Субарахноидальное кровоизлияние (САК) является наименее частым подтипом инсульта при самом высоком (4,4%) уровне смертности от этого заболевания. Доля лет жизни, потерянных в результате САК, сопоставима с ишемическим инсультом (38,5%) и внутримозговым кровоизлиянием (34,2%). Смертность к 30-м суткам от момента возникновения САК достигает 22—45%, через 12 мес — 27%, при этом 30% выживших становятся инвалидами [1, 2]. Долгосрочный прогноз для части пациентов также оказывается неблагоприятным: по данным исследований [3, 4], смертность через 15 и 20 лет составляет 12 и 17% соответственно.

Основной причиной САК среди больных молодого возраста в большинстве случаев являются разрыв интракраниальных артериальных аневризм (ИАА) и артериовенозных мальформаций (АВМ), точная распространенность которых неизвестна [1, 2].

Распространенность ИАА в общей популяции составляет около 3% [5]. Значительно более высокая частота ИАА регистрируется среди пациентов с наследственной патологией соединительной ткани, в таких случаях ИАА рассматриваются как сосудистые проявления последней: при синдромах Марфана (14%), Элерса—Данло (12%), Лойса—Дитца (28%), патологической извитости артерий [6, 7]. Накапливаются данные о высокой встречаемости среди пациентов с ИАА признаков дисплазии соединительной ткани (ДСТ), не соответствующих по своей совокупности ни одному известному наследственному синдрому [8, 9].

Цель исследования — уточнение роли ДСТ в развитии и течении ИАА и АВМ у пациентов молодого возраста.

Исследование проводили в 2 этапа.

I этап представлял собой проспективное 7-летнее наблюдение 549 пациентов (330 мужчин; 60,11%), имеющих признаки ДСТ, в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст на момент включения в исследование 23,51±8,67 года).

Критерии включения: наличие признаков недифференцированной ДСТ; возраст 18—45 лет; подписанное информированное согласие.

Критериев исключения: наличие заболеваний, приводящих к патологии аорты (атеросклероз, сифилитический аортит, болезнь Такаясу, гигантоклеточный артериит, микотическая аневризма, травма грудной клетки) и/или церебральных артерий (черепно-мозговая травма, атеросклероз); употребление наркотических средств, злоупотребление алкоголем на момент включения; наследственные синдромы ДСТ у пациента и/или родственников первой линии родства.

Диагноз ДСТ устанавливали по совокупности фенотипических признаков дисморфогенеза соединительной ткани с использованием диагностического коэффициента (ДК): при достижении диагностического порога +17 делалось заключение о наличии ДСТ, до +23 — маловыраженная ДСТ (благоприятный прогноз), более или равно +23 — выраженная ДСТ (неблагоприятное течение) [10, 11]. Динамическое обследование включало двухмерную и трехмерную эхокардиографию (ЭхоКГ) и допплер-ЭхоКГ (ARTIDA, «Toshiba», Япония), ультразвуковую допплерографию магистральных артерий головы и интракраниальных артерий головного мозга (ГМ) (Pioneer TC8080, «EME/Nicolet», США), дуплексное сканирование экстракраниальных артерий (Vivid-4, «General Electric», США), магнитно-резонансную томографию (МРТ), двух- и трехпроекционную бесконтрастную времяпролетную МР-ангиографию (Signa, «General Electric», США), напряженность поля 1,0 Тл; графическая станция Adwantage Workstation 4.0. Задачей I этапа были регистрация и клиническая оценка случаев симптомной патологии сосудов ГМ.

Во время II этапа был проведен сравнительный анализ показателей 2 групп пациентов с дебютом симптомной патологии сосудов ГМ (ИАА и/или АВМ) в молодом возрасте (до 45 лет): в 1-ю группу вошли 58 пациентов (31 мужчина) с ДСТ, во 2-ю — 135 больных (66 мужчин) без ДСТ. Группы были сопоставимы по полу. Исследование осуществлялось на базе Западно-Сибирского медицинского центра, Клинического диагностического центра, Областной клинической больницы (Омск).

