Эндотелий (Э) представляет собой тонкий монослой эпителиальных клеток мезенхимального происхождения, выстилающий внутри кровеносные, лимфатические сосуды и полости сердца и отделяющий кровоток от более глубоких слоев стенки сосуда. Для человека среднего веса - это ткань весом около 1,8 кг или один триллион клеток [1, 12, 14]. Эндотелиальное дерево не однородно по своей архитектуре. Его гетерогенность зависит от структуры, биохимической организации и функции соответствующего органа. Э легочных, почечных, цереб­ральных и коронарных сосудов существенно различается по генной и биохимической специфичности, типам рецепторов, набору белков-предшественников, ферментов, трансмиттеров. Если развиваются патологические явления, то они возникают избирательно в популяциях сосудистых и капиллярных клеток, которые в разной степени чувствительны к атеросклерозу, ишемическим нарушениям, развитию отека, аутоиммунным поражениям и др. [1].

В течение последних 15 лет знания о функциях Э значительно расширились. По современным представлениям, Э выполняет не только барьерную функцию, но и является крупнейшим паракринным органом, самым большим в организме, диффузно рассеянным по всем тканям. Он играет важную роль в поддержании сосудистого гомеостаза, тонуса и анатомической структуры сосудистой стенки: синтезирует важные для контроля свертывания крови субстанции, участвует в регуляции тонуса и артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга; контролирует диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма; реагирует на механическое воздействие текущей жидкости, кровяное давление и ответное напряжение, создаваемое мышечным слоем сосуда; чувствителен к химическим и структурным повреждениям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии циркулирующих клеток, развитию тромбоза, оседанию липидных конгломератов [12, 14, 18, 46].

Разветвленная капиллярная сеть соединяет артериальное и венозное русла, в совокупности с артериолами и венулами она образует структурно-функциональную единицу сердечно-сосудистой системы - микроциркуляторное русло. Стенка капилляра отличается отсутствием гладкомышечных клеток; она образована эндотелиальными клетками на базальной мембране и перицитами. Различают 3 основных типа капилляров: 1) с непрерывным Э - расположенные на базальной мембране эндотелиальные клетки связаны плотными контактами; подобные капилляры формируют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), их диаметр менее 10 мкм; 2) с фенестрированным Э (фенестра - истонченный участок эндотелиоцита, облегчающий транспорт веществ через Э); 3) с прерывистым Э (синусоидного типа) - состоит из эндотелиоцитов с широкими межклеточными щелями прерывистой базальной мембраны [1, 4].

Особенностями капиллярной стенки являются: пиноцитозный транспорт (перенос воды и гидрофильных веществ из крови в межклеточное пространство и лимфу, удаление из пристеночного слоя плазмы крови продуктов распада, образование внутриклеточных пор и везикулярных каналов, которые обеспечивают свободное прохождение белковых молекул) [71]; наличие цитоплазматических микровыростов (увеличивают рабочую поверхность Э и замедляют ток крови у поверхности эндотелиоцитов); наличие межклеточных щелей (регулируют транспорт веществ через сосудистую стенку); наличие фенестр в периферической зоне сосудистого эндотелиоцита (трансцеллюлярный транспорт веществ и молекул) [4]. Транспортные функции Э также осуществляются путем диффузии (активный транспорт, облегченная диффузия) и фильтрации.

Особенность строения определяет основную функцию капилляров - обменную, без возможности влиять на общее периферическое сосудистое сопротивление. В эндотелиальных клетках сосудов среднего и крупного калибра преобладают синтетическая и метаболическая (захват и инактивация ряда веществ - ацетилхолин, гистамин, брадикинин, катехоламины и др.) функции.

Уникальность структурно-функциональных взаимоотношений капилляров и нервной ткани в головном мозге позволила сформировать концепцию ГЭБ. Отдельно выделен также барьер кровь-ликвор, который препятствует свободному обмену растворенных веществ между кровью и цереброспинальной жидкостью [19, 48]. Благодаря существованию этих структур гомеостаз ЦНС поддерживается в пределах строгих ограничений по нескольким анатомическим и иммунологическим специализациям для предотвращения неограниченного доступа клеток, растворенных веществ и макромолекул в ткань паренхимы мозга. Существуют значительные анатомо-физиологические различия между ГЭБ и барьером кровь-ликвор [8].

