Мемантин (акатинол) в лечении сосудистой деменции

Проблемы терапии сосудистой деменции так же далеки от разрешения, как и вопросы систематики этого заболевания. Концепция слабоумия церебрально-сосудистого генеза имеет вековую историю. Представления клиницистов и исследователей проделали известное развитие от понятия постапоплексической деменции и артериосклеротического слабоумия до мультиинфарктной и подкорково-лобной деменции [1, 2]. С конца 80-х годов прошлого столетия на довольно длительное время утвердилась концепция сосудистой деменции [3, 4].

Переосмысление понятия сосудистой деменции на протяжении XX века не привело к достижению консенсуса среди представителей нейронаук, несмотря на неизменно поступательное развитие знаний о нейроморфологии, клинических проявлениях и нейропсихологических особенностях церебрально-сосудистых когнитивных нарушений. Современная оснащенность исследований прижизненной оценкой морфологического субстрата методами нейровизуализации и нейропсихологическими методиками легла в основу попыток топической диагностики когнитивных расстройств. Это обогатило представление о разнообразии форм болезненных нарушений, классификация которых так и не стала общепризнанной.

Неудовлетворенность диагнозом постинсультной деменции в случаях с клинически безинсультным течением заболевания привела к разработке понятия «немых» инсультов, как оказалось, очень распространенных, судя по частоте их выявления при наличии когнитивного снижения в условиях «сосудистого» анамнеза, и созданию в дальнейшем концепции «болезни мелких сосудов» [5—7]. Клиническая реальность додементных стадий в виде легкого и умеренного (мягкого) когнитивного снижения в совокупности с катамнестической констатацией в ряде этих случаев исхода в состояние деменции послужили основанием для объединения всей группы расстройств в категорию сосудистого когнитивного снижения (vascular cognitive impairment) [8]. В DSM-5 понятие «деменция»заменено недавно введенной в научный оборот дефиницией «нейрокогнитивное расстройство» (neurocognitive disorders) [9]. При нейрокогнитивном расстройстве вследствие сосудистых заболеваний речь идет о клинических проявлениях церебрально-сосудистого поражения с учетом данных нейровизуализации и их связи с ухудшением когнитивного состояния, а в клинической картине на первый план выступают, прежде всего, нарушения исполнительных функций и комплексной способности сосредоточения внимания.

Не ставя задачу изложить исчерпывающим образом историю вопроса, следует отметить, что систематика обсуждаемых расстройств имеет непосредственное отношение к проблемам терапии, так как определяет рамки показаний к назначению конкретного вида лечения как в программах исследований, так и в повседневной практике. Приходится признать также, что даже принятые большинством клиницистов и достаточно широко используемые критерии диагностики сосудистой деменции [10] нуждаются в уточнении, начиная от расхождений в представлениях о временно́й связи с проявлениями церебрально-сосудистого заболевания до вариабельной и далеко не бесспорной оценки данных нейровизуализации [11—14]. Оценка результатов терапии в случаях церебрально-сосудистого заболевания осложняется тем, что, хотя и не часто, но возможно обратное развитие как неврологических расстройств, так и симптомов когнитивного снижения вне прямой связи с противодементной терапией или только вследствие коррекции сосудистых факторов риска, которая составляет суть базисной терапии при этом заболевании. Между тем спрос на разработку эффективных способов лечения церебрально-сосудистого заболевания с когнитивным снижением разной степени выраженности только возрастает вследствие увеличения распространенности этой патологии среди стареющего населения, улучшения показателей дожития больных с нарушениями мозгового кровообращения или симптомами хронической ишемии мозга.

Самостоятельное клиническое значение имеет проблема смешанной альцгеймеровско-сосудистой деменции, которая может быть латентной и манифестировать только после острого нарушения мозгового кровообращения.

