Эпилепсия является широко распространенным неврологическим заболеванием, характеризующимся повторными эпилептическими приступами. По приблизительным эпидемиологическим подсчетам, в мире эпилепсией страдают около 50 млн больных (т.е. до 1% населения планеты) [1]. В основе лечения заболевания лежит многолетний, а порой и пожизненный, прием противоэпилептических препаратов (ПЭП) в режиме как моно-, так и политерапии. В Российской Федерации затраты общественного здравоохранения на пациентов с эпилепсией (в 2005 г. с последующим сохранением такого объема экономических вливаний) составили около 14 млрд руб., при этом трата большей части денежных средств связана с терапией фармакорезистентных пациентов [2].

Основная цель лечения эпилепсии — достижение полного контроля над приступами при отсутствии клинически значимых нежелательных побочных реакций (НПР) [3]. Эффективность лечения зависит от множества факторов, в том числе особенностей фармакокинетики и фармакодинамики ПЭП. Даже в том случае, если ПЭП назначен в строгом соответствии с показаниями и противопоказаниями, использованы рекомендуемые адекватные дозировки, можно встретиться как с отсутствием ожидаемого клинического эффекта, так и возникновением НПР, которые могут развиваться весьма отсроченно и быть тяжелыми и необратимыми [4]. Вопросы безопасности противоэпилептической терапии играют особенно важную роль в связи с длительностью лечения и необходимостью регулярного приема ПЭП. Показатели безопасности терапии значительно варьируют у разных ПЭП [5, 6]. Негативные последствия терапии, связанные с НПР, могут перевешивать любой положительный эффект терапии, связанный с редукцией приступов [7, 8].

Таким образом, профилактика НПР является одной из важных задач в оптимизации противоэпилептической терапии [9]. Предложено несколько классификаций НПР, включая разграничение их на 5 категорий — от, А до F (см. таблицу).

Большая часть публикаций, доступных в настоящее время и отражающих результаты изучения влияния ПЭП на изменение массы тела (МТ) пациентов, были получены в результате проведения клинических исследований. В 2012 г. W. Pickrell и соавт. [9] проанализировали данные, полученные в ходе клинического исследования влияния приема 5 ПЭП (вальпроевая кислота — ВК, леветирацетам, топирамат, ламотриджин, карбамазепин) на изменение МТ пациентов на территории Великобритании в период с 2000 по 2010 г. Авторы показали, что прием леветирацетама и ВК чаще, чем других препаратов, ассоциировался с увеличением МТ [10, 11].

В целом ПЭП-индуцированные метаболические НПР чаще возникают при длительном приеме препаратов ВК, которая представляет собой ПЭП, широко и успешно применяемый для лечения разных типов приступов как у взрослых, так и у детей, а также используется в психиатрической практике для терапии биполярно-аффективного расстройства и профилактики мигрени [12]. Среди ВК-индуцированных НПР случаи увеличения МТ, по разным данным [13—24], варьируют от 10 до 70%. Таким образом, точный масштаб этой проблемы остается неизвестным.

Результаты ранее проведенных клинических исследований [25] показали, что существуют факторы риска, способствующие увеличению МТ во время приема В.К. Среди женщин, принимающих ВК, чаще регистрируются случаи ВК-индуцированного увеличения МТ по сравнению с мужчинами, хотя этот вопрос является дискутабельным [26]. В частности, влияние пола пациента с эпилепсией на степень ПЭП-индуцированного увеличения МТ было изучено F. El-Khatib и соавт. [23], которые проанализировали частоту и степень увеличения МТ, индуцированного приемом ВК в монотерапии у мужчин и женщин, страдающих эпилепсией. Было выявлено более выраженное и частое увеличение МТ у женщин, получавших ВК в монотерапии, по сравнению с мужчинами [27]. Также определили, что увеличение МТ чаще встречается у девочек пубертатного возраста, принимающих ВК [28]. Другие авторы [21, 24] считают, что зрелая эндокринная система взрослого человека более предрасположена к развитию ожирения, связанного с приемом В.К. Более широкое понимание проблемы ВК-индуцированного ожирения продемонстрировало недавнее популяционное исследование [29], по данным которого, увеличение МТ чаще встречается у пациентов, получавших ВК во время полового созревания и продолжающих его прием после.