Барьер кровь-ликвор связан не с наличием специализированного сосудистого Э, а скорее с наличием эпителия сосудистого сплетения, в котором клетки связаны между собой плотными контактами и отвечают за секрецию цереброспинальной жидкости в желудочках мозга [19]. К его структурно-функциональным особенностям относятся: более плотный, чем в других областях капиллярной сети, слой Э капилляров; наличие малых по диаметру пор (до 20 А), через которые способны проникнуть лишь исключительно маленькие молекулы; постоянно протекающие процессы ферментативного распада проникающих молекул; малое количество транспортных систем, что способствует в основном элиминации определенных веществ из цереброспинальной жидкости [4].

ГЭБ - мультиклеточный комплекс, защищающий мозг и регулирующий относительное постоянство состава и свойств внутренней среды мозга, в том числе и иммунологической. Он связан с поверхностью, отделяющей головной мозг и цереброспинальную жидкость от крови и обеспечивающей двунаправленный избирательный обмен различных веществ и молекул между кровью, цереброспинальной жидкостью и мозгом. ГЭБ представляет собой уплотненные контакты Э мозговых капилляров, эпителиальные клетки сосудистых сплетений и арахноидальных мембран [4, 17]. Базальная мембрана, окружающая Э, перициты, а также астроциты, ножки которых полностью охватывают мозговой капилляр снаружи, не являются компонентами барьера [5]. Отличительные и специфические особенности мозговых капилляров при относительной простоте их структуры обусловлены строением Э клеток: особенно уплотненные межклеточные контакты; многочисленные, но мелкие пиноцитозные пузырьки и интер-, интрацеллюлярные поры в эндотелиоцитах, отличающиеся от капилляров других органов [17]. Основным механизмом транспорта веществ через ГЭБ является активный транспорт молекул, который требует значительных энергетических затрат, следовательно наличия достаточного количества митохондрий и окислительных ферментов. В церебральных капиллярах (в расчете на площадь их поперечного сечения) митохондрий в эндотелиоцитах в 5-6 раз больше, чем в скелетной мышце [10]. То же справедливо и в отношении содержания окислительных ферментов, причем те из них, которые участвуют в активном транспорте веществ, преимущественно локализуются в оболочке эндотелиоцитов и в базальной мембране капилляров [4].

Таким образом, ГЭБ обеспечивает избирательный разнонаправленный обмен, характерный лишь для мозговых структур, играет важную роль в процессах их нормального жизнеобеспечения и приобретает ключевое значение в развитии патологических процессов.

Уровень проницаемости ГЭБ зависит от особенностей строения мозговых структур (гипоталамус, перивентрикулярные зоны), развивающегося патологического процесса и проводимой терапии. Повышение проницаемости ГЭБ является неспецифическим фактором развития иммунопатологического процесса в ЦНС, подобные изменения могут наблюдаться при различных воспалительных и невоспалительных заболеваниях ЦНС, в том числе при РС [61].

Несмотря на то что ГЭБ, как правило, описывается как монолитная субстанция, накапливаются доказательства его гетерогенности [38], которая варьирует в зависимости от сосудистого русла, а также анатомического расположения кровеносных сосудов. Эта неоднородность проявляется в периферической сосудистой сети и доказана с помощью сравнительного анализа экспрессии генов кровеносных сосудов различных органов разных калибров артерий и вен [28], кровеносных и лимфатических сосудов [73], ангиогенеза при опухолях [82]. Сравнительно меньше известно о различиях церебрального сосудистого русла.

Известно, что артерии мягкой мозговой оболочки выстланы Э толщиной в 5-7 раз больше, чем в капиллярах. Одновременно с этим Э внутримозговых артерий тоньше и содержит большее число пиноцитозных пузырьков и транспортных энзимов, что указывает на более высокую проницаемость последнего. Транспортная активность (и ее морфобио­химические субстраты) закономерно возрастает в Э от артерий мягкой мозговой оболочки и капилляров до мелких артерий и артериол паренхимы головного мозга. Структура эндотелиоцитов церебральных вен подтверждает их высокую транспортную активность (главным образом, в отношении воды) - это многочисленные микровыросты на поверхности клеток и везикулы, вакуоли в их цитоплазме [10].

По всей видимости, существуют различия в экспрессии транспортеров между различными сосудами разного калибра в церебральном сосудистом русле. Выделение транспортера Р-гликопротеина было обнаружено в церебральных капиллярах, но не в паренхиматозных или поверхностных венулах и артериолах [89], в то время как различия в экспрессии GLUT-1 транспортера и рецептора трансферрина также были отмечены в сосудах головного мозга разного калибра [38].