В то время как дезагрегантная и вазоактивная терапия давно вошли в стандарты лечения церебрально-сосудистых заболеваний, нейротрансмиттерная составляющая комплексной терапии еще нуждается в разработке — как методов терапевтического вмешательства, так и его корректной оценки. Общепризнанная эффективность глутаматергической терапии мемантином (акатинол) при деменции альцгеймеровского типа, быстрота выявления терапевтического эффекта и широкие показания к назначению препарата при деменции разной степени выраженности, вплоть до тяжелой, явились мощным побудительным мотивом к изучению возможностей назначения этого препарата при сосудистой деменции.

В настоящем обзоре представлены основные работы по применению мемантина (акатинол) для лечения сосудистой деменции. Представляется целесообразным разделить их на три группы: 1) результаты рандомизированных клинических исследований эффективности и переносимости препарата; 2) данные открытых (в том числе сравнительных, но не рандомизированных) испытаний лечебного эффекта и безопасности применения изучаемого лекарственного средства и 3) рекомендации ведущих специалистов в области изучения и лечения сосудистой деменции, основанные на современных представлениях о патогенезе сосудистых когнитивных нарушений и механизме действия мемантина (акатинол). В этой последовательности они и рассматриваются ниже.

Первое мультицентровое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование эффективности и переносимости мемантина (MMM 300) было проведено в 1996 г. [15]. В 50 исследовательских центрах Франции, Бельгии и Швейцарии были отобраны 403 пациента обоего пола в возрасте 60 лет и старше с диагнозом мягкой или умеренно выраженной сосудистой деменции; 321 из них рандомизировали для участия в исследовании. Диагноз сосудистой деменции соответствовал критериям NINDS-AIREN [10]. Степень тяжести деменции на момент включения в исследование определялась клиническими критериями DSM-III и показателем мини-теста психического состояния (MMSE) в пределах 12—20 баллов. Период лечения составлял 6 мес. Мемантин (акатинол) назначался внутрь в суточной дозе 20 мг. Мемантин получали 165 больных, 156 — плацебо. В анализ результатов исследования оказалось возможным включить данные по 288 пациентам (147 больных получали мемантин и 141 — плацебо). Сравниваемые группы не отличались существенно по демографическим и клиническим показателям, а также данным нейровизуализации, включая частоту обширных корково-подкорковых поражений, изменения белого вещества мозга, ограниченные подкорковые и лакунарные изменения. К 28-й неделе исследования у больных, получавших лечение мемантином, отмечено улучшение среднего показателя оценки по шкале ADAS-cog на 0,4 балла, в то время как в группе плацебо этот показатель ухудшился на 1,6 балла. Обратил на себя внимание тот факт, что при полном выполнении протокола, т. е. у больных, завершивших 6-месячное лечение мемантином, показатель ADAS-cog улучшился на 1,0 балла, т. е. более значимо. Мемантин оказался более эффективным при большей тяжести деменции. Среднегрупповой показатель MMSE увеличился на 1,8 балла в лечебной группе, но оставался без изменений в группе пациентов, получавших плацебо. Оценка по шкале GBS (Gottfries — Brane — Steen) показала улучшение интеллектуальных функций при лечении мемантином, однако показатели двигательных, эмоциональных и других симптомов остались без изменений. Изменение показателя шкалы общего клинического впечатления (CGI-C) в сторону улучшения при приеме мемантина имело характер тенденции, не достигая статистической значимости различий в сравнении с группой плацебо. В оценке изменений в состоянии, производившейся персоналом, улучшение при лечении мемантином отмечено только в отношении нарушений поведения, также на уровне тенденции. Лечение сосудистой деменции мемантином оказалось не только эффективным, но и безопасным.

Авторами изложенного исследования признается, что использование таких инструментальных методов, как ADAS-cog, разработанных для использования при болезни Альцгеймера (БА), не охватывает особенностей когнитивных дисфункций при сосудистой деменции — прежде всего, не учитывает нарушения исполнительной деятельности. Кроме того, отмечается, что прогрессирование когнитивного снижения сосудистого генеза происходит более медленно, чем при БА, что может найти отражение в динамике тестовых показателей. При обсуждении полученных результатов также указывалось на гетерогенность сосудистой патологии у изученных больных с сосудистой деменцией, поскольку в исследование были включены пациенты с такими разными поражениями, как геморрагические и ишемические инсульты, диффузные и лакунарные лейкоэнцефалопатические изменения, что могло повлиять на показатели результативности лечения мемантином (акатинол).

