспаления мозговых оболочек (например, BAFF), что обусловливает относительную резистентность В-клеточных фолликулоподобных структур к иммуносупрессивной терапии.

Фолликулоподобные структуры из В-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток, располагающиеся в мозговых оболочках, имеют важное значение в поддержании хронического воспалительного процесса в ЦНС при Р.С. Лептоменингеальное К.У. может служить полезным прогностическим нейровизуализационным биомаркером, который позволяет проводить стратификацию риска более тяжелого течения заболевания у пациентов с РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Абрамова А.А. — https://orcid.org/0000-0002-7960-1006

Закройщикова И.В. — https://orcid.org/0000-0002-2325-2302

Кротенкова И.А. — https://orcid.org/0000-0001-5823-9434

Кочергин И.А. — https://orcid.org/0000-0002-1785-4075

Захарова М.Н. — https://orcid.org/0000-0002-1072-9968

Как цитировать:

Абрамова А.А., Закройщикова И.В., Кротенкова И.А., Кочергин И.А., Захарова М.Н. Эктопические лимфоидные В-клеточные фолликулы при рассеянном склерозе: роль в патогенезе заболевания и прогностическая значимость. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):21-27. https://doi.org/10.17116/jnevro201911910221

Автор, ответственный за переписку: Абрамова Анна Александровна — e-mail: abramova.a.a@neurology.ru

В работе M. Absinta и соавт. [9] сообщается о единственном случае положительной динамики МР-картины в отношении лептоменингеального КУ у женщины 33 лет с РРС после курса внутривенной пульс-терапии метилпреднизолоном в суммарной дозе 5 г, что говорит о необходимости проведения продольных исследований с оценкой эффекта различных видов терапии (не только ПИТРС, но и терапии обострений РС) на выраженность лептоменингеального КУ.

Прием терифлуномида и диметилфумарата на протяжении 2 лет не оказывал влияния на выраженность лептоменингеального КУ несмотря на то что терифлуномид замедляет темпы атрофии серого вещества коры [35].

В исследовании, проведенном P. Bhargava и соавт. [36], которое было посвящено изучению эффективности ритуксимаба, у 8 пациентов с прогрессирующими формами РС с признаками лептоменингеального КУ (7 больных — с ВПРС, 1 — с первично-прогрессирующим РС) двукратное интратекальное введение ритуксимаба в суммарной дозе 50 мг привело к снижению уровня В-лимфоцитов как в периферической крови, так и в цереброспинальной жидкости, достигая максимума к 2—8 нед от начала терапии, изменению уровней биомаркеров в цереброспинальной жидкости (уменьшение CXCL13 и увеличение BAFF). Интересно, что преходящая деплеция В-лимфоцитов в периферической крови была более продолженной, чем в цереброспинальной жидкости, несмотря на способ введения препарата. Тем не менее терапия никак не повлияла на выраженность феномена лептоменингеального К.У. Одной из вероятных причин авторы называют высокое содержание факторов выживания в компартментализированных участках воспаления мозговых оболочек (например, BAFF), что обусловливает относительную резистентность В-клеточных фолликулоподобных структур к иммуносупрессивной терапии.

Фолликулоподобные структуры из В-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток, располагающиеся в мозговых оболочках, имеют важное значение в поддержании хронического воспалительного процесса в ЦНС при Р.С. Лептоменингеальное К.У. может служить полезным прогностическим нейровизуализационным биомаркером, который позволяет проводить стратификацию риска более тяжелого течения заболевания у пациентов с РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Абрамова А.А. — https://orcid.org/0000-0002-7960-1006

Закройщикова И.В. — https://orcid.org/0000-0002-2325-2302

Кротенкова И.А. — https://orcid.org/0000-0001-5823-9434

Кочергин И.А. — https://orcid.org/0000-0002-1785-4075

Захарова М.Н. — https://orcid.org/0000-0002-1072-9968

Как цитировать:

Абрамова А.А., Закройщикова И.В., Кротенкова И.А., Кочергин И.А., Захарова М.Н. Эктопические лимфоидные В-клеточные фолликулы при рассеянном склерозе: роль в патогенезе заболевания и прогностическая значимость. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):21-27. https://doi.org/10.17116/jnevro201911910221

Автор, ответственный за переписку: Абрамова Анна Александровна — e-mail: abramova.a.a@neurology.ru