Карлов В.А.

Московский государственный медико-стоматологический университет

Лебедева А.В.

ФГБУ "Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова" Минздрава России, Москва

Степаненко А.Ю.

Городская клиническая больница №12, Москва

Рудакова И.Г.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва

Власов П.Н.

ГБУЗ МО "Московский областной НИИ акушерства и гинекологии", Москва

Липатова Л.В.

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург

Попугаев К.А.

ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Головтеев А.Л.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко"

Гехт А.Б.

Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского национального исследовательского университета им. Н.И. Пирогова; специализированная клиническая (психоневрологическая) больница №8, Москва

Возможности применения внутривенных форм противоэпилептических препаратов при эпилептических приступах

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(4-2): 66-75

Просмотров : 78

Загрузок :

Как цитировать

Карлов В. А., Лебедева А. В., Степаненко А. Ю., Рудакова И. Г., Власов П. Н., Липатова Л. В., Попугаев К. А., Головтеев А. Л., Гехт А. Б. Возможности применения внутривенных форм противоэпилептических препаратов при эпилептических приступах. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(4-2):66-75.

Авторы:

Карлов В.А.

Московский государственный медико-стоматологический университет

Все авторы (9)

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных неврологических заболеваний, оказывающих огромное влияние на социальную и профессиональную сферы деятельности человека и снижающих качество жизни. В мире насчитываются от 50 до 70 млн больных эпилепсией [1]. По данным D. Hesdorffer и соавт. [2], в течение жизни у 1 из 26 человек может развиться эпилепсия. Распространенность эпилепсии в мире составляет от 5 до 8 (в России - 3,4) на 1000 населения [3, 4].

На протяжении многих лет диагноз ставился при возникновении повторных неспровоцированных приступов с промежутком более 24 ч (ILAE 1989). В настоящее время эпилепсия рассматривается не столько как состояние повторных приступов, сколько риск развития повторного приступа. Эта дефиниция предполагает наличие хотя бы одного эпилептического приступа с высоким риском его повторения в последующем (ILAE, 2001, 2005, 2013) [5-10]. Надо сказать, что в отечественной литературе уже с 1990 г. наметилась четкая тенденция рассматривать происхождение эпилепсии с позиции факторов риска [11].

Cуществуют стандартные факторы риска: наследственная отягощенность эпилепсией, выявленные при нейровизуализации, признаки органического повреждения головного мозга, эпилептиформная активность на ЭЭГ. Тактика ведения пациента заключается в купировании острой ситуации с последующей оценкой риска повторения приступа (вероятность развития - 27-52%), что является достаточно сложной задачей. По мнению многих авторов, вопрос о назначении постоянной противоэпилептической терапии в каждом случае должен решаться индивидуально [12-14].

Вопросы применения таблетированных противоэпилептических препаратов (ПЭП) в лечении пациентов с эпилепсией и различными видами эпилептических приступов изучены достаточно хорошо. Появление в арсенале врача инфузионных форм антиконвульсантов расширяет возможности ведения таких пациентов.

Цель данной публикации - расширение знаний по применению внутривенных форм ПЭП для лечения эпилептических приступов. Кроме того, авторы обобщили данные литературы о лечении пациентов с острыми симптоматическими, серийными приступами и эпилептическим статусом (ЭС).

В каких же ситуациях врачу необходимо иметь в своем арсенале инъекционные формы ПЭП? Все многообразие состояний, при которых ПЭП могут быть применены внутривенно при уже существующей эпилепсии, включает в себя плановые ситуации и острые ситуации декомпенсации заболевания, сопровождающиеся резким внезапным учащением эпилептических генерализованных и фокальных приступов (серия, или кластер ЭС). К плановым ситуациям, при которых невозможен пероральный прием ПЭП, можно отнести проблемы с глотанием; патологию со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - мальабсорбция, рвота, диарея; психические нарушения; отказ пациента от приема препаратов, оперативные вмешательства.

Серия (кластер) приступов может развиться у любого пациента, страдающего эпилепсией, под воздействием эндогенных (инфекция, соматическое заболевание и др.) и экзогенных влияний (употребление алкоголя, пропуск приема ПЭП, депривация сна). Однако следует помнить о том, что у определенной группы пациентов наблюдается исключительно серийное течение приступов.

