Эпилепсия является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний в клинической практике неврологов и психиатров [1, 2]. Эпилептические приступы наблюдаются в любом возрасте, однако существуют пики значительного роста заболеваемости. В пубертатный период сохраняются и видоизменяются наиболее тяжелые формы эпилепсии детского возраста и дебютируют генетически детерминированные синдромы, нетипичные для раннего и позднего возрастных периодов [1, 3, 4]. Наследственная предрасположенность, нестабильность гомеостатических механизмов, нейроэндокринная перестройка в периоде полового созревания и воздействие факторов, способствующих реализации генетического дефекта, приводят к долговременной трансформации медиаторных систем и формированию эпилептической активности у подростков.
В подростковом возрасте наблюдаются генерализованные и фокальные формы заболевания [5]. Идиопатические генерализованные эпилепсии имеют генетическую основу, ассоциированы с определенными типами приступов (миоклонические, абсансы, генерализованные тонико-клонические) и электроэнцефалографическими паттернами в виде первично-генерализованной, билатеральной, синхронной активности при сохранном основном ритме фоновой записи. Грубых нарушений психомоторного развития и когнитивных функций обычно не наблюдается. При нейровизуализационном исследовании структурные изменения головного мозга не выявляются. Прогноз в большинстве случаев благоприятный, имеется хороший потенциал для лечения [4, 6—9].
Фокальные эпилепсии по форме подразделяются на идиопатические и симптоматические. При выявлении структурных изменений головного мозга прогноз менее благоприятный, однако своевременно назначенная адекватная противоэпилептическая терапия (ПЭТ) значительно снижает количество резистентных форм [1, 3, 4].
За 2015—2016 гг. в психоневрологическое отделение СПбГПМУ госпитализированы 763 ребенка с эпилептическими приступами в возрасте 12—17 лет из разных регионов России. Большинство пациентов направлялись на лечение с труднокурабельными формами эпилепсии и резистентностью к ранее проведенной терапии. В ходе обследования осуществляли уточнение этиологии и формы эпилепсии, подбор и титрование противоэпилептического препарата (ПЭП), коррекцию терапии в случае идиосинкразии или побочного действия препарата.
Анализ результатов показал, что у части госпитализированных пациентов с эпилепсией (до 30%) имелась относительная фармакорезистентность, обусловленная рядом факторов: неправильным выбором и нерациональной комбинацией ПЭП в дебюте эпилепсии, необоснованной или преждевременной отменой препаратов, низкой комплаентностью. В этой группе детей при коррекции терапии формировался контроль частоты приступов. У части пациентов (39%) отмечалась устойчивость эпилептических приступов к адекватно подобранной терапии (абсолютная фармакорезистентность). Непереносимость ПЭП наблюдалась в единичных случаях. Распределение пациентов по форме эпилепсии и количеству резистентных к терапии случаев представлено в табл. 1.
Из существующих методов предупреждения эпилептических приступов ПЭП являются основными [10]. Анализ эффективности проводимой ПЭТ, использование современных препаратов с различным механизмом действия позволит перейти к терапии приступов на основе понимания фармакокинетики, контролировать концентрацию препарата в крови, учитывать особенности метаболизма, осуществлять коррекцию при возникновении токсического воздействия у конкретного пациента [3, 11].
В России при лечении эпилепсии применяется весь спектр ПЭП с различными фармакокинетическими характеристиками и параметрами фармакодинамики. Широко представлены препараты, механизм действия которых направлен на активацию ГАМКергической передачи (ВПК, ФБ, ТПМ, КЗП), стабилизацию мембран перевозбужденных нейронов путем блокады потенциалзависимых натриевых, кальциевых каналов (карбамазепин, ОКК, ЗНС, ВПК, ТПМ, ЛТД, ФТ, ГБП), используются препараты нового поколения (леветирацетам), влияющие на связывание с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащимся в сером веществе головного и спинного мозга [12]. В табл. 2 приведены международные рекомендации Международной противоэпилептической лиги (ILAE) 2013 г. в зависимости от типов эпилептических приступов у детей [3].
Терапия ПЭП с различным механизмом действия повышает вероятность контроля над эпилептическими приступами, и до 5—8% пациентов отвечают на препараты с новым механизмом после начальной фармакорезистентности [3, 13].