Стоит отметить, что результаты исследований, проводившихся в педиатрической практике [30, 31], также показали, что ВК способна индуцировать метаболические и эндокринные нарушения у детей.

Значительное увеличение МТ пациентов с эпилепсией связано с длительным приемом ВК [32]. В ретроспективных и проспективных исследованиях [14, 16] с включением детей и взрослых с разными типами судорожных приступов, принимающих ВК, увеличение МТ обычно наблюдалось в течение первых 3 мес терапии и достигало своего пика к 6 мес. Однако роль суточной дозы ВК оценивалась в меньшей мере [14].

Роль типа приступа как фактора риска ВК-индуцированного ожирения дискутабельна. Одни авторы [16] считают, что увеличение МТ чаще встречается у пациентов с психогенными и с генерализованными судорожными приступами по сравнению с фокальными. Другие исследователи [24] не обнаружили различий рисков увеличения МТ на фоне приема ВК среди пациентов с генерализованный и фокальной формами эпилепсии.

По данным отдельных исследований [18, 19], риск ВК-индуцированного ожирения увеличивается у тех пациентов, которые имели избыточную МТ до или в начале лечения. Этой точки зрения придерживаются и другие авторы [32], показавшие наличие эндокринных расстройств и нарушений липидного обмена у пациентов, которые набрали МТ после старта терапии В.К. Повышение М.Т. у больных эпилепсией ассоциировано с патологическими процессами, приводящими к ожирению и репродуктивным расстройствам, дислипидемимии, артериальной гипертонии, инсулинорезистентности, сахарному диабету и атеросклерозу и связанными с ними сосудистыми последствиями.

Несмотря на многочисленные исследования, ряд вопросов остается нерешенным. Недостаточно изучены патогенез и механизмы, лежащие в основе увеличения МТ, вызванного приемом В.К. Наибольшую поддержку исследователей получил многофакторный механизм, так как контроль за потреблением пищи и расходом энергии достаточно сложен и регулируется на периферическом и центральном (гипоталамо-гипофизарном) уровнях, а также реализуется различными нейропептидами и цитокинами, регулирующими аппетит. Однако предложены и другие гипотезы влияния ВК на увеличение МТ: дизрегуляция гипоталамо-гипофизарной системы, влияние ВК на уровень адипокина, гиперинсулинемия, резистентность к инсулину и генетическая восприимчивость (см. рисунок).

Предполагается, что ВК непосредственно влияет на гипоталамус. Эта гипотеза подтверждается работами, показавшими, что у пациентов с ВК-индуцированным увеличением МТ также повышаются аппетит и жажда, а их утоление осуществляется приемом калорийных пищи и напитков соответственно [29]. Такое измененное пищевое поведение может указывать на стимуляцию гипоталамуса при приеме ВК.

Кроме того, экспериментальные данные показывают [33], что ВК может вызвать дизрегуляцию гипоталамической системы. Эту теорию можно объяснить усилением передачи гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в пределах гипоталамуса [34]. Однако это не считается единственным механизмом ВК-индуцированного ожирения, так как и другие ГАМКергические ПЭП (например, тиагабин) не индуцируют увеличение МТ пациентов с эпилепсией [35].

