Оценка рисков трансформации монофокального клинически изолированного синдрома в клинически достоверный рассеянный склероз

За последние годы распространенность рассеянного склероза (РС) существенно возросла во многих регионах мира, в том числе и в России [1], где заболеваемость РС колеблется от 30 до 100 случаев на 100 000 населения [2, 4]. Молодой возраст больных к периоду начала заболевания и неуклонное прогрессирование определяют актуальность ранней диагностики и как можно более раннего начала противорецидивной терапии [2-4].

Клиническая манифестация РС не всегда совпадает с реальным временем его начала. Примерно в 90% случаев РС первый эпизод демиелинизации протекает в виде так называемого клинически изолированного синдрома (КИС), когда признаков «диссеминации во времени» еще нет, а признаки «диссеминации в пространстве» либо есть, либо отсутствуют. КИС имеет синонимы - «первый демиелинизирующий эпизод» или «первый эпизод демиелинизации». Чаще всего он проявляется односторонним ретробульбарным невритом, невралгией тройничного нерва, поперечным миелитом, симптомом Лермитта, двусторонней межъядерной офтальмоплегией, пароксизмальной дизартрией/атаксией, пароксизмальными тоническими спазмами или нарушением чувствительности [5].

Выявляемые при КИС симптомы служат объективными клиническими признаками одного или нескольких очагов демиелинизации в головном или спинном мозге. В 50-70% случаев КИС уже при первой магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявляются множественные субклинические очаги демиелинизации [6, 7]. Иногда при моносимптомном КИС можно выявить клинически «немые» очаги демиелинизации [5]. Таким образом, при КИС у пациентов могут наблюдаться различные комбинации неврологических симптомов и данных МРТ, при этом, несмотря на то что возможно одновременное выявление множественных клинических или параклинических проявлений, диссеминация во времени не должна быть очевидной.

Цель данного исследования - изучение клинико-инструментальных показателей популяции пациентов с первой атакой демиелинизирующего процесса и заинтересованностью только одной функциональной системы, наиболее соответствующих термину «монофокальный КИС».

В задачи входило в течение длительного наблюдения оценить скорость трансформации монофокального КИС в достоверный РС, а также изучить факторы, влияющие на данную трансформацию. Путем сравнения двух групп пациентов с монофокальным КИС, совершавшим переход в клинически достоверный РС (КДРС), и без такого перехода, разработать математическую модель прогноза развития КДРС из монофокального КИС.

В исследование вошли 102 больных с монофокальным КИС, наблюдавшихся на кафедре неврологии и нейрохирургии Самарского государственного медицинского университета и в Центре рассеянного склероза на базе Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина в период 2004-2012 гг. У всех пациентов был диагностирован КИС. Среди них было 30 (30,0%) мужчин в возрасте от 16 до 49 лет и 72 (70,0%) женщины в возрасте от 16 до 44 лет, в основном - лица молодого возраста (до 40 лет - 94 больных, или 91,9%). Средний возраст больных к периоду дебюта заболевания составил 25,09±6,68 года.

Пациентам проводились стандартное неврологическое обследование, МРТ головного и спинного мозга. Распределение по поражению той или иной функциональной системы отражено в таблице.

Общий балл по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) не превышал 2 баллов. Таким образом, первая атака демиелинизирующего процесса протекает с минимальным неврологическим дефицитом, что приводит к редкому обращению за медицинской помощью сразу после возникновения первых симптомов заболевания. На практике отмечается, что в большинстве случаев при последующих обращениях пациенты «вспоминают» об этой первой атаке.

За весь период наблюдения, продолжавшийся в течение 8 лет, у 23 (22,5%) пациентов произошло конвертирование в КДРС в соответствии с критериями Мак Дональда (2010).

Распределение больных по возрасту к моменту возникновения второй атаки заболевания, что можно расценивать как развитие КДРС, представлено на рис. 1.

Данные по значениям шкалы EDSS при конверсии КИС в КДРС представлены на рис. 2.

На первом этапе была проведена оценка корреляции клинических и анамнестических данных у пациентов с монофокальным КИС с переходом в КДРС и без такого перехода в течение периода наблюдения.

На рис. 3 представлен возраст больных к периоду дебюта заболевания в двух группах больных - с монофокальным КИС и перешедших после второй атаки в группу с КДРС.

Следующим этапом было выявление «маркеров» перехода монофокального КИС в КДРС. Проводилась оценка данных МРТ (количество и локализация очагов), при этом делалось предположение, что только часть признаков по данным МРТ будет являться значимой для прогнозирования перехода КИС в КДРС. На рис. 4 представлено распределение больных с КИС и КДРС по размеру очагов на МРТ.

В основу метода изучения факторов риска перехода монофокального КИС в КДРС положена методика логистической регрессии и построения бинарного классификатора, графическим отражением которого является ROC-кривая, показывающая зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно классифицированных отрицательных примеров.

В данном случае верно классифицированными примерами будут являться случаи монофокального КИС с переходом в КДРС, соответственно отрицательными примерами являются случаи монофокального КИС без перехода в КДРС. Логистическому анализу были подвергнуты зависимые переменные: возраст больных к дебюту болезни и размер очагов демиелинизации относительно времени наступления второй атаки заболевания, подтверждающей переход монофокального КИС в КДРС (рис. 5).

Таким образом, пациенты с первой атакой демиелинизирующего заболевания в 22,55% совершают переход в группу больных КДРС в течение 8 лет проводимого наблюдения. Факторами, определяющими переход монофокального КИС в КДРС, являются: возраст больных к дебюту РС - 29,2±8,3 года и размер очагов по данным первой МРТ головного мозга - 12,34±5,36 мм.

Группы пациентов с монофокальным КИС, имеющие данные неблагоприятные факторы быстрой трансформации в КДРС, требуют более пристального наблюдения с целью своевременной диагностики КДРС и наиболее раннего назначения иммуномодулирующей терапии. Разработанная математическая модель показывает свою эффективность даже при анализе по 2 критериям - возраст первой атаки и максимальный размер очагов демиелинизации. При увеличении числа переменных, участвующих в построении логистической регрессии, возможно получение более качественной математической модели. Такими переменными могли бы служить иммунологические показатели и данные нейрофизиологических методов - мультимодальные вызванные потенциалы. По мере уточнения полученной математической модели в перспективе можно получить рабочую модель, которую следует применять для индивидуального определения показаний назначения противорецидивной терапии у пациентов с монофокальным КИС.