Терапевтический патоморфоз эпилепсии в свете результатов лечения препаратами разных поколений

С внедрением в клиническую практику достижений медицины и биологии в последние десятилетия значительно изменились взгляды на возможности лечения и исходы эпилепсии. Если в предыдущих столетиях это заболевание считалось практически неизлечимым, прогредиентным, приводящим к слабоумию [1], то сейчас признается патоморфоз эпилепсии (особенно это относится к психическим расстройствам), в том числе терапевтический [1-3].

Одной из ключевых задач для изучения патоморфоза эпилепсии остается поиск причины болезни, которая во многом определяет ближайший и отдаленный прогноз заболевания во всех его аспектах. Важность этой задачи подтверждается попыт­ками совершенствования этиологической классификации эпилепсии. Одна из них была предложена S. Shorvon в 2011 г. [4]. Не менее важным является определение потенциально курабельных форм заболевания при СЭ, например склероза гиппокампа, при котором рекомендуется как можно раньше проводить хирургическое лечение с целью предупреждения фармакорезистентности заболевания [5, 6]. Этиология эпилепсии у 30-60% больных остается неизвестной - криптогенная эпилепсия (КЭ) и еще у 10-15% пациентов диагностируют идиопатическую - генетическую эпилепсию (ИЭ) [7, 8]. Существует также симптоматическая эпилепсия (СЭ), например при опухолях головного мозга (в части таких случаев показано повторное оперативное вмешательство) [7, 8].

Большинство больных с СЭ и КЭ (значительно реже с ИЭ) требуют длительного, иногда пожизненного приема противоэпилептических препаратов (ПЭП) [9]. Фармакологическое лечение эпилепсии является сложной задачей, поскольку несмотря на внедрение в клиническую практику за последние годы более десяти новых ПЭП c различным механизмом действия [10, 11], 30-40% больных продолжают страдать от припадков.

Как известно, все ПЭП условно делятся на «старые», или традиционные (препараты первого и второго поколения), и новые (третьего поколения), синтезированные после 1990 г. [12]. Некоторые авторы выделяют в отдельную группу карбамазепин (КБЗ) и вальпроаты (ВПА), считая их базовыми [13]. Критерием благоприятного прогноза эпилепсии считается полноценный ответ на первый ПЭП [14]. Новые лекарства считаются более безопасными, с лучшим профилем переносимости, меньшим количеством побочных явлений [15], но их бо'льшая эффективность по сравнению с предыдущим поколением препаратов все чаще подвергается сомнению [16, 17].

Цель исследования - изучение терапевтического патоморфоза эпилепсии при применении ПЭП разных поколений с учетом этиологии заболевания (принадлежности к группе КЭ, СЭ или ИЭ).

Под наблюдением во Львовском областном противоэпилептическом центре в течение 5-26 лет (в среднем 8,5±3,0 года) находились 404 пациента (по 202 мужчин и женщин соответственно) в возрасте от 8 до 83 лет (средний 36,8±8,4 года). Среди больных были 236 (58,4%) пациентов с СЭ, 130 (32,2%) с КЭ и 38 (9,4%) с ИЭ.

Во время последней оценки состояния больных их возраст был 18 и более лет.

В течение периода наблюдения проводились обще­соматическое, неврологическое, психопатологическое исследования, запись ЭЭГ и методы нейровизуализации (компьютерная рентгеновская или магнитно-резонансная томография) - КТ/МРТ головного мозга.

Лечение в упомянутом центре начали 194 (48,0%) больных с впервые диагностированной эпилепсией и 210 (52,0%) пациентов с разной длительностью заболевания были взяты на учет в связи с неэффективностью предыдущей терапии.

Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica 6.0. Для определения степени и характера отличий между параметрами исследования были использованы статистический метод группировки и сравнительный анализ (t-критерий Стьюдента), а также однофакторный дисперсионный анализ (апостериорный критерий Шеффе).

Согласно общепринятым рекомендациям, лечение впервые выявленной эпилепсии начиналось с монотерапии ПЭП первой линии выбора, при неэффективности которой или при возникновении побочных эффектов происходила замена препарата на другой, избранный в соответствии с типом припадка, формой эпилепсии и индивидуальными особенностями пациента. В случае неэффективности лечения следующим шагом было назначение терапии двумя препаратами и иногда при стойкой фармакорезистентности лечение тремя антиконвульсантами. У больных с длительным течением заболевания и уже назначенным на предыдущих этапах лечения препаратом происходила оценка адекватности применения ПЭП и коррекция терапии. В последнем случае предполагалась возможность и оперативного вмешательства.

Монотерапию традиционнными и новыми препаратами получали 215 (53,2%) и 71 (17,6%) больных соответственно. Терапия двумя и тремя традиционными препаратами применялась у 39 (9,6%) пациентов, двумя средствами с применением препаратов разных поколений - у 79 (19,6%), но ни один пациент не принимал более трех ПЭП.

Результаты лечения разных групп больных представлены на рис. 1.

Статистически значимые различия в эффективности лечения выявлены между больными ИЭ, у которых достигнута ремиссия в 84,2% случаев, и КЭ (р<0,05) и СЭ (р<0,01); достоверных различий между КЭ и СЭ не было, что может свидетельствовать об их этиологическом сходстве (КЭ - это, вероятно, СЭ со скрытой причиной) [18]. Половых различий в результатах лечения эпилепсии не наблюдалось.