Почти одновременно, в том же 2002 г., были опубликованы результаты двойного слепого исследования безопасности и эффективности мемантина (MMM 500) при сосудистой деменции, проведенного несколько ранее в Великобритании [16]. В 54 исследовательских центрах были рандомизированы 579 пациентов с диагнозом вероятной сосудистой деменции и показателем MMSE при включении в исследование от 10 до 22 баллов. Степень тяжести деменции оценивалась как мягкая или умеренная. Мемантин назначался в дозе 20 мг в сутки. Длительность исследования составляла 28 нед. В анализ были включены 548 случаев. Средний показатель ADAS-cog в конечной точке исследования улучшился на 1,75 балла при лечении мемантином, различия между основной и контрольной группами составили в среднем 2 балла. В то же время оценка по шкале CGI-C не показала статистически значимых различий в сравниваемых группах. Частота нежелательных эффектов, среди которых основным была тошнота, не отличалась в группе пациентов, леченных мемантином и получавших плацебо. Таким образом, были продемонстрированы несомненная клиническая эффективность мемантина при сосудистой деменции и хорошая переносимость препарата.

Значимость этих двух рандомизированных исследований подчеркивается тем, что их результаты и методические особенности нашли подтверждение при проведении метаанализа [17], хотя при этом указывается, что, несмотря на соблюдение установленных критериев сосудистой деменции, диагностическая концепция этого заболевания остается незавершенной и противоречивой, что в свою очередь препятствует детальной разработке рекомендаций лекарственной терапии. Метаанализ двух исследований, приведенных выше, показал, что благоприятное влияние лечения мемантином на когнитивные функции более выражено при поражении мелких сосудов («болезнь мелких сосудов»), чем при иной церебрально-сосудистой патологии. Результаты анализируемых исследований позволяют предполагать, что инсульт или множественные инфаркты мозга могут не быть первичной причиной деменции. Отмечено, что в подгруппе больных с поражением крупных сосудов или более обширными изменениями когнитивное снижение было менее выраженным в группе пациентов, получавших плацебо. По мнению авторов, методология исследования эффективности терапии сосудистой деменции требует предварительного более дифференцированного подхода при оценке характера поражения для преодоления эффекта гетерогенности церебрально-сосудистой патологии. Предполагается, что нейропротективные свойства мемантина вносят свой вклад в общий терапевтический эффект препарата при сосудистой деменции.

На 2-м конгрессе Общества сосудистых и когнитивных расстройств (Vas-Cog) в 2005 г.во Флоренции было сообщено орезультатах двойного слепого изучения длительного применения мемантина при сосудистой деменции: у больных, принимавших препарат в течение 12 мес, улучшение когнитивных функций было более выраженным и статистически значимо отличалось от показателей эффективности терапии у пациентов, которые в первые 6 мес исследования получали плацебо. К важным факторам результативности терапии сосудистой деменции авторы отнесли возможно более раннее начало длительного лечения мемантином.

Результаты рандомизированных исследований эффективности мемантина при сосудистой деменции включены в базу данных библиотеки Кохрейн [18]. Сравнительный анализ отдельных показателей формализованной оценки показал, что воздействие мемантина на когнитивные нарушения при сосудистой деменции уступает таковому при БА. В качестве аргумента этого положения авторы выдвигают отсутствие значимых изменений показателей шкалы CGI-C. Вместе с тем данные обоих многоцентровых рандомизированных клинических исследований позиционируются в качестве опорных для рекомендаций применения мемантина при сосудистой деменции, а не только при БА.