Для серийного течения характерно учащение приступов в течение определенного промежутка времени (обычно 1 день) с определенной регулярностью, в промежутке между которыми функции ЦНС и состояние сознания у пациента полностью восстанавливаются.

Кластерное течение подразумевает существенное повышение частоты приступов за определенный промежуток времени (обычно 1 или несколько дней), которое превышает фоновую частоту приступов у данного пациента. Ситуации, при которых повторные приступы и/или остаточные расстройства сознания, нарушенное поведение между приступами, а также эпилептиформная активность на ЭЭГ длятся более 10 мин, следует расценивать как угрозу развития ЭС (ILAE, 2011).

Во всех случаях (серия, продромальная стадия ЭС) следует по возможности продолжать пероральный прием ранее назначенного ПЭП, который дополняется применением внутривенной формы ПЭП. В случае невозможности перорального приема ПЭП дозу препарата, который вводится внутривенно, необходимо скорректировать в соответствии с общей суточной дозой. В любом случае необходимо стремиться продолжить прием исходного ПЭП, даже если возникает необходимость его введения через назогастральный зонд. При этом следует учитывать показания и противопоказания, возможные лекарственные взаимодействия с исходным ПЭП и другими лекарственными средствами, необходимыми для терапии сопутствующих заболеваний или состояний, которые привели к учащению приступов.

При учащении приступов следует выделять этапность оказания медицинской помощи: на дому, в машине скорой помощи, приемном отделении, отделении неврологии, блоке интенсивной терапии/реанимационном отделении.

В случае фокальных приступов наряду с исходно применяющимся базисным ПЭП показано введение в схему лечения одного из следующих средств: бензодиазепина (диазепам) и/или ПЭП (вальпроат, леветирацетам, лакосамид). На практике многое будет зависеть от наличия препарата в распоряжении врача и его знаний об особенностях применения ПЭП для внутривенного введения. При оказании помощи на дому и в машине скорой помощи определенным преимуществом будут обладать вальпроат для внутривенного введения или диазепам. Инфузионные формы лакосамида и леветирацетама могут быть использованы в условиях стационара в неврологическом или в реанимационном отделении.

В условиях реанимационного отделения дополнительно могут быть применены мидазолам и пропофол. Эти рекомендации, прежде всего, связаны с показанной в инструкции скоростью введения препаратов и наличием/отсутствием побочных эффектов, особенно, влияния на дыхательную систему, АД, ЧСС. При генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступах на догоспитальном этапе возможно применение вальпроата внутривенно или диазепама. Лакосамид и леветирацетам чаще используются в неврологическом/реанимационном отделении в случае недостаточной эффективности уже проведенной терапии, учитывая минимальные лекарственные взаимодействия данных препаратов и хорошую переносимость. При неконтролируемом учащении миоклонических приступов средством выбора являются вальпроат, леветирацетам и диазепам. При пик-волновом ступоре препаратом первой очереди является вальпроат. При назначении ПЭП для внутривенного введения следует учитывать тот факт, что если обострение заболевания наступило без явного фактора декомпенсации, то будет правильно вторым (третьим) препаратом назначить ПЭП с другим механизмом действия либо применить препарат, фармакокинетический профиль которого характеризуется отсутствием взаимодействия с другими ПЭП из группы «неметаболизирующихся». Также следует помнить о том, что если ранее пациент получал фермент-индуцирующие ПЭП, то поддерживающая скорость введения ПЭП будет выше. Например, рекомендуемая скорость введения вальпроата при длительной инфузии - 1 мг/кг/ч, а при сочетании с индукторами цитохрома Р450 - 2 мг/кг/ч).

Применение внутривенных форм ПЭП в плановых ситуациях (проблемы с глотанием, патология со стороны ЖКТ, психические нарушения, отказ от приема препаратов, оперативные вмешательства) может быть осуществлено путем одномоментного перевода с перорального приема на внутривенную форму. В случае, если ПЭП применялся ранее в режиме монотерапии, производится одномоментная его замена на внутривенный препарат. Если ПЭП применялся дополнительно к базовому ПЭП, обладающему длительным периодом полувыведения, то на время внутривенного применения ПЭП базовый препарат дополнительно не вводится, а дополнительный ПЭП (вальпроат, леветирацетам, лакосамид) может быть использован внутривенно. Если основой ПЭП в составе дуотерапии является препаратом с коротким периодом полувыведения, то следует его вводить в той же дозе в форме для ректального применения или раствора, сиропа, капель, а дополнительный препарат - внутривенно.