Статистическая обработка материалов осуществлялась с использованием программных пакетов анализа Microsoft Excel, Statistica 10.0 («StatSoft Inc.», США). Статистические методы включали процедуры описательной и аналитической статистики, параметрические (Беренса—Фишера) и непараметрические (Манна—Уитни, Вилкоксона) критерии, корреляционный анализ (коэффициенты прямолинейной и криволинейной связи), анализ таблиц сопряженности (точный F-критерий Фишера, χ², критерий Мак-Немара), дисперсионный анализ (однофакторный дисперсионный анализ качественных (бинарных) признаков). При распределении, отличном от нормального, данные представлены в виде медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей ([LQ; UQ]), при нормальном распределении — в виде среднего значения (М) и среднеквадратичного отклонения (σ). Рассчитывали относительный риск (ОР), отношение шансов (OШ), доверительный интервал (ДИ) и характеристики теста: чувствительность (Se), специфичность (Sp), прогностическую ценность положительного и отрицательного результатов теста (Pv+ и Pv– соответственно). Критическое значение уровня значимости (р) принималось равным 5%.

На I этапе средняя длительность наблюдения 549 пациентов с ДСТ составила 7,49±3,44 года (95% ДИ 7,21—7,79), средний возраст больных при контрольном визите — 31,01±8,58 года (95% ДИ 30,29—31,73). За время обследования у 58 пациентов (10,56%; 31 мужчина) были выявлены симптомные ИАА и/или АВМ, что было одним самых частых зарегистрированных неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ наравне с развитием патологии аорты (расширение/аневризма/диссекция). Возраст дебюта клинических проявлений составил 25,55±8,13 года, при этом в 3 случаях, по данным медицинской документации, патология сосудов ГМ была выявлена в возрасте до 18 лет (10, 13 и 17 лет). У пациентов с симптомной патологией сосудов ГМ было зарегистрировано 37 САК, проведено 33 операции (у 2 больных — повторные вмешательства в связи с рецидивом САК: у 22 пациентов — эндоваскулярные операции, у 7 — клипирование, у 4 — стереотаксическая радиохирургия, у 2 — другие виды.

Среди пациентов с ДСТ на I этапе были выделены две группы: 1-я группа — 58 больных с симптомной патологией сосудов ГМ, 2-я группа — 491 пациент без симптомной патологии сосудов Г.М. Средний Д.К. ДСТ в 1-й группе составил 29,61±8,51 (95% ДИ 27,38—31,85) и значимо не различался с показателем 2-й группы (28,64±10,77; 95% ДИ 27,69—29,60). Вместе с тем в группе пациентов с сосудистой патологией ГМ 45 пациентов (45/58; 77,58%) имели выраженные проявления ДСТ в сравнении с 293 (293/491; 59,67%) пациентами сравниваемой группы, что было значимо больше (p=0,008). Большинство пациентов 1-й группы имели проявления ДСТ со стороны 3 и более систем или органов (проявления со стороны костно-мышечной системы у всех пациентов сочетались с признаками ДСТ со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, мочеполовой, пищеварительной систем, кожи, органа зрения в различных комбинациях), вовлечение менее 2 систем не встречалось (количество вовлеченных систем 3,00 [2,00; 4,00]), у 12 пациентов были выявлены малые аномалии развития и/или пороки развития сердца и других сосудов. Клиническая характеристика ДСТ представлена в табл. 1.

Соотношение частот выявленных признаков ДСТ в группе пациентов с симптомной сосудистой патологией ГМ в целом соответствует ранее описанным наблюдениям: деформации позвоночника, патология свода стопы — наиболее часто встречающиеся в общей популяции признаки дисморфогенеза соединительной ткани; пролапсы клапанов сердца — одно из характерных проявлений ДСТ сердца. Характерно, что в группе пациентов с патологией сосудов ГМ значимо чаще регистрировались диспластикозависимые изменения кожи и венозная патология в сравнении с пациентами 2-й группы. Пациенты групп различались по некоторым формообразующим характеристикам скелета: для пациентов 1-й группы были менее характерны астенический тип конституции, чем для 2-й (48/58 и 455/491 соответственно; р=0,01), и деформации грудной клетки, но чаще регистрировалась и была доминирующим признаком диспластикозависимая патология позвоночника (сколиозы, кифосколиозы и др.). Кроме того, среди пациентов с сосудистой патологией ГМ достоверно чаще, чем во 2-й группе, выявлялся полностью разомкнутый виллизиев круг (33/58 и 31/491 соответственно; р=0,000). Кроме того, у больных 1-й группы значимо чаще наблюдались особенности позвоночных артерий (ПА) в виде изгибов в сегментах V1—V2, непрямолинейного хода.