Более осторожны в своих выводах авторы еще одного метаанализа рандомизированных клинических исследований эффективности и переносимости мемантина при сосудистой деменции [19]. Констатируя отсутствие серьезных нежелательных эффектов при назначении мемантина (в сравнении с ингибиторами холинэстеразы — ИХЭ), авторы отмечают неопределенность клинического эффекта терапии мемантином мягкой и умеренной сосудистой деменции и считают недостаточными доказательства возможности широкого назначения препарата при этом заболевании. Однако анализ отдельных случаев позволяет утверждать необходимость выделения отдельных подгрупп пациентов с сосудистой деменцией, у которых назначение мемантина определенно принесет пользу.

Самостоятельный интерес представляет публикация результатов двойного слепого исследования эффективности мемантина при когнитивных нарушениях, возникающих вследствие длительного приема кортикостероидных препаратов [20]. Мемантин в суточной дозе 10 мг получали 20 больных в течение 8 нед и после 4-недельного перерыва — плацебо в течение 8 нед. Когнитивные функции оценивали каждые 4 нед с использованием теста заучивания слов Хопкинса. В исследование не включались пациенты с исходно высокими показателями декларативной памяти. В ходе исследования показано достоверное улучшение показателей выполнения теста Хопкинса, что свидетельствовало об улучшении декларативной памяти при комбинированной терапии кортикостероидами и мемантином. Результаты этого исследования имеют значение не только для определения возможных способов коррекции с помощью мемантина когнитивных нарушений, обусловленных длительным приемом кортикостероидов, но и имеют опосредованное отношение к разработке концепции механизмов воспаления в патогенезе деменции, прежде всего, сосудистого генеза.

Эти работы были выполнены в основном отечественными исследователями. Однако еще в 2003 г. за рубежом были опубликованы данные первого систематического проспективного изучения переносимости комбинированной терапии мемантином и ИХЭ [21]. В обсервационное исследование были включены 14 больных с сосудистой деменцией, что составило 9% изученного клинического материала. В Германии, где мемантин и ИХЭ коммерчески доступны пациентам, комбинированная терапия этими препаратами широко назначается в общей практике для уменьшения проявлений деменции и с целью возможного замедления прогрессирования заболевания. Методом опроса врачей общей практики были собраны данные о сочетанной терапии мемантином и ИХЭ длительностью не менее 4 нед. Ежедневная доза мемантина составляла от 5 до 60 мг, в большинстве случаев (84%) пациенты получали 10—20 мг в день. Средняя продолжительность лечения мемантином составляла 5,4 мес. Из ИХЭ чаще всего (в 84% случаев) назначался донепезил. В 42% случаев мемантин назначался первым, в 50% присоединялся к проводимой терапии ИХЭ. Переносимость комбинации препаратов оказалась очень хорошей, даже при сопутствующей соматической патологии, чаще всего со стороны сердечно-сосудистой системы. Не отмечено нежелательного взаимодействия мемантина с другими противодементными и соматотропными препаратами. Авторы делают вывод о том, что сочетанное применение мемантина и ИХЭ определяет комбинацию нейропротективной активности и симптоматического эффекта, удовлетворяя врачебные требования не только уменьшения симптомов деменции, но и ожидания патогенетического воздействия на нейропатологию.

В наиболее раннем отечественном исследовании [22] эффективность терапии мемантином была изучена в процессе лечения 12 больных с сосудистой деменцией(7 женщин и 5 мужчин)в возрасте от 68 лет до 81 года (средний — 74,12±4,61 года). Средняя длительность заболевания составила 2,8±1,5 года. Диагноз деменции устанавливался по критериям МКБ-10, NINDS—AIREN с использованием оценки по шкале Хачински и данных нейровизуализации. Степень тяжести деменции определяли с помощью мини-теста MMSE, показатель которого варьировал от 24 до 10 баллов, что соответствовало клинической оценке мягкой (в 50%) и умеренно выраженной (в 50%) деменции с проявлениями расстройств памяти и лобной дисфункции. Курс лечения мемантином в суточной дозе 20 мг продолжался 6 мес. Общее улучшение состояния отмечено в 91% наблюдений. Суммарный балл MMSE к концу периода лечения мемантином увеличился на 2, что составило статистически значимое отличие от исходного показателя. Оценка по шкале ADAS-cog улучшилась на 5 баллов. Отмечено положительное воздействие курсового приема препарата на когнитивные функции, поведенческие симптомы и возможности повседневного функционирования. Констатировано улучшение контроля, программирования и произвольной регуляции деятельности, нарушение которых характерно для деменции сосудистого генеза. Полученные результаты позволили авторам рекомендовать назначение мемантина уже на стадии легких когнитивных нарушений не только с симптоматической целью, но и для замедления прогрессирования когнитивных нарушений.