Гетерогенность Э сосудов распространяется на структурный состав межэндотелиальных контактов. В ранних работах была обнаружена разная организация межэндотелиальных нитей белка в зависимости от артериол, капилляров и венул на периферии [80]. В артериолах и капиллярах был выявлен комплекс, состоящий из непрерывных соединительных нитей. В венулах соединительных нитей было меньше и они были более свободно организованы. Благодаря этому открытию было отмечено, что плотные соединения посткапиллярных венул мозга были разрывными и менее сложными, чем капилляров [68]. Эти анатомические наблюдения подтверждены электрофизиологически [25, 29]. Исследования указывают на отличия электрофизиологических и ультраструктурных особенностей микрососудов мягкой мозговой оболочки и головного мозга [21]. Плотные контакты между эндотелиальными клетками церебральных микрососудов характеризуются плотным слиянием соседних эндотелиальных клеточных мембран, в то время как большинство эндотелиальных клеток в сосудах мягкой мозговой оболочки характеризуются расщеплением мембраны в межэндотелиальном клеточном пространстве. Пока не ясно, как эти различия могут влиять на барьерные свойства микрососудов в этих отделах ЦНС.

Выявлена разница в молекулах адгезии, вовлеченных в лейкоцитарные реакции, между поверхностно расположенными сосудами мягкой мозговой оболочки и сосудами паренхимы головного и спинного мозга. В частности, Р- и Е-селектины были обнаружены в микрососудах субарахноидального пространства (в первую очередь венулах), но не в более глубоких паренхиматозных сосудах [52]. Некоторые исследования также показывают, что регио­нальные различия экспрессии хемокинов ГЭБ являются важными факторами лейкоцитарных реакций в ЦНС [64]. Причины неоднородности ГЭБ остаются неясными, но могут быть связаны с функциональными требованиями для различных регионов сосудистого русла, в том числе эффекторных иммунных реакций инициации паренхиматозного воспаления.

Э является активным паракринным органом, регулирующим многие физиологические процессы. Одна из основных функций Э состоит в сбалансированном выделении регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения.

Существует два варианта физиологической секреторной активности Э - базальная, или постоянная (синтез NO, простациклина), и стимулированная секреция, т.е. выделение биологически активных веществ при стимуляции или повреждении Э (фактор Виллебранда, активатор тканевого плазминогена, эндотелин-1 и др.) [46].

Наиболее емкую и полную классификацию эндотелиальных факторов предложили Л.Т. Малая и соавт. [13]: 1) вазоактивные субстанции (дилататоры и констрикторы); 2) факторы роста (промоутеры и ингибиторы роста); 3) медиаторы воспаления (молекулы адгезии и антигены); 4) гемостатические и тромботические факторы (про- и антиагреганты).

Известны также 3 основных фактора, стимулирующих секреторную активность Э [4, 46]: 1) изменение скорости кровотока - увеличение напряжения сдвига (например, повышение артериального давления); 2) циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.); 3) факторы, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации (серотонин, АДФ, тромбин).

В норме в ответ на стимуляцию Э реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, и в первую очередь оксида азота [15, 88]. В нормально функционирующем Э низкие уровни NO постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. Однако в определенных кровеносных сосудах (периферические вены и крупные церебральные артерии) нормальный Э предрасположен к высвобождению сосудосуживающих веществ (супероксид анион, тромбоксан А2) [37]. «Здоровый» Э поддерживает интактной люминальную поверхность и регулирует антикоагулянтные, фибринолитические и антитромботические механизмы [78]. Резистентность люминальной поверхности пласта к прилипанию тромбоцитов обес­печивается сбалансированной продукцией эндотелиальными клетками прокоагулянтов (ингибиторы плазминогена, компоненты VI фактора свертывания крови, фактор Виллебранда, тромбоксан В2), антикоагулянтов и компонентов фибринолитической системы (простациклин, активатор плазминогена, антитромбин III) [41]. Существует 2 уровня секреции оксида азота: 1) базальная секреция - в физиологических условиях поддерживает тонус сосудов и обеспечивает неадгезивность Э по отношению к форменным элементам крови; 2) стимулированная секреция - синтез NO усиливается при динамическом напряжении мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода в ткани в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина, АТФ и др. Образующиеся в Э вещества находятся в функциональном равновесии с NO как часть системы обратной связи, поддерживающей тонус сосудов в норме.