Более подробно была изучена эффективность лечения в группе СЭ, где было 19,5% пациентов с посттравматической этиологией эпилепсии, 19,1% - с сосудистой, 18,6% - с постинфекционной, 12,7% - с перинатальной, по 6,8% - с пороками развития и объемными образованиями головного мозга или последствиями их удаления, 6,4% - с мезиальным темпоральным склерозом, 5,1% - с алкогольной, 2,5% - с дисметаболически-гипоксической СЭ, 2,1% - с СЭ вследствие рассеянного склероза и 0,4% - болезни Альцгеймера. На рис. 2 представлены результаты их лечения.

Наилучший результат лечения отмечен у больных с сосудистой, в том числе постинсультной, эпилепсией, при которой ремиссия припадков наблюдалась в 86,7% случаев (р<0,01). Высокий уровень фармакорезистентности демонстрировали пациенты с последствиями черепно-мозговых травм (р<0,05) и с мезиальным темпоральным склерозом (р<0,05). В группе фармакорезистентных больных СЭ под влиянием лечения уменьшение приступов на ≥50% произошло у 28 (11,7%) больных и на ≥75% - еще у 49 (20,8%). Частота припадков осталась без изменений или они участились у 28 человек (11,7%). Таким образом, улучшение клинического течения СЭ, включая больных в ремиссии, отмечено в 88,3% случаев.

При анализе результатов лечения разными группами ПЭП (рис. 3) было установлено, что применение новых препаратов в монотерапии было достоверно эффективнее лечения традиционными антиконвульсантами - КБЗ или ВПА (р<0,01), хотя последние применялись в три раза чаще.

В целом, независимо от установленной или невыявленной этиологии эпилепсии, ремиссия у больных наступала значительно чаще на монотерапии как новыми, так и традиционными ПЭП по сравнению с терапией двумя и более препаратами (р<0,01). Наименее эффективным было лечение комбинацией традиционных препаратов; несколько лучший эффект достигался при комбинации новых и традиционных ПЭП.

Таким образом, наилучший результат лечения, независимо от установленной или невыясненной этиологии эпилепсии, отмечен при применении монотерапии новыми ПЭП.

Необходимо отметить, что среди пациентов с рефрактерной эпилепсией нами была выделена группа условно резистентных лиц, которых, по данным разных авторов [11, 19], может насчитываться от 16 до 30% cреди больных с неконтролируемыми припадками. Эти больные не достигли полной ремиссии приступов по разным причинам. У некоторых пациентов после значительной редукции частоты приступов от нескольких в месяц до 1-2 в год не было желания увеличивать дозы ПЭП даже до среднетерапевтических из-за страха перед развитием возможных побочных эффектов или финансовых проблем. Другие больные периодически становились некомплаентными (самостоятельно снижали дозы или отменяли назначенное лечение после достижения контроля над приступами, употребляли алкоголь и др.). Еще у части пациентов происходили срывы ремиссии (с последующим плохим контролем над приступами даже при увеличении дозировок) при интеркуррентных заболеваниях, особенно инфекционных, а также переходе на прием ПЭП другой фармацевтической компании (с бренда на дженерик, или с одного дженерика на другой). В то же время у этих пациентов нельзя исключить развития и истинной резистентности даже при увеличении доз ПЭП, тем более что некоторые больные находились на терапии двумя препаратами. Всего условно резистентных пациентов в проведенном исследовании было 27 (6,7%), причем часто это были лица с двойной патологией (рассеянный склероз, алкоголизм). Необходимо подчеркнуть, что подобных больных могло быть вдвое больше, но после успешной индивидуализированной разъясни­тельной работы, коррекции лечения и образа жизни припадки у 31 (7,7%) пациента в дальнейшем контролировались не менее 1 года, и они были включены в группу больных в ремиссии.

Таким образом, у большинства наблюдаемых больных был отмечен терапевтический (фармакологический), индуцированный (по W. Doerr [20]), положительный по отношению к здоровью (по Г.Я. Авруцкому [21]) патоморфоз эпилепсии, состоящий в полном контроле над приступами или значительном уменьшении их частоты. Он мог быть стойким, но не всегда являлся незыблемым, поскольку у части пациентов разнообразные неблагоприятные факторы могли приводить к реверсии клинических проявлений и изменению течения заболевания. Поэтому этот вид патоморфоза можно отнести по форме и качеству изменений к гетерогенному, а по клинической динамике - к интердинамическому, т.е. характеризующемуся изменениями между типами течения заболевания [22]. Отмечен положи­тельный терапевтический патоморфоз ИЭ и СЭ сосудистой этиологии и, наоборот, отрицательный - при СЭ вследствие черепно-мозговых травм и мезиального темпорального склероза. Это говорит о том, что установление этиологии эпилепсии может влиять на прогноз исходов заболевания уже на начальном этапе лечения, когда предпочтительным является назначение монотерапии ПЭП нового поколения. Особое внимание следует уделять больным с неконтролируемыми припадками для определения причины безуспешности лечения при безусловно эпилептическом характере приступов. Среди больных эпилепсией насчитывалось 14,4% пациентов с флюктуирующим течением заболевания (ремиссии-обострения). Таким образом, почти шестая часть всех больных эпилепсией потенциально может достичь успеха в лечении при тесном сотрудничестве с врачом и выполнении всех рекомендаций.