Коллективом практикующих врачей было проведено натуралистическое открытое контролируемое 6-месячное изучение клинической эффективности мемантина при выраженной («больничной») деменции [23]. В основную группу больных, получавших мемантин, был включен 21 пациент, из них 12 с диагнозом сосудистой деменции. В контрольной группе было 13 больных с сосудистой деменцией, лечившихся без мамантина. К 6-му месяцу исследования в основной группе отмечено увеличение оценки по MMSE на 40%, в то время как в контрольной группе этот показатель уменьшился на 5%. В основной группе признаны респондерами в 3 раза больше пациентов, чем в контрольной. При лечении мемантином наблюдалась редукция психопатологических и поведенческих расстройств. Отсутствие серьезных нежелательных эффектов и значимых различий в терапевтическом эффекте в зависимости от генеза деменции позволило авторам рекомендовать расширение показаний к назначению мемантина при сосудистой деменции. Аналогичные результаты были получены в другом отечественном обсервационном исследовании результатов применения мемантина для лечения умеренно выраженной и тяжелой деменции [24]. В основной группе сосудистая деменция была диагностирована у 12 из 20 больных, в контрольной — у 2 из 10. Противодементный эффект акатинола (мемантин) выявлялся на 12-й неделе, к концу 6-месячного курсового лечения значительное и умеренное улучшение зарегистрировано в 66,6% случаев, отмечено снижение бремени ухода в 1,5—2 раза.

В относительно недавнем открытом контролируемом исследовании [25] показания к назначению мемантина определялись расширенным представлением о сосудистых когнитивных расстройствах. Клиническую выборку составили 112 пациентов в возрасте 50—85 лет (средний — 69 лет) с умеренными когнитивными расстройствами и легкой формой деменции (по критериям МКБ-10 и NINDS-AIREN). Анамнестические сведения (стойкие остаточные явления спустя 1 год после инсульта), данные прижизненной нейровизуализации и показатель шкалы Хачински (5 и более баллов) подтверждали сосудистый генез когнитивного снижения разной степени. Пациенты были рандомизированы в две группы по 56 человек. Больным основной группы в течение 6 мес назначался мемантин по 10 мг 2 раза в день в дополнение к базисной терапии. Пациенты контрольной группы продолжали принимать только антиагрегантные и/или гипотензивные препараты. У пациентов с когнитивными нарушениями при лечении мемантином имело место достоверное улучшение результатов нейропсихологического тестирования по сравнению с исходными, чего не наблюдалось в контрольной группе. Отмечено также уменьшение степени выраженности тревоги, апатии, раздражительности и дистресса, подтвержденное достоверным улучшением общей оценки показателей нейропсихиатрического опросника. Признавая многогранный характер влияния препарата на основные сферы нарушений (нейропсихологические, психиатрические и социальные) у пациентов с когнитивным снижением церебрально-сосудистого генеза, авторы рассматривают мемантин (акатинол) как препарат выбора для лечения ранних стадий развития когнитивных расстройств.