Вопрос о применении ПЭП с целью профилактики эпилептических приступов при нейрохирургических операциях однозначно не решен. При возникновении однократного приступа или серий ЭС в операционном периоде требуется купирование и лечение основного заболевания. Тактика ведения больного определяется так же, как при любом другом эпилептическом состоянии. В случае повторения приступов в послеоперационном периоде, по окончании острого периода требуется назначение постоянной противоэпилептической терапии с переходом на пероральные формы ПЭП, если пациент может глотать. В случае длительного пребывания больного в реанимационном отделении можно продолжать и внутривенное введение ПЭП. Наиболее частые патологические состояния в отделении реанимации и интенсивной терапии, при которых используются ПЭП - субарахноидальное кровоизлияние (САК), опухоли и посттравматическое повреждения головного мозга.

Как уже было сказано, в настоящее время обсуждается профилактическое использование ПЭП у пациентов без эпилептических приступов в анамнезе. По данным литературы, при САК профилактическое использование ПЭП не оправданно. В 2007 г. был опубликован метаанализ, выполненный A. Rosengart и соавт. [15], в котором были проанализированы исходы лечения пациентов с САК, получавших терапию ПЭП. Было продемонстрировано, что прием ПЭП приводит к возрастанию числа неврологических осложнений. В целом эпилептические судорожные приступы возникают у 10% пациентов с САК, тогда как в исследовании A. Naidech и соавт. [16] было показано, что использование фенитоина для профилактики и/или терапии приступов приводит к более высокой смертности и худшему исходу. Возможно, это связано с побочными эффектами фенитоина и его лекарственными взаимодействиями. В другом исследовании [17] при использовании леветирацетама были получены благоприятные результаты. Эффективность была сравнима с фенитоином, но побочные эффекты при применении леветирацетама были зарегистрированы в меньшем числе случаев. При наличии опухолей профилактическое использование ПЭП, согласно международным данным, не рекомендовано. Если при этом ПЭП все равно будут использоваться, то рекомендовано прекращение приема в течение 7 дней после операции. В 2008 г. был опубликован кокрановский обзор [18], в котором были проанализированы исследования по профилактическому использованию ПЭП при опухолях головного мозга. Эффективность профилактики возможного возникновения эпилептических приступов показана не была, тогда как побочных эффектов у пациентов, принимавших ПЭП, наблюдалось больше. Американская ассоциации неврологов в 2000 г. [19] также не рекомендовала профилактическое использование ПЭП у пациентов с опухолями головного мозга. Тем не менее, в 2005 г. при анализе работы нейрохирургических отделений было выявлено, что ПЭП в качестве профилактики получают 70% пациентов [20]. Данные назначения связаны с явной опасностью судорожных приступов - даже единичный судорожный приступ может привести к повышению внутричерепного давления, нарушению гемодинамики и ухудшению состояния больного. У детей и пациентов в нейрореанимационном отделении сложно выявить парциальные сенсорные приступы. Наиболее высокий риск развития эпилептического приступа существует у пациентов с низкодифференцированными глиомами и опухолями, расположенными в височной доле, конвекситальными менигиомами в теменной доле. При наличии в анамнезе эпилептических приступов до оперативного вмешательства лечение должно быть продолжено в периоперационном периоде и после операции, в каждом случае индивидуально, с учетом всех возможных побочных явлений и состояния пациента.