Потребность в новых ПЭП обусловлена постоянством значительного числа пациентов со стойкой фармакорезистентностью к имеющимся препаратам, применяемым в монотерапии и в различных комбинациях. В настоящее время ПЭП третьего поколения уже доступны или находятся на разных этапах клинических исследований. Среди новых ПЭП, зарегистрированных в России для лечения эпилепсии у детей и подростков, рассматриваются руфинамид, перампанел и ЗНС [14—17].
Перампанел является первым представителем класса селективных, неконкурентных антагонистов ионотропных, чувствительных к α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоте (АМРА), глутаматных рецепторов постсинаптических нейронов, которые играют фундаментальную роль в быстрой синаптической передаче возбуждения [18, 19]. Предполагается, что активация АМРА-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге. В исследованиях in vitro перампанел ингибировал АМРА-индуцированное увеличение внутриклеточной концентрации кальция. Эффективность препарата перампанел при фокальных приступах установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемых другими (от одного до комбинации из трех) ПЭП. В каждом из этих базовых исследований III фазы установлено клиническое преимущество перампанела при применении в качестве дополнительной терапии фокальных приступов с наличием или отсутствием вторичной генерализации у взрослых и детей, начиная с 12 лет [20—23]. После завершения рандомизированных исследований пациенты имели возможность принять участие в открытом продленном исследовании.
Из 1480 пациентов рандомизированных исследований [24] отобрали 143 (10%) больных подросткового возраста (12—17 лет): 98 из которых были рандомизированы в группу перампанела, 45 — в группу плацебо. Завершили участие в исследованиях в соответствии с протоколом 129 подростков, продолжили терапию перампанелом в ходе открытого продленного исследования 124 (96,1%). Медиана процентного снижения частоты приступов в ходе периода поддерживающей терапии в данной категории больных составила 35—36% на фоне приема перампанела 8—12 мг/сут. У 41—45% пациентов отмечали снижение частоты приступов на 50% и более, при этом у 47% пациентов ответ на терапию сохранялся спустя 12 мес после начала лечения.
В другом рандомизированном исследовании перампанела [25] у пациентов 12—17 лет с фокальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемыми другими (от одного до комбинации из трех) ПЭП, распределение пациентов в группах лечения соотносилось как 2:1; 85 подростков получали перампанел в качестве дополнительной терапии, 48 пациентов были случайным образом распределены в группу плацебо. Медиана процентного снижения частоты приступов в группе перампанела составила 58% в сравнении с 24% в группе плацебо (p=0,079); отсутствие приступов наблюдали у 23,7% пациентов группы перампанела в сравнении с 16,3% пациентов группы плацебо; доля больных, ответивших на терапию, была достоверно выше в группе перампанела — 59% против 37% в группе плацебо (p=0,014). В результате исследований выявлено, что дополнительная терапия перампанелом может улучшить контроль приступов, вплоть до достижения ремиссии, даже в наиболее резистентной популяции пациентов [24, 26, 27].
В России препарат доступен в форме таблеток, содержащих 2, 4, 6, 8 мг действующего вещества. Стартовая доза препарата — 2 мг/сут на ночь перед сном, шаг титрации 2 мг с интервалом в 1—2 нед в зависимости от комбинаторного препарата. Оптимальная дозировка составляет от 4 до 12 мг, прием — 1 раз в сутки перед сном.
Выявлен ряд лекарственных взаимодействий перампанела с другими ПЭП и препаратами других групп. Так, ФТ, КБЗ, ОКК и ТПМ могут ускорять метаболизм перампанела, приводя к снижению его плазменной концентрации [28]. Перампанел может незначительно уменьшать плазменную концентрацию КБЗ, КЛБ, ЛТД, ВПК и мидазолама.
В проводимых исследованиях отмечалась хорошая переносимость препарата [9, 17]. Среди наиболее частых дозозависимых побочных эффектов у пациентов подросткового возраста наблюдали головокружение (20,4%), сонливость (15,3%), поведенческие проблемы (8,2%), частоту и тяжесть которых можно было уменьшить медленным титрованием, начиная с низких доз.
Влияние перампанела на когнитивные функции подростков 12—18 лет изучалось в ходе рандомизированного исследования II фазы [17] с участием 133 больных эпилепсией с фокальными приступами и без умственной отсталости (IQ≥70). Нейропсихологическое исследование проводилось с помощью когнитивной системы исследования лекарств (англ.: Cognitive Drug Research System). Спустя 19 нед терапии изменения в показателях когнитивных функций в группе перампанела были аналогичны изменениям в группе плацебо.