ВК может индуцировать увеличение МТ путем модификации генов, участвующих в синтезе и метаболизме адипокина, которые экспрессируются в головном мозге (в частности, в гипофизе), — цефалокины. Эти гены кодируют участвующие в центральном энергетическом метаболизме нейропептиды. Среди них наибольший интерес представляют резистин (RSTN), вызванный голодом фактор жировой ткани (FIAF), ангиопоэтинподобный белок 4, которые стали основными факторами, связанными с этиологией ожирения и продукцией лептина, а также резистентности к инсулину [36]. Резистин является представителем недавно обнаруженного семейства секреторных белков, которые богаты цистеинами и называются «резистин-подобными молекулами» [37], регулируемыми в процессе ожирения и участвующими в патогенезе инсулинорезистентности [38]. Тем не менее влияние резистина на процессы ожирения и развития инсулинорезистентности остается спорным. Одними исследователями сообщалось, что у людей сывороточный резистин относится к регуляторам увеличения жировой ткани и инсулинорезистентности [39], тогда как другие исследования выявили связь резистина с индексом МТ (ИМТ), процентным содержанием жировой ткани в организме или инсулинорезистентностью [40, 41].

Ангиопоэтинподобный белок 4 был впервые идентифицирован в жировой ткани как индуцированный голодом жировой фактор, который существенно повышается во время голодания [42], что усиливает вероятность его роли в выявлении дефицита питания.

Недавно была обнаружена экспрессия RSTN и FIAF в новой линии клеток нейронов гипоталамуса N-1. Последующие исследования [43] инфомационной рибонуклеиновой кислоты (RNAi) подтвердили существование аутокринной/паракринной петли регуляции адипокина в нейронах N-1, поскольку подавление эндогенного резистина вызывало экспрессию супрессора цитокиновой сигнализации-3 (SOCS-3), внутриклеточного ингибитора передачи лептина, связанного с развитием ожирения. Дальнейшие исследования [44] нейронов N-1 и адипоцитов 3T3-L1 показали, что эндогенный RSTN также активирует аденозин-5’-монофосфатазо-активированную протеинкиназу — датчик клеточной энергии, участвующий в регуляции гипоталамусом аппетита и метаболизма глюкозы. RSTN, FIAF и связанные с ними нисходящие сигнальные молекулы, такие как SOCS-3, могут оказать клинически значимое влияние на развитие резистентности к лептину и инсулину.

Жировая ткань представляет собой эндокринный орган, который высвобождает различные биологически активные медиаторы — адипокины (например, адипонектин, лептин, растворимый рецептор лептина, грелин, висфатин). Адипокины были недавно рассмотрены как связующее звено не только между ожирением и резистентностью к инсулину, но также между ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, артериальной гипертонией, а также гиперлипидемией [45].

Адипонектин является наиболее распространенным белком жировой ткани, кодируется геном адипонектина-1 [46]. Показано, что адипонектин предотвращает увеличение МТ при диетах с высоким содержанием жиров. Он играет важную роль в модуляции чувствительности к инсулину, и его концентрация в плазме отрицательно коррелирует с ИМТ [47]. В исследованиях на животных и человеке было выявлено, что гипоадипонектинемия напрямую связана с инсулинорезистентностью [48]. На сегодняшний день установлено, что адипонектин проявляет свои биологические эффекты, взаимодействуя с рецепторами adipoR1 и adipoR2, посредством активации циклической аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы и активации пролифератора пероксисом, а также окислением жирных кислот и поглощением глюкозы [49].

ВК увеличивает экспрессию мРНК adipoR1 в клетках HepG2. Как известно, экспрессия мРНК адипонектина снижается на фоне применения ВК in vivo [50]. Увеличение экспрессии мРНК adipoR1 в клетках печени, возможно, является благоприятной реакцией, уравновешивающей подавляемую секрецию адипонектина из адипоцитов. Полученные данные соответствуют предыдущим исследованиям [51], показавшим низкую концентрацию адипонектина у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, объясняя биологическую связь между избыточной МТ и расстройствами, связанными с ней. Основываясь на результатах, полученных в исследовании H. Sidhu [52], можно предположить, что ВК индуцирует гипоадипонектинемию и это коррелирует с резистентностью к инсулину. Эти два фактора способны отвечать за увеличение МТ и повышение аппетита на фоне приема препаратов ВК.