Результаты включения мемантина в комплекс нейрореабилитационных мероприятий в резидуальном периоде инсульта изучены в исследовании, специально проведенном в Центре патологии речи и нейрореабилитации [26] в процессе наблюдения больных с поражением доминантного левого полушария и страдающих нарушениями двигательных, речевых и высших психических функций. Из 50 пациентов (37 мужчин и 13 женщин) в возрасте 34—68 лет в 40 случаях в дополнение к проводимой терапии назначался акатинол (мемантин) по 20 мг в сутки в течение 90 дней. Контрольную группу составили 10 больных, проходивших только стандартный курс нейрореабилитации и не получавших ни мемантин, ни ноотропы, ни нейропротекторы. Оценка неврологического статуса проводилась по шкале инсульта (NIHSS) и по показателю индекса Бартел. В ходе нейропсихологического исследования использовали 10-балльную оценку по оригинальной шкале В.М. Шкловского с определением локализации поражения и степени выраженности нарушений функций. В период терапии мемантином трижды детально анализировалась динамика расстройств речи. Действие препарата становилось заметным достаточно быстро — на 2—3-й неделях логопедами отмечались признаки улучшения речи, через 1,5 мес терапии мемантином улучшение выполнения нейропсихологических тестов достигало определенного максимума и продолжалось в последующем не таким быстрым темпом. Наибольший прирост баллов наблюдался при нарушении речевых доминантных функций, в то время как доминантные невербальные и субдоминантные функции улучшались менее активно. Аналогичный профиль динамики улучшения отмечен исследователями и при оценке показателей шкалы инсульта NIHSS и индекса Бартел. Выявлены тенденции зависимости эффективности лечения мемантином от длительности периода после инсульта. Так, положительная динамика была более выраженной через 1—6 мес после инсульта. Результаты исследования служат обоснованием назначения акатинола (мемантин) не только при прогрессирующих нейродегенеративных заболеваниях, но и при очаговых поражениях головного мозга. Предполагается, что при малых и средних постинсультных очагах включение акатинола (мемантин) в курс нейрореабилитации в течение 1-го года после инсульта активирует резервные возможности пораженного полушария. Указывается на повышение акатинолом эффективности терапии (мемантин) при более раннем назначении препарата после инсульта одновременно с началом целенаправленной нейрореабилитации.

Возможность внебольничного эффективного использования акатинола (мемантин) в лечении постинсультных когнитивных нарушений может быть обоснована и результатами открытого сравнительного исследования, проведенного в отделении восстановительного лечения одной из городских поликлиник [27]. Акатинол (мемантин) назначался больным, перенесшим инсульт в сроки от 6 мес до 5 лет до начала терапии акатинолом (мемантин). В основную группу из 20 больных были включены 13 пациентов с легкой степенью деменции и 7 — с умеренно выраженной деменцией. Больные основной группы помимо антигипертензивных, антитромбоцитарных и других препаратов принимали в течение 6 мес акатинол (мемантин) в суточной дозе 20 мг; 20 больных контрольной группы (14 — с легкой степенью деменции, 6 — с умеренной постинсультной деменцией) получали только стандартную терапию для профилактики повторного инсульта. Оценка состояния когнитивных функций производилась с использованием MMSE и шкалы Матиса. Наиболее значительное улучшение показателей тестовой оценки при лечении акатинолом (мемантин) наблюдалось после 3 мес терапии и проявлялось, прежде всего, в улучшении ориентировки, внимания, праксиса и способности к обобщению. Отмечено также уменьшение выраженности неврологических симптомов и степени инвалидизации по шкале Бартел. Сделан вывод, что клиническая эффективность и хорошая переносимость мемантина расширяют показания к его применению в амбулаторной практике.

