Местные реакции на препараты, изменяющие течение рассеянного склероза: патогенез и связь с клинической эффективностью

Местные реакции на введение препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), являются одними из наиболее распространенных нежелательных явлений патогенетической терапии рассеянного склероза (РС). Частота таких явлений, по данным разных авторов, составляет от 40 до 70% всей популяции пациентов; при подкожном введении интерферона бета в ранних клинических исследованиях они достигали 92% [13].

В проспективных наблюдениях [14] только 24% пациентов никогда не отмечали локальных изменений в месте инъекции, 57% отмечали их периодически, а 19% указывали, что такие реакции возникают после каждого введения. Введение всех ПИТРС первой линии сопровождается болезненностью выполнения инъекции и болью в данном месте, возникающей непосредственно или в течение 48 ч после ее выполнения. Некоторые исследователи [9] отмечают достаточно большую выраженность боли при инъекции интерферона бета-1а.

Несмотря на относительно высокую эффективность ПИТРС первой линии одним из существенных их недостатков является необходимость постоянного выполнения инъекций, что само по себе ухудшает психологическое состояние пациента. Наличие при этом изменений в месте инъекции, даже в случае отсутствия системных побочных эффектов (гриппоподобный синдром, генерализованная пост­инъекционная реакция), нарушает качество жизни пациентов и приводит к нарушению режима введения препарата и даже к полному отказу от терапии.

На возникновение болевых ощущений влияют большое количество факторов. К ним относится индивидуальная гиперчувствительность к боли, характеристика самого препарата (объем, кислотность, осмолярность, температура), техника выполнения инъекции (размер и острота иглы, место и скорость выполнения инъекции), а также опыт пациента по введению препаратов [4]. Переход на более тонкую и короткую иглу, а также использование аутоинъектора привело к снижению выраженности данного нежелательного явления [11].

Местные реакции возникают преимущественно при подкожном введении препарата, даже при полном соблюдении правил асептики и антисептики. Могут быть выделены три группы таких реакций.

К 1-й группе относят наиболее частые реакции: эритема и отек в месте инъекции (63-85%), а также тромбозы, некрозы, изъязвления кожи. Данная группа реакций отражает непосредственный иммунный и воспалительный ответ кожи и подкожной жировой клетчатки на введение в нее инородного вещества и является общей для большинства препаратов, вводимых подобным образом. Выраженность местных воспалительных реакций зависит от техники выполнения инъекции и глубины введения препарата, так, внутримышечное введение интерферона бета редко приводит к их возникновению. К экзогенным факторам риска можно отнести нарушение правил и техники выполнения инъекции, в том числе правил асептики и антисептики, использование несоответствующих по длине и толщине игл [2], введение холодного раствора глатирамера ацетата или интерферона, а также нарушение схемы смены мест инъекций (повторное или многократное введение препарата в одну и ту же область) [21]. В ряде исследований [7, 8] было показано, что женщины и курящие пациенты имеют больший риск развития подобных нежелательных явлений, однако причина этого пока не ясна.

Ко 2-й группе (относительно специфические реакции на терапию глатирамера ацетатом и интерферонами бета) можно отнести локальные панникулиты, подкожное склерозирование и липоатрофии, развитие данных состояний может быть связано со специфическим иммунным ответом на данные препараты. Наиболее часто [17] возникновение локальных уплотнений или панникулитов, приводящих в дальнейшем к липоатрофии, ассоциируется с введением глатирамера ацетата и не зависит от техники введения. Частота липоатрофий, по данным отдельных исследований [1], варьирует от 15% (из 27 пациентов) до 64% (из 15 пациентов). В ретроспективном Канадском исследовании [6] липоатрофия выявлялась у 34 (45%) из 76 пациентов, причем все они были женщинами, а срок возникновения осложнения составил 14-32 мес с начала терапии. При биопсии указанных образований были выявлены [1, 18, 19] воспалительные лимфоцитарные инфильтраты подкожной жировой клетчатки, содержащие до 40% Т-лимфоцитов. Среди других препаратов, вызывающих аналогичные изменения, следует отметить кортикостероиды, инсулин и гормон роста [5]. Наиболее часто липоатрофии и уплотнения отмечаются пациентами и при визуальном осмотре в местах большого скопления жировой ткани (ягодицы, наружные поверхности плеча и бедра) [12]. В ряде случаев установлено, что при отмене терапии глатирамера ацетатом часть уплотнений имеет тенденцию к исчезновению, но липоатрофия продолжает прогрессировать [10]. Существенно реже данная группа побочных эффектов сопровождает введение интерферонов бета, при этом гистологически уплотнения идентифицируются как панникулит [17, 20], однако в отличие от терапии глатирамера ацетатом они редко приводят к развитию липоатрофии [3, 17].