Лептин является продуктом OB-гена и является сигнальным фактором, который регулирует МТ через нейропептид Y (NPY), стимулирующий потребление пищи и снижение термогенеза в гипоталамусе [53]. Лептин увеличивает метаболизм жирных кислот в адипоцитах, координирует расщепление жирных кислот от хранения до окисления и уменьшает этерификацию жирных кислот в мышечный триацилглицерин [54]. Синтез лептина регулируется посредством инсулинопосредованного метаболизма глюкозы в адипоцитах, а не инсулином как таковым. С одной стороны, лептин влияет на действие инсулина на различных уровнях: в адипоцитах лептин ингибирует действие инсулина на метаболизм глюкозы за счет снижения ее транспорта [55]. С другой стороны, инсулин увеличивает экспрессию мРНК лептина и его секрецию адипоцитами. Лептин облегчает действие инсулина на метаболизм глюкозы в печени, может усилить чувствительность к инсулину и подавлять выработку глюкозы в печени у крыс [56].

Гиперлептинемия и резистентность к лептину объясняет увеличение МТ, вызванное приемом ВК [57]. Многие клинические исследования [23, 48] выявили связь между повышением уровня лептина в сыворотке у детей и взрослых и увеличением МТ на фоне приема препаратов ВК.

Однако увеличение концентрации лептина в сыворотке крови при приеме ВК может быть и следствием ожирения [58, 59]. Кроме того, вероятно, что действие лептина при ожирении, вызванном ВК, аналогично таковому при любых других случаях ожирения [60]. Также возможно, что ВК индуцирует прямую секрецию лептина из адипоцитов или меняет транспорт лептина и уменьшает обратную ответную реакцию.

Таким образом, ВК может изменять концентрацию лептина за счет увеличения МТ пациента. Однако терапия ВК, по-видимому, не вызывает изменения концентрации лептина у пациентов, не страдающих ожирением исходно.

Грелин — полипептидный гормон, который является эндогенным лигандом для гормона роста и обладает возбуждающим аппетит эффектом. Концентрация грелина в плазме крови повышается до приема пищи и уменьшается после [50]. Кроме того, уровень грелина снижается после употребления высококалорийной пищи у пациентов с ожирением и увеличивается натощак у пациентов с анорексией. Грелин регулирует секрецию лептина и инсулина, стимулирует потребление пищи посредством метаболических эффектов, противоположных эффекту лептина, и увеличивает потребление углеводов при уменьшении потребления жира [60]. Его потенцирующее аппетит действие реализуется через дугообразное ядро гипоталамуса, которое коэкспрессирует NPY и агутисвязанный пептид. Посредством этого механизма увеличивается аппетит и потребление пищи, что стимулирует гиперинсулинемию и приводит к увеличению МТ [61].

Полученные результаты ранее проведенных исследований роли грелина в развитии ВК-индуцированного ожирения противоречивы. Кроме того, в ранний период лечения ВК может активировать NPY путем увеличения концентрации грелина, что стимулирует аппетит и потребление пищи, а следовательно, приводит к увеличению МТ.

В многочисленных исследованиях сообщалось о пациентах с гиперинсулинемией и увеличением МТ на фоне длительного приема препаратов ВК [32]. Гиперинсулинемия, как известно, ассоциирована с ожирением, дислипидемией и резистентностью к инсулину. Гиперинсулинемия у пациентов, принимающих ВК и страдающих ожирением, является не только следствием резистентности к инсулину, вызванной увеличением МТ, но и развитие вторичной резистентности к инсулину может быть одним из факторов, приводящих к увеличению МТ у некоторых пациентов [14, 21]. В тот же период V. Pylvänen и соавт. [13] обнаружили гиперинсулинемию как у пациентов с ожирением, так и у пациентов, принимавших ВК, а развитие резистентности к инсулину рассматривалось в качестве ведущего фактора, способствующего увеличению МТ при лечении препаратами В.К. Трудно объяснить наличие гиперинсулинемии у пациентов с низким ИМТ. Однако точный механизм, который может объяснить гиперинсулинемию и состояние резистентности к инсулину, вызванное приемом ВК, до сих пор неизвестен.

Было предложено несколько механизмов ВК-ассоциированной гиперинсулинемии:

— 1-й механизм — увеличение тканевой доступности свободных жирных кислот.