NO является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц, поэтому конечный эффект NO - антиагрегантный, противосвертывающий и вазодилататорный. Вазопротекторные функции NO заключаются в модуляции высвобождения вазоактивных медиаторов, блокировании окисления липопротеинов низкой плотности, подавлении адгезии моноцитов и тромбоцитов к сосудистой стенке. Кроме того, NO ингибирует экспрессию провоспалительных генов сосудистой стенки, в частности транскрипционного фактора NFkB. Оксид азота выполняет также функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, играет важную роль в процессах обучения и памяти. Обобщенно его действие разделяется на следующие влияния: 1) прямое отрицательное инотропное действие; 2) вазодилататорное; 3) антиатеросклеротическое (тормозит клеточную пролиферацию); 4) антитромботическое; 5) антиадгезивное (препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к Э; 6) регулирующее (расслабление стенки кишечника, желудка, эрекцию, дилатацию трахеи, опорожнение мочевого пузыря и некоторые другие висцеральные функции). В определенных ситуациях (например, острая гипоксия или кровотечение) клетки Э, напротив, становятся «причиной» вазоконстрикции как за счет снижения продукции NO, так и вследствие усиленной выработки вещества с вазоконстрикторным эффектом - эндотелина-1 (одного из наиболее мощных вазоконстрикторов эндогенного происхождения). Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, что вызывает стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба, а также сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра - вазоконстрикции. Таким образом, функции Э складываются как баланс противоположно действующих начал: усиление-ослабление сосудистого тонуса, агрегация-дезагрегация клеток крови, увеличение-уменьшение числа сосудистых клеток. В каждом случае результат определяется концентрацией синтезируемых веществ, между которыми существуют строгая зависимость и равновесие.

Механизмы взаимодействия эндотелиальных и иммунокомпетентных клеток разнообразны, эндотелиальная стенка рассматривается при целом ряде аутоиммунных и воспалительных заболеваний в качестве звена иммунологических реакций, лежащего в основе гиперчувствительности замедленного типа, отторжения трансплантата, формирования иммунного ответа на вирусные, бактериальные и паразитарные агенты [67].

При развитии иммунного воспаления Э становится одной из мишеней действия цитокинов (интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, трансформирующийся фактор роста), вместе с тем эндотелиальные клетки сами активно участвуют в продукции ряда цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6), выполняя иммунорегуляторную функцию [43]. Медиаторное повреждение Э может приводить к его дисфункции, оголению либо фокальному клеточному некрозу [61].

При воздействии различных повреждающих факторов (механические, инфекционные, обменные, иммунокомплексные и др.) способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункция Э.

Эндотелиальная дисфункция - это патологическое состояние, возникающее в результате нарушения регионального кровообращения и микроциркуляции, приводящее к усиленному тромбообразованию и усиленной адгезии лейкоцитов. В организме при эндотелиальной дисфункции происходит дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, ангиопролиферативных факторов (оксид азота, простациклин, тканевый активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиальный гиперполяризующий фактор), с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромбических, пролиферативных факторов (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) - с другой [2, 87].

Выделяют [3] следующие фазы эндотелиальной дисфункции: 1) повышенная секреторная активность эндотелиоцитов - фаза компенсации в условиях возрастающих требований к сосудистой системе; 2) нарушение баланса эндотелиальной секреции (промежуточная фаза) - сдвиг в системе продукции и инактивации, усложнение взаимоотношений эндотелиальных факторов приводят к нарушению собственно барьерной функции Э, повышается его проницаемость для моноцитов, провоспалительных цитокинов, эндотелина-1 и др.; 3) структурно-метаболическое истощение Э - функциональное угасание, гибель и десквамация клеток, угнетение их регенерации - фаза декомпенсации.

Эндотелиальная дисфункция - достаточно многогранный процесс, основными проявлениями которого являются [18]: 1. Нарушение биодоступности NO: подавление экспрессии/инактивация эндотелиальной NO-синтазы (фермента, ответственного за синтез NO из L-аргинина) и снижение синтеза NO; уменьшение числа рецепторов (в частности, мускариновых), раздражение которых в норме приводит к образованию NO; повышение деградации NO - разрушение NO наступает прежде, чем вещество достигнет своего места действия (так действует, например, супероксидный анион, один из продуктов оксидативного стресса). 2. Повышение активности АПФ на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к усилению синтеза ангиотензина II и активации РАС. 3. Повышение выработки клетками Э эндотелина-1 и других вазоконстрикторных субстанций. 4. При тяжелом поражении Э нарушается его целостность, и в интиме появляются участки, лишенные эндотелиальной выстилки (деэндотелизация). Это приводит к тому, что нейрогормоны, минуя Э, непосредственно взаимодействуют с гладкомышечными клетками и вызывают их сокращение.