К 3-й группе местных побочных реакций на фоне терапии ПИТРС можно отнести состояния, связанные с нарушением техники выполнения инъекции, в частности - гнойные воспаления в месте инъекций, флегмоны, абсцессы мягких тканей. Дополнительными факторами, приводящими к возникновению данных нежелательных явлений, могут также быть поверхностное, в том числе внутрикожное, введение препарата, а также использование открытого флакона повторно [15]. Наилучшим способом профилактики является хорошая подготовка поверхности для инъекции (70% спирт в течение 5 с).

Прямое сравнение профилей безопасности препаратов интерферона бета и глатирамера ацетата, в том числе и оценка риска возникновения местных реакций, проводилось в ряде исследований, в частности в исследовании BEYOND [16]. При этом у пациентов, принимавших интерфероны бета, достоверно чаще регистрировались местные побочные эффекты 1-й группы: уплотнение (5% против 1%), зуд (8% против 1%) и отек (4% против 1%), а для глатирамера ацетата характерными были местные проявления 2-й группы (липоатрофии).

Несмотря на широкую распространенность местных нежелательных явлений при терапии ПИТРС и сильное влияние на приверженность пациента терапии, в имеющейся литературе на настоящий момент накоплено недостаточно сведений об их встречаемости и распространенности в популяции пациентов с РС, в особенности это касается постмаркетинговых наблюдений.

Цель настоящего исследования - уточнение распространенности и особенностей местных реакций при терапии ПИТРС, а также их связь с течением заболевания.

Обследовали 193 пациентов, получающих терапию подкожными интерферонами (ИФН) бета (ронбетал, инфибета, генфаксон) и глатирамера ацетатом (копаксон). В числе обследованных были 139 женщин и 54 мужчины, их средний возраст был 40-42 года (ДИ 38,94-41,9, α=0,05), длительность заболевания составила 134,4 мес (ДИ 126,4-146,7, α=0,05), длительность терапии - 50,5 мес (ДИ 30,6-70,5, α=0,05).

Из исследования были исключены пациенты, принимающие интерферон бета-1а внутримышечно.

Больные были разделены на две группы: 1-ю группу составили 75 больных, лечившихся глатирамера ацетатом, 2-я группа состояла из 118 пациентов, лечившихся интерферонами бета (из них ИФН-бета-1b - 63, ИФН-бета-1а - 55).

При обследовании пациентов поводили тщательный анализ жалоб и анамнеза. При оценке неврологического статуса использовали шкалу EDSS. Скорость нарастания неврологического дефицита (СННД) рассчитывалась путем деления балла по шкале EDSS на длительность течения заболевания. Определяли также дерматологический статус (включая осмотр мест инъекций). Для оптимизации обработки данных был разработан оригинальный опросник оценки побочных эффектов терапии ПИТРС, включающий визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) для оценки уровня выраженности боли.

Для статистической обработки использовались методы непараметрической статистики - угловое преобразование Фишера (&phgr;*) и U Манна-Уитни для оценки различий, r Спирмена для оценки корреляций, критическим уровнем ошибки считался 5%.

Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом Ярославской областной клинической больницы №8 в 2011 г. Все пациенты подписали информированное согласие на обследование.

При оценке выраженности болевых ощущений было установлено, что введение препарата сопровож­далась болезненными проявлениями у 60% пациентов в 1-й группе. Их было достоверно меньше, чем во 2-й группе - 71,6% (&phgr;*=1,699, p<0,05).