Эта гипотеза подтверждается наблюдением того, что резистентность к инсулину была связана с увеличением уровня свободных жирных кислот в плазме, вызванным приемов ВК [62]. В целом резистентность к инсулину связана с увеличением липолиза и уменьшением повторной этерификации свободных жирных кислот в жировой ткани, что приводит к увеличению уровня свободных жирных кислот в сыворотке [62].

— 2-й механизм — влияние ВК на β-клетки поджелудочной железы.

ВК является ГАМКергическим агонистом, она увеличивает количество ГАМК в плазме клеток. Этот нейротрансмиттер, как известно, участвует в регуляции и секреции инсулина в β-клетках поджелудочной железы, поэтому стимуляция ГАМК-рецепторов ГАМКергическим препаратом вызывает деполяризацию мембраны в клетках поджелудочной железы и высвобождение инсулина [63].

— 3-й механизм — ВК влияет на симпатическую нервную систему (гипоталамические нейроны).

После приема ВК была обнаружена реакция катехоламина на снижение ответа на глюкозу [63]. У пациентов с ожирением, у которых увеличение МТ, не связанно с повышенным потреблением калорийной пищи, выявлены нарушения функции симпатической нервной системы [64].

— 4-й механизм — ВК нарушает путь трансдукции сигнала инсулина.

H. Wong и соавт. [64] проверили гипотезу о том, что ВК может ингибировать GLUT-1, один из пяти протеиновых носителей глюкозы на клеточной мембране, активированный в конце трансдукции инсулинового сигнала. ВК ингибирует активность GLUT-1 в нормальных астроцитах и фибробластах с существенным уменьшением переноса глюкозы, сопровождающимся снижением экспрессии мРНК GLUT-1 до 60% [65].

— 5-й механизм — влияние ВК на окислительный стресс.

По данным недавно проведенных исследований [66, 67], окислительный стресс может играть важную роль в формировании инсулинорезистентности и дисфункции β-клеток поджелудочной железы у пациентов с эпилепсией, принимающих препараты ВК.

Тактика ведения пациентов с эпилепсией, принимающих ВК, должна основываться на особенностях метаболических нарушений, связанных с долгосрочным приемом ПЭП, поскольку многие из НПР начинаются асимптомно (латентно) и в полной мере проявляются со временем.

Часто на фоне длительного приема препаратов ВК у пациентов наблюдается значительное увеличение МТ по сравнению с приемом других ПЭП. Неблагоприятные последствия, такие как метаболический синдром, нарушение липидного спектра и сердечно-сосудистые заболевания, значительно ограничивают применение препаратов ВК в клинической практике [14].

Показано, что в ряде случаев ожирение, индуцированное приемом ВК, приводило к поликистозу яичников, синдрому гиперандрогенизма у женщин, страдающих эпилепсией [4], в особенности когда прием препарата ВК начинался до достижения пациенткой 20-летнего возраста. По этой причине еще до начала лечения препаратами ВК необходимо измерение МТ, а также взвешивание пациентов при каждом посещении лечащего врача по плану диспансерного наблюдения, расчет ИМТ в динамике, коррекция дозы или замена ПЭП в случае увеличения МТ на 2 кг в течение 1 мес от старта терапии. Кроме того, увеличение МТ и связанный с этим риск репродуктивных эндокринных расстройств должны учитываться при выборе ПЭП у женщин репродуктивного возраста.

Лечение эпилепсии препаратами ВК, по-видимому, четко связано со значительным увеличением МТ и ассоциированным с этим нарушением обмена веществ как у взрослых, так и у детей.

Показано, что резистентность к инсулину и лептину лежит в основе увеличения МТ у пациентов, принимающих препараты ВК.

Выявление пациентов с риском ВК-индуцированного увеличения МТ, особенно среди женщин, поможет практикующим врачам персонализировать противоэпилептическую терапию и минимизировать ВК-ассоциированные метаболические расстройства.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: drdrokov@mail.ru