При нарушении функции или структуры Э резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Э начинает секретировать агреганты, прокоагулянты, вазоконстрикторы.

При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т.п.) Э становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме [46] и начинает играть ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий, в том числе при рассеянном склерозе (РС).

В течение последних лет стало ясно, что системное воспаление может усиливать атерогенез [42, 60, 86], который в свою очередь усиливает проявления дисфункции Э. Воспаление ведет к образованию, прогрессу и разрыву атеросклеротических бляшек [33, 42, 60, 86, 96, 99] и увеличивает риск тромбоза из-за подавления фибринолиза, дискоординации действия прокоагулянтов и антикоагулянтов [96]. Иммуноопосредованные заболевания, в том числе и РС, могут увеличить риск сердечно-сосудистых болезней с помощью различных механизмов, таких как аутореактивные лимфоциты, аутоантитела, аутоантигены, эпигенетические механизмы.

Исторически одной из первых теорий патогенеза РС была сосудистая теория, основанная на данных патологоанатомических исследований, согласно которым участки демиелинизации обычно прослеживаются вдоль хода вен, нередко тромбированных, а в толще бляшки РС встречаются изменения просвета мелких сосудов с зонами тромбоза и микрогеморрагии [20, 92]. Одними из первых цереброваскулярных нарушений, наблюдаемых при РС, является нарушение регуляции ГЭБ и трансэндотелиальной миграции активированных лейкоцитов с параллельным высвобождением воспалительных цитокинов/хемокинов.

Контакту между циркулирующими лейкоцитами и Э сосудов первоначально способствует динамика жидкости в кровеносных сосудах - так называемый синдром скопления лейкоцитов по краю участка воспаления [40, 58]. Этот синдром представляет собой явление, при котором лейкоциты, протекающие в кровеносном сосуде, как правило, расположены близко к его стенке, а не в быстро текущей крови в центре сосуда. Это явление наблюдается преимущественно в посткапиллярных венулах малого калибра, где кровь течет относительно медленно. Кроме того, эритроциты скапливаются в центре сосуда, вытесняя лейкоциты к периферии, где скорость потока значительно ниже [40, 70]. Благодаря этому лейкоциты проявляют повышенную способность межклеточных взаимодействий, облегчаются контакт и прилипание лейкоцитов к эндотелиальной стенке. Лейкоциты, циркулирующие вдоль стенки сосуда, значительно замедляются и фиксируются, что вызывает активацию интегринов на лейкоцитах [58, 59].

Миграция лимфоцитов через ГЭБ и их накопление в периваскулярном пространстве ЦНС может происходить параклеточным путем между эндотелиальными клетками, оставляя последние интактными [77, 95], либо напрямую через эндотелиальные клетки путем трансэндотелиальной миграции, что может быть обусловлено особенностями межклеточных соединений в ГЭБ [53, 68]. Для развития иммунопатологических реакций в ЦНС важно, что этот процесс не зависит от специфичности клеток, а определяется их активностью [94]. Т-клетки, которые не находят свой антиген, покидают ткань мозга через 1-2 дня, тогда как Т-клетки со специфичностью к антигенам мозга могут задерживаться и индуцировать локальное воспаление [54].

Механизмы повреждения ГЭБ при РС выяснены не полностью, но по всей видимости, связаны с прямыми воздействиями воспалительных цитокинов/хемокинов на эндотелиальную регуляцию компонентов ГЭБ, а также непрямым цитокин/хемокин-зависимым лейкоцит-опосредованным повреждением. Подверженность Э провоспалительным цитокинам (ИФН-γ и ФНО-α, уровень которых значительно повышается в сыворотке перед клиническим обострением РС) с помощью ряда механизмов нарушает проницаемость ГЭБ.