Показания к назначению мемантина существенно расширяются за счет эффективности его использования при проявлениях когнитивного снижения, не достигающего степени деменции. Убедительные доказательства этому представлены в проведенном российскими неврологами многоцентровом исследовании [28, 29]. В него включались пациенты, у которых при выполнении клинического нейропсихологического тестирования были выявлены умеренные когнитивные нарушения или легкая деменция (показатель MMSE 22—28 баллов до начала приема мемантина). Выборку составили 240 пациентов в возрасте 55 лет и старше (средний — 69,5±5,5 года). В основную группу вошли 148 больных, принимавших в период наблюдения акатинол (мемантин), в группу сравнения — 92 пациента, не получавших этот препарат. Среди пациентов основной группы было 96 больных с легкой деменцией (22—24 балла по MMSE) и 52 пациента с умеренными когнитивными нарушениями (25 баллов и более). Эффективность терапии оценивали клиническим методом с использованием MMSE и батареи тестов для оценки лобной дисфункции и других количественных нейропсихологических шкал. Выраженность эмоциональных расстройств оценивали с помощью шкалы депрессии Гамильтона. Клиническая оценка и тестирование регулярно повторялись на протяжении периода исследования и в основной, и в контрольной группах. Положительная динамика когнитивных функций на фоне лечения была в первую очередь следствием уменьшения выраженности мнестических расстройств, улучшения выполнения счетных операций и тестов на конструктивный праксис. В меньшей степени проводимое лечение оказало влияние на речь. У пациентов группы сравнения не было отмечено как достоверного улучшения, так и достоверного ухудшения когнитивных расстройств на протяжении всего периода наблюдения. Различия между группами, равно как и динамика показателей в основной группе, становились статистически значимыми через 3 мес терапии мемантином (p<0,05). В подгруппе больных c легкой деменцией показано достоверное улучшение показателя MMSE, в то время как у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями отмечена статистически значимая позитивная динамика нарушений памяти и беглости речи. Корреляционный анализ показал, что эффективность лечения была одинаковой вне зависимости от степени отягощенности сосудистыми факторами риска и когнитивными расстройствами в наследственном анамнезе у исследуемых пациентов. Акатинол (мемантин) был признан эффективным симптоматическим лекарственным средством терапии как легкой деменции, так и умеренных когнитивных нарушений, независимо от их предположительного генеза (сосудистого или нейродегенеративного).

Экономические аспекты терапии акатинолом (мемантин) заболеваний с проявлениями деменции были также проанализированы в работах отечественных исследователей. Так, в исследовании Ю.Б. Белоусова и соавт. [30] была рассчитана стоимость терапии мемантином деменций в целом, включая суммарные прямые и косвенные затраты на лечение случаев БА и сосудистой деменции, при этом была доказана эффективность акатинола (мемантин), назначаемого по обоим показаниям. В работе Е.Б. Любова [31] изложены результаты 24-недельного многоцентрового открытого натуралистического исследования, целью которого была оценка клинико-функциональной и экономической эффективности акатинола (мемантин) при лечении умеренной и тяжелой деменции (балл MMSE от 3 до 14) в повседневной психогериатрической практике. Случаи сосудистой деменции преобладали в анализируемой выборке и составляли 58,4% в основной группе больных, получавших лечение мемантином, и 76,5% в группе сравнения, где лечение проводилось ноотропными и сосудорасширяющими препаратами. Состояние больных с сосудистой деменцией соответствовало 7 баллам и более по шкале Хачински. Отмечено улучшение общего состояния пациентов при лечении акатинолом (мемантин) по сравнению с контрольной группой. Констатировано сходство положительной динамики при сосудистой деменции и в случаях БА, касающейся улучшения когнитивных возможностей, симптоматического воздействия на психиатрические и поведенческие симптомы, а также на функциональное состояние пациентов. Хотя эти эффекты не достигали статистической значимости, но определенный «антидементный» эффект проявлялся в первые 3 мес лечения в виде стабилизации состояния, что являлось основой ресурсосбережения из-за снижения доли госпитализированных больных за период лечения акатинолом (мемантин), уменьшения бремени семьи и облегчения дистресса персонала и ухаживающих лиц в связи с редукцией поведенческих расстройств. Обоснование экономической эффективности применения мемантина, по мнению автора, может быть разработано в дальнейшем при уточнении «субпопуляций-мишеней» пациентов, которым мемантин наиболее показан клинически и экономически.

В этой серии публикаций авторы подробно рассматривают в формате обзоров и лекций современные представления о патогенезе сосудистых когнитивных расстройств разной степени тяжести в соотнесении с механизмом действия мемантина. Следует заметить, что и в приведенных выше работах также имеются данные о фармакологических свойствах мемантина и механизмах его действия на когнитивные расстройства при сосудистых поражениях мозга.