У пациентов с ДСТ не было выявлено значимого влияния пола на формирование патологии сосудов Г.М. Существенно повышала риск симптомной цереброваскулярной патологии при ДСТ артериальная гипертензия (OP=5,97; p=0,001). Наиболее значимым немодифицируемым фактором риска симптомной патологии сосудов ГМ при ДСТ с точки зрения показателей точности теста, его вероятностных и прогностических характеристик оказался такой показатель, как полностью разомкнутый виллизиев круг (повышение риска развития симптомной патологии сосудов ГМ в 9,83 раза): при отрицательной оценке показателя вероятность развития патологии составила 5%. Риск повышался в 2 раза при наличии таких признаков, как патология ПА, патология кожи (OР=2,02; 95% ДИ 1,14—3,69; p=0,015), патология позвоночника (ОР=2,16; 95% ДИ 1,02—4,86; p=0,042), ДК ДСТ>23 (ОР=2,16; 95% ДИ 1,16—4,14; p=0,013); в 3 раза — при наличии патологии вен (ОР=2,59; 95% ДИ 1,54—4,39; p=0,001). Для всех указанных признаков характерен более высокий показатель отрицательной предиктивной оценки, т. е. отсутствие данных признаков более сильно связано с отсутствием развития рассматриваемой патологии: вероятность симптомной патологии сосудов ГМ в случае отрицательных результатов по указанным тестам (признакам) составляет 7, 7, 6, 7% соответственно.

Для уточнения действия рассмотренных выше факторов (достоверность и сила влияния) была проведена процедура однофакторного дисперсионного анализа для качественных (бинарных) признаков, выявившая следующие независимые факторы риска (слабые межфакторные связи — η<0,3) формирования симптомной патологии сосудов ГМ: артериальная гипертензия (F=15,772, df₁=1; df₂=547; р=0,000), диспластикозависимая патология ПА (F=26,445, df₁=1; df₂=547; р=0,000; η²=0,029), кожи (F=103,468, df₁=1; df₂=547; р=0,000; η²=0,050), позвоночника (F=4,828, df₁=1; df₂=547; р=0,028; η²=0,189), вен (F=47,645, df₁=1; df₂=547; р=0,000; η²=0,001), полностью разомкнутый виллизиев круг (F=1674,79, df₁=1; df₂=547; р=0,000; η²=0,307), ДК ДСТ≥23 (F=7,099, df₁=1; df₂=547; р=0,001; η²=0,013).

Таким образом, наибольшее влияние на развитие симптомной патологии сосудов ГМ при ДСТ имеют такие факторы, как полностью разомкнутый виллизиев круг (30,7%), патология кожи (18,9%), патология вен (8,7%). Выбранная совокупность независимых факторов оказывает заметное суммарное влияние на формирование разнообразия такого результативного признака, как симптомная патология артерий ГМ при ДСТ (65,6%).

На II этапе исследования для оценки возможной значимости ДСТ в формировании особенностей клинического течения сосудистой патологии ГМ был проведен сравнительный анализ показателей 58 пациентов с ДСТ и ИАА/АВМ, составивших 1-ю группу, и 135 больных с ИАА/АВМ без ДСТ, составивших 2-ю группу. Пациенты с ДСТ имели более низкий индекс массы тела, чем пациенты без ДСТ (21,77±4,63 и 27,32±4,96 кг/м² соответственно; р=0,000), более молодой возраст дебюта симптомной сосудистой патологии ГМ (25,55±8,13 и 36,10±10,58 года соответственно; р=0,000). В 1-й группе достоверно чаще, чем во 2-й, встречался полностью разомкнутый виллизиев круг (56,90 и 25,19% соответственно; p=0,000). Следует отметить, что данная патология у пациентов без ДСТ встречалась достоверно чаще, чем среди пациентов с ДСТ, но без сосудистой патологии ГМ (p=0,000). Этот факт подтверждает объективные данные и выводы известных наблюдений о значимости особенностей строения виллизиева круга для формирования рассматриваемых вариантов патологии церебральных сосудов.

ИАА, АВМ, их сочетание регистрировались с одинаковой частотой в обеих группах (табл. 2).