Активированные Т-клетки, макрофаги и микроглия продуцируют провоспалительные цитокины (ИФН-γ, ФНО-α, лимфотоксин), что приводит к развитию воспалительной реакции. Нарастание уровня воспалительных медиаторов (цитокинов, активных форм кислорода, эйкозаноидов) приводит к повреждению ГЭБ и вторичному проникновению воспалительных клеток в ЦНС. Снижение или ингибирование экспрессии эндотелиальных связывающих протеинов также может играть значительную роль в изменении проницаемости ГЭБ [65, 66].

Первым этапом в запуске воспалительного процесса в ЦНС является экспрессия молекул адгезии эндотелиальными клеткам [34]. При РС описана избыточная экспрессия молекул адгезии VCAM-1, ICAM-1, ALCAM (Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule) [32, 57, 65]. Выраженная экспрессия молекул адгезии церебральным Э приводит к увеличению взаимодействий между эндотелиоцитами и лейкоцитами [32, 65] и повреждению ГЭБ.

Рекрутирование и миграция лимфоцитов в ЦНС через эндотелиальный барьер зависят в первую очередь от взаимодействия межклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1 - Intercellular Adhesion Molecule-1), экспрессируемой эндотелиальными клетками, и ее лиганда, интегрина α4β2, который экспрессируется лимфоцитами [35, 62]. Взаимодействие между молекулами адгезии VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) и интегрином α4β2 может играть дополнительную роль в лимфоцитарной миграции через цереброваскулярный Э.

Образование поперечных связей ICAM-1 и интегрина α4β2 не только позволяет лейкоцитам прикреп­ляться к Э, но также приводит к слабости ГЭБ и возможности трансэндотелиальной миграции лимфоцитов [35, 90]. Таким образом, экспрессия ICAM-1 цереброваскулярным Э является, вероятно, критически важным этапом в повреждении ГЭБ [24, 45].

В качестве триггера повышения экспрессии ICAM-1 эндотелиоцитами ряд авторов [72, 84] предлагают патологические изменения тока крови. In vit­ro показано повышение трансэндотелиальной проницаемости при снижении скорости кровотока и повышение авидности интегрина α4β2 при его турбулентности [81].

Гистологические и патологоанатомические исследования показали, что бляшки при РС возникают на определенных сегментах крупных эпивентрикулярных вен, а данные МРТ-флебографии в естественных условиях подтвердили тесную взаимо­связь между основными церебральными венами и воспалительными бляшками [85]. Очаги демиелинизации при РС практически всегда расположены недалеко от мелких сосудов, чаще венул. На эндотелиальных клетках выявляется повышенная экспрессия активационных маркеров, таких как HLA-DR молекулы, молекулы адгезии ICAM-1 и VCAM-1. Этот феномен считается ключевым для образования бляшки и находится под контролем ряда цитокинов [26]. Наибольшая активация Э характерна для первого типа - «ранних» и второго типа - «острых» очагов, в то время как для третьего («очаги с умеренной активностью») и четвертого («подострые очаги») типов очагов она менее типична [92].

Данные эхопланарной динамической контрастной МРТ (Dynamic Susceptibility Contrast MRI, DSC-MRI) позволяют выделить 2 паттерна перфузионных изменений в гадолиний-накапливающих очагах. Зона диффузного накопления контраста характеризуется повышением объемной скорости кровотока и регионального внутримозгового кровотока. В противоположность этому в очагах, характеризующихся кольцевидным накоплением контраста, повышение показателей объемной скорости кровотока и регионального внутримозгового кровотока наблюдается только в зоне кольца, в то время как внутри кольца отмечается снижение регионального внутримозгового кровотока, свидетельствующее о наличии зоны ишемии.

Согласно последним данным динамической контрастной МРТ (Dynamic-Contrast-Enhanced MRI), на основании процесса накопления контрастного вещества была описана следующая последовательность формирования нового очага: на первом этапе периваcкулярное пространство, вероятно, является местом инициации патологического процесса, что приводит к повышению проницаемости ГЭБ и центробежному (от центра к периферии) распространению гадолиния в формирующемся очаге. По мере расширения бляшки вторично вовлекаются сосуды, расположенные по краю очага, в стенке которых нарушается проницаемость ГЭБ, и динамика накопления контраста изменяется с центробежной на центростремительную (направленную от периферии к центру) и формируется кольцо по периферии очага. Уменьшение накопления гадолиния в центре очага может быть объяснено полным или частичным закрытием ГЭБ в вене, расположенной в центре очага, и близлежащих сосудах [36].