Представляется интересным обратиться к отдельным публикациям ведущих отечественных специалистов в области неврологии, наиболее подробно и доступно изложивших патогенетические и терапевтические аспекты сосудистых поражений головного мозга [7, 32]. Оптимальным признается воздействие на патогенетические механизмы, приводящие к поражению головного мозга как в остром периоде инсульта, так и по его завершении. При рассмотрении патогенетической роли эксайтотоксичности и апоптоза особое значение придается избыточной активации глутаматергической системы, что является обоснованием назначения антагонистов NMDA-системы, к которым относится мемантин. Избыточная активация глутаматных рецепторов при церебральной ишемии сопровождается массивным поступлением в нейроны ионов кальция и натрия, приводит к деполяризации мембраны и активации вольтажзависимых кальциевых каналов, что в свою очередь вызывает еще большее поступление ионов кальция в клетки. В результате повышается активность ряда ферментов, участвующих в нарушении структуры белков, образовании свободных радикалов и перекисном окислении липидов. Головной мозг содержит большое количество липидов, являющихся субстратом свободнорадикальных реакций, вследствие чего особенно уязвим к ним, особенно в условиях снижения уровня антиоксидантов при церебральной ишемии. При этом обнаруживается зависимость между тяжестью ишемического поражения и степенью увеличения концентрации глутамата. Ссылаясь на экспериментальные данные, свидетельствующие о нейропротективном эффекте мемантина при сосудистых поражениях головного мозга как при глобальной, так и при локальной ишемии, автор рассматривает один из механизмов действия препарата, приводящий к нормализации энергетического баланса и стабилизации клеточных мембран. Помимо этого, отмечается способность мемантина влиять на процессы оксидантного стресса и уменьшать образование свободных радикалов. Именно этими механизмами — снижением эксайтотоксичности и оксидантного стресса — объясняется терапевтический эффект применения мемантина при церебрально-сосудистом поражении с когнитивными нарушениями.

В рамках глутаматергической концепции патогенетического механизма возникновения деменций обосновывается лечебный эффект мемантина, мишенью которого являются когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях [33]. Последовательность эффектов глутамата, основного быстрого возбуждающего нейротрансмиттера в структурах, связанных с мышлением и памятью, т. е. в коре головного мозга и гиппокампе, рассматривается в максимальном приближении к клиническим симптомам. Утверждается, что при недостаточности глутамата нарушаются процессы длительной потенциации, с которыми связана консолидация следов памяти. Длительное повышение внеклеточной концентрации глутамата оказывает нейротоксическое действие. При недостаточном энергетическом обеспечении нейронов происходит их деполяризация. Массивное поступление кальция в нейроны вследствие избыточной активации NMDA-глутаматных рецепторов и включения ряда ферментов, расщепляющих клеточные структуры нейронов, приводят к их утрате и возникновению в дальнейшем когнитивных нарушений. Мемантин блокирует эксайтотоксичность, вызванную ишемией, и физиологически активирует рецепторы в процессе запоминания. Приведены ссылки на экспериментальные доказательства значительного нейропротективного эффекта мемантина, который достигается снижением фрагментации ДНК, индуцированной β-амилоидом. Антиапоптотический эффект мемантина в эксперименте связывается со снижением экспрессии различных каспаз в ответ на введение β-амилоида. Терапевтический эффект мемантина подтвержден в собственном клиническом исследовании авторов.

В целом ряде публикаций [34—40] мемантин включен в перечень лекарственных средств, рекомендованных для патогенетической терапии когнитивных нарушений церебрально-сосудистого генеза, хотя при этом авторы приводят различные оценки выраженности терапевтического эффекта препарата.

Таким образом, несомненный терапевтический эффект мемантина в лечении сосудистой деменции и других проявлений когнитивного снижения церебрально-сосудистого генеза обоснован результатами рандомизированных клинических исследований и подтвержден анализом данных обсервационных исследований. Препарат практически лишен серьезных нежелательных эффектов и безопасен в применении у пациентов с множественной соматической патологией, обусловленной системным атеросклерозом. Патогенетическая обоснованность терапевтической эффективности мемантина служит основанием для включения препарата в стандарты терапии церебрально-сосудистых заболеваний с когнитивными нарушениями.