Терифлуномид - новый пероральный препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (обзор)

В настоящее время рассеянный склероз (РС) рассматривают как хроническое аутоиммунное воспалительное и нейродегенеративное заболевание ЦНС. В большинстве случаев он проявляется повторными обострениями (атаками) с последующей ремиссией. Патогенез РС сложен и до конца не изучен. Известно, что ключевую роль в нем играют аутореактивные лимфоциты, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и запускают процессы острой воспалительной демиелинизации. На сегодняшний день в распоряжении врачей имеются препараты, которые могут снизить частоту и тяжесть обострений при РС, а также замедлить темпы развития неврологического дефицита, что подтверждается позитивной динамикой по данным магнитно-резонасной томографии (МРТ) головного и спинного мозга - препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС). Одним из новых средств этой группы является терифлуномид, предназначенный для перорального введения.

Терифлуномид (С12Н9F3N2O2) - активный метаболит лефлуномида (арава) - препарата, применяемого с 1998 г. для лечения ревматоидного артрита. После перорального приема лефлуномид быстро и практически полностью превращается в терифлуномид.

Особенности действия терифлуномида продолжают изучаться, однако уже сейчас известно, что препарат обладает широким спектром противовоспалительных, иммуносупрессивных и иммуномодулирующих свойств, а именно ингибирует активность тирозинкиназы и циклооксигензы, подавляет секрецию интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли α (ФНОα), а также ядерного фактора &kgr;B [1, 2, 12-14]. Терапевтический эффект препарата обусловлен в первую очередь селективным и обратимым ингибированием дегидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ) - митохондриального фермента, необходимого для синтеза пиримидина. Ингибирование ДГОДГ приводит к остановке в G1 фазу клеточного цикла Т- и B-лимфоцитов и других быстро делящихся клеток (см. рисунок) [3, 9].

Фармакокинетика терифлуномида изучалась в 11 клинических исследованиях с участием здоровых и в 1 исследовании с участием пациентов с РС.

Фармакокинетический профиль перорального терифлуномида характеризуется быстрым всасыванием препарата (Тmax=1-2 ч), линейной фармакокинетикой и высокой биодоступностью (≈100%). Препарат практически полностью связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. Терифлуномид практически не проникает через ГЭБ. Плазменная концентрация препарата не зависит от приема пищи. Терифлуномид выводится в неизмененном виде через желудочно-кишечный тракт (37,5%) и с мочой в метаболизированном виде (22,6%). Период полувыведения препарата составляет 10-12 дней. Важным преимуществом препарата является возможность (при необходимости) практически полного выведения его из организма с помощью перорального приема холестирамина в дозировке 8 г 3 раза в день или активированного угля 50 г дважды в день. При этом плазменная концентрация снижается на > 98% в течение 11 дней после начала процедуры элиминации [7].

Терифлуномид ингибирует цитохром Р450 2С9, фермент, участвующий в метаболизме многих лекарственных препаратов, включая варфарин, фенитоин, некоторые нестериодные противовоспалительные препараты. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении терифлуномида и препаратов, метаболизируемых с помощью печеночого изофермента Р450 2С9.

В одно из таких исследований [8] были включены 179 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим (РРРС) и вторично-прогрессирующим (ВПРС) типами течения РС. Это было 36-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы. Пациенты были распределены на 3 группы: в группе плацебо был 61 больной; в группе лечившихся терифлуномидом в дозе 7 мг 1 раз в день - 61; в группе лечившихся терифлуномидом по 14 мг 1 раз в день - 57. Определяли количество активных очагов на МРТ. Среднее их число на томограмму в группах, лечившихся терифлуномидом в обеих дозировках, было на 60% меньше по сравнению с группой плацебо (р<0,001) [8]. Различие между активным препаратом и плацебо появлялось к 6-й неделе и достигло статистической достоверности к 12-й неделе терапии. Было отмечено также снижение частоты обострений при терапии терифлуномидом по сравнению с плацебо, однако различие между группами не достигло статистической достоверности. Доля пациентов с прогрессированием инвалидности была ниже только в группе лечившихся терифлуномидом 14 мг по сравнению с группой плацебо (7,4% против 21,3%; р<0,04).

С целью изучения долгосрочной эффективности и безопасности терифлуномида II фаза исследования, которое длилось 8 лет, была продолжена [4]. Из 179 пациентов в программе продолженного наблюдения приняли участие 147 человек. Пациенты, изначально получавшие терифлуномид, продолжили терапию в тех же дозировках, т.е. в дозе 7 и 14 мг. К окончанию периода наблюдения (408-я неделя) было отмечено достоверное снижение частоты об­острений у пациентов, которым плацебо было заменено на активный препарат. У участников, продолживших терапию терифлуномидом, частота об­острений сохранялась на низком уровне на протяжении всего исследования. Результаты долгосрочного наблюдения доказали, что эффективность препарата сохраняется при проведении длительной терапии, что имеет большое значение в реальной клинической практике.