Данные некоторых авторов показывают, что снижение проницаемости ГЭБ может играть роль в остановке роста бляшки. По одной из теорий, прекращение роста очага - это активный процесс, запускаемый открытым ГЭБ и регулируемый различными иммунными механизмами [69], при этом очаг перестает расти, когда соотношение между патогенными и регенерирующими факторами достигает баланса. Эти данные свидетельствуют, что открытый ГЭБ не обязательно предвещает длительное повреждение ткани мозга [23, 50].

Установлена прямая зависимость между высокими уровнями липротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина и объемом очагов, накапливающих контраст на Т1-ВИ [49], что также свидетельствует о возможном влиянии дисфункции Э на течение и прогрессирование заболевания, поскольку повышение ЛПНП и холестерина является хорошо известным фактором, ухудшающим функциональное состояние Э.

Недавно на основании обширного иммуногистохимического исследования активных очагов демиелинизации рядом исследователей были предложены 4 модели демиелинизации при РС: макрофаг-ассоциированная; антитело-индуцируемая; дистальная олигодендроглиопатия; первичная олигодендроцитарная дегенерация. При первой и второй моделях очаги демиелинизации типично располагаются вокруг мелких вен и венул и имеют четко очерченные границы с перивенозным расположением. Локализация очагов демиелинизации, согласно третьей модели, не связана с венами, наоборот, часто наблюдается сохранность миелиновой оболочки вокруг воспаленных сосудов внутри очага демиелинизации. Данный тип демиелинизации демонстрирует выраженную потерю олигодендроцитов в активных бляшках, иногда распространяющуюся в кажущееся нормальным белое вещество вокруг бляшки. Четвертая модель очага, которая наблюдается у больных с первично-прогрессирующим РС, имеет сходные с первой и второй моделями проявления в виде перивенозного и радиального роста бляшки и параллельно протекающего процесса потери всех миелиновых белков. Интенсивная потеря олигодендроцитов, недостаточная ремиелинизация, наличие фрагментированной ДНК в олигодендроцитах, окружающем бляшку белом веществе, свидетельствуют о поражении олигодендроцитов при четвертой модели очага [31].

Изменения на мембране Э отражают воспалительный процесс по типу васкулита и сопровождаются микротромбозами, причем некоторые исследования регистрировали васкулиты и микротромбозы еще до развития паренхиматозной реакции и демиелинизации [91].

При электронно-микроскопическом исследовании сосудов головного мозга у больных РС наибольшие изменения наблюдаются в зоне микроциркуляторного русла: выраженные нарушения структуры эндотелиоцитов в виде дистрофических изменений, резкое истончение и прерывистость внутренней и наружной базальных мембран, умеренные дистрофические изменения перицитов с явлениями апо­птоза, сгущение пучков глиофибрилл вблизи наружной базальной пластинки. Типичные астроцитарные отростки отсутствуют. В венах также определяются значительные патологические изменения: эндотелиоциты часто изменены по дистрофическому типу, ядра некоторых гиперхромны с неравномерным распределением хроматина, цитоплазма с гранулами распада органелл, липидными включениями, в митохондриях плохо различимы матрикс и кристы, в единичных разрушены. Базальные пластинки рыхлые, сильно просветлены, в отдельных участках разволокнены, вакуолизированы и разрушены, кнаружи определяются неравномерные скоп­ления коллагена, его набухание. Наружная эластическая мембрана истончена. Изменения сосудов всех типов по степени тяжести и по распространенности не зависят от их расположения (в очаге демиелинизации или вне его). Таким образом, изменения сосудов распространены значительно шире, чем повреждение миелина и аксонов, являющихся маркерами PC [16].

Сосудистый воспалительный процесс может выявляться не только в сосудах мозга, но и в сосудах сетчатки, где нет миелина и, соответственно, нет демиелинизации, т.е. процесс носит системный характер [30, 79].

Так как существует тесная связь между очагами РС и сосудистыми структурами, потенциально может измениться и церебральная перфузия [44, 85]. В результате острого воспаления, отека и локального сдавления ткани развивается нарушение кровообращения; этому могут способствовать воспалительные изменения в стенке сосуда с активацией свертывающей системы крови или прямое повреждение Э [63]. Ультразвуковое исследование сосудов с контрастным усилением выявляет значимое удлинение времени циркуляции крови в головном мозге у пациентов с РС по сравнению с контрольной группой; эти изменения не связаны с наличием хронической венозной недостаточности; их вероятная причина - расположение очагов демиелинизации по ходу вену?