В нейронкологии постоянно возникает вопрос: какие ПЭП лучше использовать. В зарубежной литературе в основном обсуждается применение фенитоина, однако в России не зарегистрирована его внутривенная форма. В исследовании J. Usery и соавт. [21] приведены данные о 17 пациентах с опухолями головного мозга, у которых был 1 эпилептический приступ в течение 1-го месяца перед операцией. Эти пациенты получали леветирацетам в течение 48 ч внутривенно, затем переходили на леветирацетам в той же дозе в течение, как минимум, 1 мес после оперативного вмешательства. Леветирацетам хорошо переносился, из побочных эффектов были отмечены только сонливость или бессонница, головная боль, тошнота и рвота. Данные побочные эффекты нельзя было четко связать с применением леветирацетама, возможно, они были обусловлены основным заболеванием. Не было выявлено взаимодействия ни с одним из препаратов - ацетаминофеном, фентанилом, дексаметазоном. У 91,7% пациентов, закончивших исследование, число приступов снизилось на 50%. В 2008 г. T. Milligan и соавт. опубликовали исследование [22], в котором ПЭП профилактически назначались всем пациентам после краниотомии. Был проведен анализ эффективности и безопасности фенитоина и леветирацетама. По параметру эффективности разницы между группами обнаружено не было, но в группе пациентов, принимавших леветирацетам, число побочных эффектов было меньше. В группе пациентов, принимавших фенитоин, у 18% пациентов такие эффекты были отмечены. Положительный результат при использовании леветирацетама был подтвержден недавними исследованием D. Lim и и соавт. [23]. Таким образом, на сегодняшний день существует мнение, что при нежелании врачей следовать рекомендациям, особенно при конвекситальных менингиомах в теменной области, лучше использовать леветирацетам, чем фенитоин, ввиду лучшей переносимости и меньшего числа побочных эффектов [24].

При травматическом повреждении головного мозга (ЧМТ) риск развития эпилептических приступов в 30 раз выше, чем в популяции, особенно в остром периоде травмы. Посттравматические эпилептические приступы разделяют на ранние, проявляющиеся в первые 7 дней после ЧМТ, и поздние, развивающиеся в срок более 1 нед после травмы. Это разделение клинически обосновано, так как риск повторения ранних приступов невысок, тогда как у 80% пациентов, перенесших приступ в позднем периоде после ЧМТ, уже в ближайшие 2 года формируется посттравматическая эпилепсия, которая влияет на социальную адаптацию, способствует углублению или появлению когнитивного дефицита и более высокой смертности [25].

Острые симптоматические приступы (ОСП): определение, эпидемиология, этиология, диагностика, терапия, прогноз

ОСП - термин, рекомендованный ILAE (2010) для обозначения приступов, возникающих в тесной временной связи с острыми повреждениями ЦНС различной природы вследствие нарушения обмена веществ, воздействия токсических, инфекционных воспалительных факторов и структурных повреждений. Этот термин рекомендовано использовать вместо терминов «спровоцированный», «реактивный», «ситуационно обусловленный» приступ [7]. ОСП возникают так же часто, как и эпилепсия, основной дефиницией которой является неспровоцированный характер приступа. В момент своего возникновения ОСП часто не отличаются от эпилепсии по клиническим и электрофизиологическим параметрам, между тем представляя собой принципиально иное состояние с точки зрения патогенеза, терапии и прогноза [26]. ОСП составляют почти 34% всех случаев фебрильных судорог и 55% всех судорожных приступов с учетом фебрильных [27]. Новорожденные, дети до 1 года и пожилые люди более подвержены развитию у них ОСП; смертность среди пациентов с ОСП выше в 3-10 раз, чем среди пациентов с неспровоцированными приступами [28].

Правильность лечения ОСП зависит от своевременного определения патологии, лежащей в основе судорог, однако быстрая идентификация природы приступа зачастую сложна и не всегда возможна, особенно в условиях ограниченных диагностических ресурсов [26]. Принципиальным является вопрос о риске повторения приступов после впервые возникшего ОСП, по сути, о риске развития эпилепсии и в этой связи о целесообразности назначения постоянной противоэпилептической терапии после ОСП. Известно, что впервые возникший ОСП и неспровоцированный судорожный приступ имеют различный прогноз и тактику лечения [29]. ОСП определяют, как события, произошедшие в течение 1 нед после инсульта, ЧМТ, аноксической энцефалопатии, внутричерепной операции, активной нейроинфекции, активной фазы рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний, тяжелых метаболических расстройств (в течение 24 ч после зарегистрированных метаболических нарушений), наркотической и острой алкогольной интоксикации, депривации алкоголя (абстинентные ОСП), в рамках четко определенных эпилептогенных интоксикаций установленными лекарствами, а также - при отмене барбитуратов и бензодиазепинов [7, 26]. При перечисленных состояниях приступы, возникшие за рамками 7 дней, следует квалифицировать как неспровоцированные. В некоторых клинических ситуациях эти временные рамки могут существенно увеличиваться. Дистанционно симптоматические приступы (ДСП) могут наблюдаться при затяжных нейроинфекциях (нейроцистициркоз, малярия с затяжной лихорадкой, туберкулома, ВИЧ-инфекция), аутоиммунных и системных поражениях ЦНС (энцефалит Расмуссена, лимбический энцефалит, нейроваскулит, рассеянный склероз), тяжелых врожденных расстройствах метаболизма, дегенеративных поражениях ЦНС у пожилых [7, 26]. При многих формах ДСП четкое разграничение симптоматической и эпилептической природы приступов бывает невозможно или отмечается их сочетание у одного и того же больного. Противоэпилептическая терапия при них оправдана, однако приступы часто демонстрируют высокую степень фармакорезистентности. Временные рамки для идентификации ОСП при различных формах поражения ЦНС несомненно должны уточняться для дальнейшего совершенствования и оптимизации тактики ведения пациентов [29].