В международное рандомизированное плацебо-контролируемое 108-недельное исследование III фазы TEMSO [9] были включены 1088 пациентов. У 91% отмечался РРРС, у 5% - ВПРС, а у 4% - прогрессирующе-рецидивирующий РС. Оценивали ежегодную частоту обострений и подтвержденный в течение 12 нед прогресс инвалидизации.

Применение терифлуномида в обеих дозировках привело к достоверному по сравнению с плацебо снижению частоты обострений - на 31,2 и 31,5% для дозировок 7 и 14 мг соответственно (р<0,001). Достоверное замедление инвалидизации подтверждено для дозировки 14 мг (р=0,03). Данные, полученные при МРТ-исследованиях, подтвердили клиническую эффективность препарата.

Продолженное исследование TEMSO длилось 5 лет. Точно так же, как и в продолженном исследовании II фазы, пациенты, исходно рандомизированные в группу плацебо, имели возможность получать терифлуномид в дозе 7 и 14 мг. Ежегодная частота обострений оставалась низкой на протяжении 5 лет во всех группах наблюдения.

Во втором большом исследовании III фазы со схожим дизайном TOWER [6] приняли участие 1169 пациентов с рецидивирующими формами РС. Было подтверждено достоверное влияние препарата в обеих дозировках (7 и 14 мг) на частоту обострений РС: снижение на 22,3% в группе лечившихся в дозе 7 мг (р=0,20) и на 36,3% при лечении терифлуномидом в дозе 14 мг (р<0,001). Достоверное замедление прогрессирования инвалидизации по сравнению с плацебо было подтверждено только в отношении терифлуномида в дозе 14 мг - на 31,5% (p=0,0042).

Кроме двух крупных плацебо-контролируемых исследований, было проведено международное рандомизированное сравнительное 115-недельное исследование III фазы ТENERE [12]. В качестве препарата сравнения был использован интерферон бета-1а в дозе 44 мкг 3 раза в неделю подкожно.

В качестве первичной конечной точки был выбран параметр «время до неудачи в лечении» - первый подтвержденный рецидив или постоянное прекращение участия в исследовании по любой причине (при этом неважно, какое из этих событий наступит ранее). Риск неудачи в лечении достоверно не различался между группами. Однако процент пациентов, прекративших терапию, был ниже в обеих группах лечивших терифлуномидом по сравнению с группой β-ИФН-1a, а удовлетворенность лечением была выше в обеих группах лечившихся терифлуномидом по сравнению с группой β-ИФН-1a.

Важно отметить, что в исследованиях терифлуномида в общей сложности приняли участие 70 пациентов из российских центров. Анализ результатов исследования в российской субпопуляции будет представлен в ближайшее время.

На основании проведенных клинических исследований можно сделать вывод, что препарат хорошо переносится пациентами. На фоне терапии терифлуномидом часто отмечаются нетяжелые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея), истончение волосяного покрова, повышение уровня печеночных ферментов. Повышение уровня АЛТ более чем на верхнюю границу нормы (ВГН) более часто отмечалось на фоне приема терифлуномида 7 и 14 мг (54 и 57,3%) по сравнению с плацебо (35,9%). В то же время частота повышения АЛТ в 3 раза выше ВГН не различалась между группами терифлуномида и плацебо - 6,3; 6,7 и 6,7% соответственно [9]. Кроме того, отмечены незначительное повышение уровня артериального давления (САД на 2,8 мм рт.ст. в среднем и ДАД в среднем на 1,3 мм рт.ст) и периферическая нейропатия. Не зафиксировано ни одного летального исхода. Частота злокачественных новообразований и серьезных инфекций была сопоставима в группах терифлуномида и плацебо.

В исследованиях на животных была установлена репродуктивная токсичность терифлуномида. По­этому он не рекомендован для женщин детородного возраста, не пользующихся средствами контрацепции. Беременным женщинам следует рекомендовать воспользоваться процедурой ускоренного выведения препарата для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме. В экспериментальных исследованиях было также установлено проникновение терифлуномида в грудное молоко. Хотя остается не известным, попадает ли этот лекарственный препарат в грудное молоко у женщин, в соответствующих случаях следует рекомендовать прекращение грудного вскармливания или прекращение приема лекарственного препарата кормящими женщинами.

Препарат зарегистрирован на территории США, Аргентины, Австралии, Чили, Южной Кореи и ЕС. Ожидается регистрация препарата и на территории Российской Федерации.