Наличие ДСТ повышало риск клинической манифестации церебральной сосудистой патологии в виде САК в 1,8 раза (p=0,001; ОР=1,79 (95% ДИ 1,29—2,39); Se=0,44 (95% ДИ 0,36—0,51); Sp=0,81 (95% ДИ 0,74—0,86); Pv+ =0,63 (95% ДИ 0,52—0,74); Pv– =0,64 (95% ДИ 0,59—0,68)), риск развития множественной патологии — в 3,5 раза (p=0,019; ОР=3,49 (95% ДИ 1,19—10,69); Se=0,60 (95% ДИ 0,34—0,82); Sp=0,75 (95% ДИ 0,70—0,74); Pv+ =0,16 (95% ДИ 0,09—0,21); Pv– =0,95 (95% ДИ 0,93—0,98)). При этом общая частота выявления известных факторов риска формирования и разрыва ИАА/АВМ (артериальная гипертензия, злоупотребление алкоголем, прием наркотических средств, курение, прием комбинированных оральных контрацептивов и др.) у пациентов 1-й группы была значимо меньше, чем во 2-й (31,03 и 59,26% соответственно; p=0,001). Среди пациентов с ДСТ реже встречались артериальная гипертензия, чем среди больных без ДСТ (20,69 и 45,19% соответственно; p=0,001), и курение (5,17 и 25,93% соответственно; p=0,001). В обеих группах с одинаковой частотой регистрировались прием комбинированных оральных контрацептивов (3,45 и 0,74% соответственно), прием алкоголя в анамнезе (1,72 и 0,74% соответственно) и поликистоз почек (3,45 и 0,74% соответственно). Связь развития САК с родами была отмечена только в 1 случае в группе ДСТ, непосредственная связь с занятием спортом — в 3 случаях в 1-й группе и в 1 — во 2-й группе (p=0,048).

Учитывая, что развитие симптоматической эпилепсии после перенесенного САК является фактором неблагоприятного прогноза [13], в отсроченном периоде наблюдения в постоянной противоэпилептической терапии в 1-й группе нуждались достоверно большее число пациентов (22,41 и 12,59% соответственно; p=0,001). Неврологический дефицит регистрировался в обеих группах с одинаковой частотой (около ¼ случаев).

Во многих странах мира, в том числе и в России, в последние десятилетия наблюдается тенденция снижения смертности от САК на 6,9—40%, что связывают прежде всего с внедрением в клиническую практику новых интервенционных радиологических и нейрохирургических технологий [12, 14—17]. Однако заболеваемость САК остается неизменной, что косвенно подтверждает улучшение хирургической и терапевтической помощи, но не повышение эффективности первичной профилактики. Особенно важно, что в значительной части случаев САК развивается у молодых пациентов, ранее считавших себя здоровыми, а скрининг разрыва АВМ и/или ИАА затруднен из-за недостаточной информативности и/или высокой стоимости обследования. Кроме того, молодой возраст пациентов, уже имевших ИАА, является фактором риска образования ИАА de novo [18]. Таким образом, вопрос о группе риска развития ИАА и/или АВМ остается открытым. Известно, что, кроме таких модифицируемых факторов, как курение и артериальная гипертензия, риск формирования ИАА повышен при наличии патологии соединительной ткани [19].

Генез АВМ до сих пор неизвестен, обсуждается множество внешних факторов, определяющих их развитие. Существует множество свидетельств, что АВМ растут или регрессируют, формируются de novo, что косвенно указывает на вероятность постнатального генеза АВМ [20]. Высказывается мнение [21, 22] о роли некоего предсуществующего фонового состояния сосуда, предрасполагающего при воздействии пусковых факторов к формированию сосудистой дисплазии, артериовенозного шунтирования. Считается, что ИАА чаще формируются спорадически, реже встречаются наследственные формы. С возникновением аневризм ассоциированы варианты наследственной патологии соединительной ткани с вовлечением коллагена (поликистозная болезнь почек, наследуемая по аутосомно-доминантному типу, незавершенный остеогенез, синдром Элерса—Данло I/II, IV типов, новые наследственные варианты патологии мелких сосудов, ассоциированные с аномалиями коллагена IV типа), эластических волокон (Pseudoxanthoma elasticum — PXE), а также РХЕ-подобный синдром, синдромы Марфана, Лойса—Дитца, двустворчатый аортальный клапан с аневризмой восходящей аорты, синдром извитости артерий, надклапанный аортальный стеноз, заболевания с генерализованным вовлечением соединительной ткани (англ.: disorders with generalized connective tissue involvement), спонтанная диссекция ПА, наследственная геморрагическая телеангиоэктазия, фибромышечная дисплазия [23].