На сегодняшний день терапевтическая тактика при ОСП любой природы предусматривает скорейшее проведение дифференциальной диагностики и дифференцированного лечения в кратчайший срок. Приоритет отдается следующим исследованиям: клинический и биохимический анализы крови (обязательно - глюкоза, электролиты, креатинин, мочевина, показатели кислотно-щелочного состояния), КТ/МРТ головного мозга, ЭКГ выполняются как можно быстрее, по мере возможности. При невозможности быстрой дифференциации, независимо от местонахождения больного (дома, в машине скорой помощи, стационаре), приоритетной задачей является купирование приступа и предотвращение его повторения с применением внутривенных форм ПЭП. Исключение могут составлять только известные расстройства метаболизма (гипогликемия, гипо- и гиперкальциемия, гипонатриемия и др.), когда в первую очередь следует проводить коррекцию метаболического расстройства. ПЭП первого выбора - диазепам, разовая доза - 10 мг (повторное введение возможно через 3 ч). При наличии противопоказаний могут применяться вальпроаты, разовая доза 1000-1500 мг, и леветирацетам, разовая доза - 1000 мг. При условии купирования приступа после однократного введения повторные введения с целью профилактики следует осуществлять на протяжении всего острого периода основного заболевания в режиме одна разовая доза 2 раза в день с последующей постепенной отменой. Учитывая высокий риск повторения приступов при тяжелой ЧМТ и обширных инсультах, оправдана пролонгированная терапия ПЭП, проводимая аналогично тактике лечения эпилепсии. При продолжающихся ОСП терапию следует проводить в соответствии с принципами, аналогичными применяемым при лечении ЭС [30].

Лечение серийных приступов и ЭС

Особую настороженность врача должны вызывать повторные приступы. Повторные приступы или остаточные расстройства сознания между приступами, или нарушение поведения, которое остается после перенесения приступа, или эпилептическая активность, если она фиксируется у пациента более 10 мин, следует расценивать как угрозу ЭС.

В этом случае тактика ведения такого пациента должна быть более активной.

ЭС - это состояние, при котором следующий приступ наступает тогда, когда еще остаются нарушения, вызванные предшествующим приступом, главным образом, подавление сознания. Согласно определению, данному В.А. Карловым, ЭС - это качественно отличное от эпилептического припадка состояние, характеризующееся глубокой депрессией системы противоэпилептической защиты: а) с сохранением возможности только активного подавления каждого эпилептического припадка, но не предупреждения следующего; б) с тотальной несостоятельностью системы противоэпилептической защиты с прекращением каждого припадка только пассивным способом, а именно в связи с истощением механизма энергетических ресурсов [31, 32]. Согласно одному из современных определений, ЭС - это продолжающаяся 5 мин или более клиническая или электрографическая судорожная активность без восстановления между приступами [33], хотя в действительности важно не столько время, сколько состояние больного. Если он не приходит в себя между 2-3 приступами, это следует рассматривать как ЭС.