Благоприятный когнитивный профиль и прием 1 раз в день дают дополнительное преимущество в формировании комплаентности к лечению в подростковом возрасте. Перампанел дополняет арсенал существующих противоэпилептических препаратов, поскольку новый подход к лечению эпилепсии значительно расширяет потенциал воздействия на лечение подростковой эпилепсии. C 2014 г. препарат используется в России, обобщен опыт применения перампанела в терапии фокальных форм эпилепсии у пациентов старше 12 лет [29, 30].
Приводим клинический случай успешного применения перампанела у пациентки с симптоматической фокальной эпилепсией.
Пациентка Ф., 2001 года рождения. Диагноз: симптоматическая эпилепсия с фокальными приступами с вторичной генерализацией. Нейрофиброматоз 1-го типа (мутация 17q 11.2).
Жалобы на фокальные моторные с вторичной генерализацией приступы: головокружение, нарушение сознания, фиксации взора, клоническое подергивание конечностей, иногда сопровождающееся вегетативными проявлениями, позывами к мочеиспусканию, дефекации. Приступы возникали с частотой до 5 раз в месяц, длительностью до 5—10 мин, купировались самостоятельно, в течение суток приступ повторялся. Отмечалась резистентность к проводимой терапии.
Ранний анамнез не отягощен, развивалась по возрасту. Дебют эпилептических приступов наблюдался в возрасте 3 лет, на фоне перенесенного энтероколита, далее повторялись с частотой до 2—3 раз в месяц. За период наблюдения отмечалось ухудшение когнитивных функций: снижение памяти, внимания (девочка на домашнем обучении).
В неврологическом статусе очаговой неврологической симптоматики нет. Внимание снижено, быстро отвлекается. Утомляема, малоэмоциональна. На коже туловища множественные гиперпигментированные пятна цвета «кофе с молоком» (у матери аналогичные кожные проявления).
На МРТ головного мозга выявлены зоны гиперинтенсивного МР-сигнала, с нечеткими контурами, без перифокального отека, соответствующие «unidentified bright objects».
На ЭЭГ наблюдали диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга, регионарную эпилептиформную активность в лобно-височных отделах с вторичной генерализацией.
Проводимая терапия: с 3 до 7 лет получала ВПК в дозировке до 40 мг/кг/сут, наблюдалось снижение частоты приступов до 1 раза в месяц. В связи с побочным эффектом (выпадение волос) проведены постепенная отмена препарата, введение в терапию КБЗ (до 25 мг/кг/сут). Приступы отмечались с частотой 1—2 раза в месяц. Титрование проводилось нерегулярно, к 11 годам дозировка составляла 15 мг/кг/сут. С 9 лет в терапию введен ТПМ с постепенным наращиванием дозы до 4 мг/кг/сут. В комбинации с КБЗ интенсивность и длительность приступов снизилась, однако частота сохранялась до 2—3 раз в месяц. В 14 лет к терапии добавлен перампанел в начальной дозировке 2 мг/кг/сут 1 раз в сутки перед сном. Титрация дозы препарата проводилась дважды: через 10 дней (до 4 мг/кг/сут), 14 дней (до 6 мг/кг/сут).
В течение месяца приема препарата зафиксировано 2 приступа длительностью до 2 мин, сопровождавшихся кратковременным нарушением сознания, тремором конечностей. Следующие 6 мес получала перампанел в дозировке 6 мг/кг/сут, КБЗ 20 мг/кг/сут, ТПМ 4 мг/кг/сут. На очередном приеме предъявлены жалобы на повышенную сонливость, утомляемость, снижение аппетита, учащение головокружений. Принято решение о снижении дозировки ТПМ с постепенной отменой в течение 3 мес; приступы не участились, вышеописанные жалобы стали менее выраженными. Последний кратковременный приступ зафиксирован в 15 лет (год назад).
Таким образом, у пациентки с нейрофиброматозом 1-го типа перампанел показал хорошую эффективность в терапии фокальных с вторичной генерализацией приступов, резистентных к стандартной терапии.
Данные о переносимости перампанела свидетельствуют о возможности его использования в педиатрической практике. Неблагоприятное течение эпилепсии, резистентность приступов к терапии оказывают негативное влияние на жизнь пациента, особенно в подростковом возрасте, когда формируются социальные связи, образовательные и карьерные решения. Правильная диагностика заболевания и подбор адекватной терапии с использованием ПЭП нового поколения с различным механизмом действия при фармакорезистентных формах способствуют снижению частоты приступов и улучшению качества жизни подростков с эпилепсией.
Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.