Вариантом наследственной патологии соединительной ткани является ДСТ, наиболее углубленно изученная в России и не столь системно освещаемая в единичных публикациях зарубежных авторов. Нетравматические ИАА и АВМ могут рассматриваться как сосудистые проявления ДСТ. Следует отметить, что зарегистрированная в настоящем исследовании частота только симптомной сосудистой патологии среди пациентов молодого возраста с ДСТ значительна и составляет 10,5%. При этом выраженная форма ДСТ, наличие других диспластикозависимых признаков (деформации позвоночника, изменения кожи, вен, ПА) повышают риск формирования этой сосудистой патологии, что указывает на системность проявлений. Как и в общей популяции, полностью разомкнутый виллизиев круг, по данным настоящего исследования, сохраняет свое патологическое значение и оказывает наиболее выраженное неблагоприятное влияния на течение ИАА и АВМ при ДСТ. Как известно, большинство ИАА и АВМ формируется и протекает скрыто. Таким образом, комплексное исследование церебрального сосудистого русла, позволяющее выявлять ИАА и АВМ, у пациентов с ДСТ, в том числе бессимптомных, может составлять предмет для будущих исследований с целью построения возможного алгоритма скрининга. Это тем более важно, что в настоящем исследовании выявлены особенности течения ИАА и АВМ у пациентов молодого возраста с ДСТ, определяющие неблагоприятный прогноз: более ранний возраст клинической манифестации, большая частота множественных сосудистых поражений, большая частота манифестации в виде САК. Кроме того, результаты предыдущих работ показали, что ИАА и АВМ при ДСТ могут быть одной из основных причин внезапной смерти. Так, из 86 случаев внезапной смерти, обусловленной патологией сосудов, среди молодых пациентов с ДСТ 17 случаев связаны с разрывами аневризм сосудов виллизиева круга или мальформаций других артерий ГМ [24]. На сегодняшний день возможности прогнозирования течения ИАА и АВМ ограничены. В недавнем метаанализе выделено несколько предикторов разрыва, включая регион проживания (Финляндия, Япония), возраст, гипертонию, анамнез САК, размер и локализацию аневризмы [25]. Ряд исследований с противоречивыми результатами посвящен изучению экологических факторов риска разрыва (изменение атмосферных условий и барометрического давления, смена сезонов года и фаз Луны) [26, 27], исследованию значения морфологии ИАА [28, 29]. Попытки установить связь между анатомо-функциональными характеристиками АВМ и ИАА и риском кровоизлияния дают противоречивые результаты, причины изменений риска кровоизлияния остаются непонятными. По данным литературы [30, 31], риск разрыва АВМ выше при малых ее размерах, тогда как риск разрыва ИАА повышается с увеличением размера аневризмы. На II этапе исследования в 1-й группе (с ДСТ) чаще встречались АВМ средних размеров, достоверно чаще регистрировались ИАА малых размеров, что исключает в данном случае значимое влияние размеров сосудистых образований на выявленную более высокую частоту САК. Локализация АВМ и ИАА в задних отделах сосудистой системы мозга (ПА, базилярная, задняя мозговая артерии) — еще один известный фактор риска разрыва [25]. Различий между группами по доле задней локализации АВМ не было получено, вместе с тем ИАА у пациентов с ДСТ значимо чаще локализовались именно в зоне ПА, основных либо задних мозговых артерий. Еще одной особенностью течения ИАА и АВМ среди пациентов с ДСТ была меньшая значимость общих модифицируемых факторов риска формирования и разрыва. В целом в отличие от нескольких традиционных управляемых факторов разрыва ИАА и АВМ (курение, артериальная гипертензия, прием некоторых препаратов) абсолютное большинство обсуждаемых факторов риска относится к немодифицируемым. Знание последних представляется особенно важным при выявлении группы риска, подлежащей скринингу для выявления патологии церебральных сосудов, а также при создании диагностической гипотезы в сложных клинических случаях (малосимптомное течение, нетипичные проявления). В связи с этим накапливается все больше данных, свидетельствующих, что не только четко очерченные наследственные синдромы патологии соединительной ткани повышают риск формирования и разрыва ИАА и/или АВМ, но и так называемые недифференцированные формы, за которыми в отечественной литературе прочно закрепился термин ДСТ [11, 32].

По данным проспективного исследования с включением пациентов молодого возраста с ДСТ среди неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений одними из наиболее частых являются симптомные АВМ и ИАА. Формирование ИАА и АВМ у пациентов с ДСТ, вероятно, следует рассматривать в контексте сосудистого синдрома дисморфогенеза соединительной ткани, а ДСТ — как фактор неблагоприятного прогноза ИАА и АВМ. Течение симптомных АВМ и ИАА у пациентов молодого возраста с ДСТ характеризуется более ранней манифестацией, более частым формированием множественной патологии, формированием ИАА в задних отделах сосудистого русла ГМ, большей частотой образования на фоне неклассических вариантов строения виллизиева круга, достоверно более частой манифестацией в виде САК при меньшей значимости общепопуляционных факторов риска их формирования и разрыва.

Требуются дальнейшие проспективные исследования с целью формирования алгоритмов тактики ведения пациентов указанной группы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: drukinna@yandex.ru