ЭС является неотложным состоянием, и по мере нарастания его рефрактерности прогноз заболевания становится хуже, количество разнообразных осложнений больше, агрессивность проводимого лечения выше. Чем раньше начата адекватная противосудорожная терапия, тем вероятней благоприятный исход, и, наоборот, промедление с началом антиэпилептической терапии и ее несвоевременная коррекция являются наиболее частыми причинами развития суперрефрактерного ЭС и неблагоприятного исхода. В процессе терапии ЭС необходим ЭЭГ-мониторинг, поскольку только анализ ЭЭГ-картины позволяет оценить динамику ЭС и эффективность терапии. Таким образом, целью терапии ЭС является максимально раннее его купирование. Поскольку ЭС является неотложным состоянием, то лечение пациента с ЭС начинается с проведения мероприятий, направленных на поддержание функционирования жизненно важных органов. При развитии дыхательной недостаточности на фоне угнетенного сознания и необходимости протекции дыхательных путей проводится интубация трахеи и начинается искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Необходимо наладить венозный доступ для длительной инфузионной терапии. Для поиска причины развития ЭС экстренно выполняется КТ-исследование головного мозга и производится забор крови и мочи. Исследуются уровни электролитов, глюкозы, мочевины, креатинина, печеночных ферментов, билирубина в плазме, проводятся токсикологические исследования крови и мочи. Помимо всего вышеперечисленного у детей обязательным является исследование уровней кальция и пиридоксина.

Экстренная терапия ЭС фактически ориентирована на то, чтобы прекратить судороги как можно раньше. Все препараты (включая ПЭП), используемые для коррекции ЭС, должны вводиться парентерально. Традиционно препаратами первого выбора для лечения серийных приступов и ЭС являются бензодиазепины. Однако во всех случаях, когда врач вынужден использовать бензодиазепины, необходимо понимать, что у них есть ограничения по медицинским показаниям, это: кома, наркотическая зависимость и злоупотребление психотропными препаратами, синдром ночного апноэ, алкогольное опьянение, интоксикация препаратами, угнетающими ЦНС, дыхательная недостаточность, возраст до 30 дней и пожилой возраст, беременность и грудное вскармливание, повышенная чувствительность к бензодиазепинам.

Применяемый в России бензодиазепин (диазепам), в отличие от лоразепама, обладает кратковременностью действия, поэтому наряду с диазепамом в качестве препаратов первой линии следует рассматривать вальпроаты и прежде всего конвулекс, который не требует разведения и вводить можно струйно и повторно).

При неэффективности бензодиазепинов и вальпроатов или при наличии противопоказаний к их применению можно использовать леветирацетам или лакосамид. Отсутствуют убедительные данные о преимуществах какого-либо ПЭП второй линии над другими ПЭП. S. Shorvon и M. Ferlisi [33] предлагают применять комбинацию бензодиазепинов с ПЭП (фенитоин, клоназепам), однако необходимо учитывать, что в РФ нет внутривенных форм этих ПЭП [32]. Согласно Руководству по ведению больных с ЭС Американского общества нейрореаниматологов, препараты первой линии применяются совместно с поддерживающей терапией ПЭП (даже если ЭС удалось немедленно купировать) [34]. Для пациентов, у которых ЭС был эффективно купирован бензодиазепинами на этапе экстренной терапии, срочная терапия является своего рода профилактикой рецидива ЭС [34]. Для пациентов, у которых ЭС не был купирован бензодиазепинами, терапия ПЭП второй линии является продолжением терапии ЭС. В любом случае, оценка уровня ПЭП в плазме приобретает огромную значимость в процессе подбора адекватной дозы используемых препаратов. При неэффективности терапии и длительности ЭС более 30 мин диагностируется рефрактерный ЭС и начинается терапия ПЭП третьей линии. В рекомендациях по терапии рефрактерного и супер-рефрактерного ЭС S. Shorvon и M. Ferlisi [33] приводят препараты для неингаляционного наркоза и ПЭП. Препараты из обеих групп должны применяться в каждом случае рефрактерного ЭС. Их доза должна подбираться под контролем ЭЭГ [32-35].

Перечень препаратов, применяемых при лечении ЭС, приводится в таблице.

Антиконвульсанты, имеющие форму для внутривенного введения, зарегистрированные в РФ