Выраженность боли по ВАШ ниже 4 баллов («незначительная») достоверно чаще регистрировалась в 1-й группе по сравнению со 2-й - в 76,0 и 46,6% случаев соответственно (&phgr;*=4,165, p<0,01), при этом выраженная боль (более 7 баллов по ВАШ) имела место в 1 случае в 1-й группе и в 30 случаях во 2-й группе (&phgr;*=5,868, p<0,01). При сравнении частоты боли внутри 2-й группы, установлено, что при введении интерферона бета-1а она регистрировалась в 83,6% случаев, что было достоверно чаще, чем в группе интерферона бета-1b - 66,7% (&phgr;*=2,146, p<0,05), при этом выраженность боли была также выше в 1-й группе - 5,44 балла против 3,33 (U=1149,0, p=0,001). Достоверных различий между группами, использующими инъектор и не использующими его, получено не было.

Эритема в месте инъекции в 1-й группе встречалась в 69,3% случаев, во 2-й группе - в 64,9%, при этом средний диаметр ее составил 2,61 см (ДИ 1,95-3,27, α=0,05) и 2,59 (ДИ 2,06-3,12, α=0,05), а длительность - 77,5 ч (ДИ 53,1-102,0, α=0,05) и 16,9 ч (ДИ 9,1-24,8, α=0,05) соответственно. Отек в месте инъекции достоверно чаще наблюдался в 1-й группе у 38,7%, чем во 2-й группе - у 26,6% (&phgr;*=2,115, p<0,05). Некрозы и изъязвления в области инъекций отмечались только во 2-й группе - 5,2% случаев. Сравнение интерферонов между собой достоверных различий во встречаемости данной группы реакций не выявило: эритема - 71,7 и 72,7%, отек - 30,2 и 25,5%, некрозы - 4,8 и 7,3% (ИФН бета-1а и ИФН бета-1b соответственно).

Специфические местные реакции встречались достоверно чаще в 1-й группе по сравнению со 2-й: уплотнения в месте инъекции - в 76,0 и 44,8% случаев (&phgr;*=4,514, p<0,01), липоатрофии - 28,0 и 11,9% (&phgr;*=2,850, p<0,01), зуд в месте инъекции - 45,3 и 25,4% (&phgr;*=2,912, p<0,01).

При анализе группы больных, лечившихся глатирамера ацетатом (75) было установлено, что с увеличением длительности применения препарата достоверно нарастает частота уплотнений (r=0,26, p=0,025) и липоатрофий (r=0,42, p=0,0002). При использовании препарата менее 6 мес рассматриваемые нежелательные явления встречались у 63,6 и 9,1% пациентов, а если длительность применения составляла свыше 18 мес, то у 84,8 и 41,3% соответственно. При сопоставлении СННД у пациентов, получавших глатирамера ацетат и имеющих (57 человек) или не имеющих (18) уплотнения, установлено, что при наличии данного побочного эффекта СННД была достоверно ниже (U=250,0, p=0,034) и составила 0,394 балла в год (ДИ 0,227-0,562, α=0,05) против 0,857 (ДИ 0,689-1,025, α=0,05). Аналогичным образом, при сопоставлении групп, имевших (54 больных) и не имевших (21) липоатрофии, при наличии данного побочного эффекта СННД была достоверно ниже (U=134,0, p=0,0009) и составила 0,260 (ДИ 0,092-0,428, α=0,05) и 0,590 (ДИ 0,423-0,758, α=0,05) балла в год.

При анализе группы пациентов, лечившихся интерферонами (118) была установлена аналогичная закономерность - нарастание размеров уплотнений по мере увеличения длительности использования препарата (r=0,25, p=0,004). Группа пациентов с наличием уплотнений имела СННД 0,436 (ДИ 0,307-0,565, α=0,05) балла в год, что было несколько ниже (U=942,5, p=0,052), чем в группе без таковых - 0,652 (ДИ 0,523-0,782, α=0,05).

Таким образом, профиль безопасности препаратов, оцениваемый по местным побочным эффектам, различается при использовании интерферонов бета и глатирамера ацетата. При этом наличие некоторых нежелательных явлений, в частности липоатрофий и стойких подкожных уплотнений, обнаруживает связь с эффективностью проводимой терапии и может быть использовано в беседе с пациентами как дополнительное доказательство эффективности препарата и как стимул продолжать лечение.