Препараты вальпроевой кислоты (конвулекс, депакин). Эффективность вальпроатов ассоциируется с воздействием на ГАМКергическую систему путем ферментативного увеличения количественного «присутствия» ГАМК на постсинаптическом уровне в сочетании с блокированием катаболических процессов ГАМК [36]. Кроме того, имеются сведения об обусловленности иных благоприятных эффектов применения вальпроевой кислоты влиянием на гормональную систему. Изучение механизма действия вальпроевой кислоты позволило выделить ряд форм эпилепсии, при которых данные препараты показывают ожидаемую эффективность. Вальпроаты представлены в РФ: в форме 500 мг действующего вещества в 5 мл раствора в ампуле и лиофилизата для приготовления раствора для внутривенных инъекций по 400 мг в флаконе. В условиях отделения реанимации и интенсивной терапии, где происходит динамическое наблюдение и коррекция терапии пациентам, находящимся в состоянии ЭС, крайне немаловажной является возможность достижения равновесной концентрации в течение короткого периода времени и ее поддержания посредством продолженной инфузии. Препараты вальпроевой кислоты отвечают данным требованиям, при этом вальпроевая кислота при концентрации 50-100 мг/л связывается с белками плазмы на 80-85%, при концентрации ее в плазме менее 50 мг/л - на 90-95% [37]. Вальпроевая кислота подвергается глюкуронированию и окислению в печени, при этом выведение 1-3% дозы вальпроевой кислоты и ее метаболитов производится почками, небольшое количество выделяется с калом и выдыхаемым воздухом. Период полувыведения при монотерапии вальпроевой кислотой у здоровых добровольцев составляет от 8 до 20 ч. Следует помнить, что при полирезистентных труднокурабельных формах эпилепсии, требующих сочетания нескольких ПЭП, период полувыведения может увеличиваться у пациентов с гепатопатологией, либо уменьшаться у пациентов, получающих ПЭП-индукторы ферментов [37]. Опираясь на данные Международных стандартов для купирования ЭС [34, 35], можно отметить, что вальпроевая кислота обладает более благоприятным фармакологическим профилем, нежели прочие антиконвульсанты, при этом препараты вальпроевой кислоты могут вводиться внутривенно и струйно, существенно не влияя на функции дыхания и гемодинамику.

В одном из исследований [38] проводилось изучение влияния вальпроатов на лечение пациентов с ЭС (35 человек) и серийными приступами (34), при этом уделялось внимание частоте возникновения кардиоваскулярных побочных эффектов, включая артериальную гипотензию. Введение вальпроата осуществлялось внутривенно в дозе 15-16 мг/кг массы тела с последующей поддержкой в виде инфузионной терапии в дозе 0,5-4 мг/кг массы тела в час в период от 2 ч до 10 дней. Ни у одного из пациентов не было отмечено описанных кардиоваскулярных побочных явлений, при этом медикаментозная ремиссия была установлена у 29 (85,3%) пациентов с серийными приступами и у 27 (77,1%) с ЭС. Наиболее выраженный благоприятный эффект от применения вальпроатов был отмечен у пациентов с СПЭС, в то время как у пациентов с ЭС атипичных абсансов эффективность терапии была наименьшей.

Как было отмечено В.А. Карловым [32], в течение последних 15-20 лет в многочисленных исследованиях была установлена высокая эффективность и хорошая переносимость вальпроатов при внутривенном введении для купирования ЭС у взрослых и детей.

Леветирацетам (кеппра) в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий (далее концентрат ЛЕВ) согласно инструкции, применяется по показаниям аналогичным таблетированной форме ЛЕВ, но может быть рекомендован в случаях, когда пациент испытывает сложности с глотанием. Данные показания расширяют возможности применения концентрата ЛЕВ.

При изучении фармакокинетических и клинических свойств концентрата ЛЕВ в международных исследованиях были сделаны выводы о биоэквивалентности таблетированной и инфузионной форм ЛЕВ, из чего следует возможность начала терапии с концентрата ЛЕВ или перехода на него с таблетизированной формы без изменения дозы и кратности приема [39-41]. Также было установлено, что для концентрата ЛЕВ характерены благоприятный профиль переносимости и отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий, также как и при применении ЛЕВ в таблетках [39-41].

Остается открытым вопрос о возможности применения ЛЕВ у пациентов с ЭС. В результате более чем 10-летнего опыта применения ЛЕВ очевидно, что препарат зарекомендовал себя в практической медицине как высокоэффективный и хорошо переносимый антиконвульсант широкого спектра. Несмотря на отсутствие официальных рекомендаций по применению ЛЕВ при ЭС, было вполне ожидаемо, что инъекционную форму ЛЕВ клиницисты будут использовать при острых и неотложных состояниях, связанных с возникновением судорог. В медицинской литературе зафиксировано значительное число случаев применения ЛЕВ у пациентов с ЭС и, можно констатировать, что ЛЕВ уже занял место в схемах терапии пациентов разного возраста с резистентным ЭС [42]. T. Bleck и соавт. [43] опубликовали предварительные данные мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования, которое является третей фазой сравнительного исследования эффективности трех внутривенных препаратов: фосфенитоина, ЛЕВ и вальпроата, назначавшихся при неэффективности бензодиазепинов у пациентов с рефрактерным ЭС. Выборка пациентов составила 795 случаев в 3 группах. По предварительным результатам, эффективность у пациентов, получавших фосфенитоин, достигала 65%. В группах пациентов, получавших ЛЕВ и вальпроат, на терапию ответили по 50% пациентов, т.е. эффективность была одинаковой.

Проанализировав некоторые работы по опыту применения внутривенного ЛЕВ у пациентов с ЭС, можно сделать следующие выводы. ЛЕВ внутривенно, как правило, применялся в качестве третьей или более поздней линии лечения у пациентов с ЭС [44]. Отмечена эффективность ЛЕВ у 50-60% пациентов с ЭС [45, 46]. В нескольких ретроспективных наблюдениях эффективность применения концентрата ЛЕВ достигала 70%, хотя в описанных случаях многие пациенты получали ЛЕВ в качестве первой линии терапии до или сразу после применения бензодиазепинов [43, 45-49].

Лакосамид (вимпат) в виде раствора для инфузий показан в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, у пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 лет и старше. Данную лекарственную форму лакосамида рекомендуется использовать в случае возникновения у пациента временных проблем с глотанием или в качестве разовой насыщающей дозы для начала лечения. Лакосамид в виде раствора для инфузий, благодаря доказанной биоэквивалентности пероральной форме, может назначаться как в начале терапии лакосамидом, так и после применения таблеток, и в случае перехода с одной формы на другую сохраняются исходная дозировка и кратность приема [50]. При применении инфузионной формы лакосамида разные исследователи отмечают аналогичный таблеткам профиль переносимости, в целом характеризуемый как благоприятный, и отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий [51-53]. Лакосамид вводится внутривенно в течение 15-60 мин 2 раза в день без дополнительного разведения. При необходимости ускорения терапевтического эффекта используется способ быстрого достижения равновесной концентрации в плазме. В этом случае лечение лакосамидом начинается с однократного внутривенного введения дозы 200 мг, с последующим назначением спустя 12 ч дозировок по 100 мг 2 раза в сутки (200 мг в сутки) [52].

В настоящее время накоплен опыт применения инфузионной формы лакосамида у пациентов с серийными приступами и различными формами ЭС. В 2013 г. в журнале Epilepsia J. Hofler и E. Trinka [54] опубликовали объединенный анализ 19 наблюдений. Всего описаны 136 пациентов, в основном с диагнозом «рефрактерный ЭС», получавших лакосамид в виде внутривенных инфузий в дозе 200-400 мг в течение 3-5 мин. Эффективность отмечена у 76 (56%) пациентов. Нежелательные явления зафиксированы у 34 (25%) больных: седация, аллергическая кожная реакция, гипотензия, зуд. По 1 случаю отмечены: отек Квинке, атриовентрикулярная блокада 3-й степени и пароксизмальная асистолия. В основном наблюдался низкий общий уровень побочных эффектов. Авторы делают вывод о возможности применения лакосамида в виде раствора для инфузий в качестве альтернативы для лечения пациентов с ЭС после неудачи стандартной терапии (бензодиазепины и фенитоин или вальпроаты) или в случае невозможности применения стандартной терапии. Основным недостатком релевантности публикуемых результатов признается отсутствие исследований высокого класса доказательности.

Таким образом, представленные данные позволяют расширить возможности применения внутривенных форм ПЭП для купирования приступов, когда не возможен прием антиконвульсантов внутрь, а также для купирования серийных приступов и ЭС. В идеале, внутривенный ПЭП должен быть быстродействующим и высокоэффективным, без выраженных побочных эффектов, не взаимодействовать с другими препаратами, не требовать частого мониторинга концентрации препарата в крови, заменяться на пероральную форму без дополнительного подбора доз. Имеющиеся в арсенале врачей ПЭП для внутривенного введения (вальпроаты, леветирацетам, лакосамид), обладают определенным набором желаемых качеств и, с учетом индивидуальных особенностей и клинической ситуации, могут применяться у пациентов с эпилепсией как в острой, так и в плановой ситуации.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail