Сенесцентные клетки: терапевтическая мишень в борьбе со старением

В настоящее время наблюдается неуклонный рост продолжительности жизни, особенно в странах с высокими уровнями промышленно-экономического развития. По данным Всемирной организации здравоохранения, к 2050 г. доля населения старше 60 лет почти удвоится с 12% до 22% [1]. Прогрессирование старения на протяжении всей жизни может усиливаться в зависимости от ряда факторов, включая наличие острых и хронических заболеваний, а также внешних воздействий. Процессы старения могут инициироваться еще до зачатия, например, в случае оплодотворения «старых» ооцитов, что может быть связано с развитием синдрома Дауна [2]. Кроме этого, формируется представление о том, что на этапах дифференцировки старение клетки является особым этапом, развитие которого для той или иной клеточной линии обнаруживается даже во время внутриутробного развития и является важным этапом эмбриогенеза [3].

Стареющие — сенесцентные — клетки остаются в составе ткани. Показано увеличение их числа во время старения в различных тканях, а также в очагах патологических изменений при развитии заболеваний, ассоциированных с возрастом [4]. Лекарственные препараты, нацеленные на стареющие клетки, или сенотерапевтические средства, в последнее время вызывают интерес научного и медицинского сообщества, поскольку теоретически их применение может способствовать увеличению продолжительности и качества жизни [5]. В настоящее время данный класс препаратов подразделяют на две группы: сенолитики — препараты, избирательно инициирующие гибель стареющих клеток, и сеноморфики — препараты, подавляющие их функциональную активность, в частности, выработку факторов секреторного фенотипа, связанного со старением (СФСС).

Основой клеточного старения является необратимая остановка клеточного цикла соматических клеток, способных к пролиферации. Выделяют два типа клеточного старения — репликативное старение и преждевременное старение, индуцированное стрессом [8]. Укорочение теломер является основой и первым признаком репликативного старения. Теломеры представляют собой повторяющиеся нуклеотидные последовательности на концах хромосом, которые защищают их от разрушения или слияния с соседними хромосомами. Укорочение теломер происходит со скоростью 50—200 пар нуклеотидов при каждом клеточном делении до тех пор, пока вследствие критического укорочения теломер количество делений клетки не достигнет предела Хейфлика, что вызывает остановку клеточного цикла [9]. Фермент теломераза может синтезировать концевые теломерные повторы, используя собственную переносимую РНК в качестве матрицы, компенсируя уменьшение длины теломер во время клеточного деления [10]. С возрастом активность теломеразы снижается, что приводит к укорочению теломер и таким образом запускает процесс старения [11]. Дисфункция теломер, вызванная их укорочением, и различные факторы, вызывающие повреждение ДНК, в частности, окислительный стресс, активация проонкогенов, неблагоприятные условия окружающей среды, приводят к повреждению ДНК.

В ходе реакции на повреждение ДНК происходит фосфорилирование гистона H2AX и опухолевого супрессора p53, опосредованное серин/треонин-специфическими протеинкиназами ATR и ATM [12]. Фосфорилирование гистона H2AX является самой ранней реакцией на двухцепочечные разрывы ДНК. Формирование γH2AX является сигналом, инициирующим процессы репарации в области поврежденного участка ДНК. γH2AX идентифицирован как маркер сенесцентных клеток в нейронах у старых мышей, а также в периоде эмбриогенеза [13]. Активация p53 приводит к остановке клеточного цикла, действуя как фактор транскрипции, который увеличивает экспрессию ингибитора циклинзависимой киназы p21 [12]. Циклинзависимые киназы имеют ключевую функцию в сигнальных путях, которые регулируют транскрипцию и клеточный цикл. Ингибиторы циклинзависимых киназ p21WAF1/Cip1 и p16INK4a блокируют фосфорилирование белка ретинобластомы (pRB), который контролирует переход фазы G1 в фазу S клеточного цикла путем ингибирования факторов транскрипции E2F, тем самым вызывая остановку клеточного цикла [14]. p21WAF1/Cip1 и p16INK4a являются наиболее часто используемыми биомаркерами клеточного старения [15].

Эпигенетические изменения, которые включают метилирование ДНК, модификацию гистонов, ремоделирование хроматина, транскрипцию некодирующих РНК, развиваются при репарации ДНК в ответ на повреждение и также являются механизмом клеточного старения посредством регуляции экспрессии p53 [16]. Паттерн метилирования ДНК рассматривается в качестве эпигенетических часов для оценки биологического возраста, риска смертности, при исследованиях терапевтических подходов, направленных на продление продолжительности жизни [17]. При этом в сравнительном исследовании показано, что эпигенетические часы обладают большей прогностической способностью, чем молекулярные часы, рассчитанные на основе оценки длины теломер как одного из ключевых маркеров старения [18]. Вследствие эпигенетических механизмов в процессе старения происходит изменение структуры и уплотнение хроматина. Истощение ламина B1 ядерной пластинки приводит к формированию очагов гетерохроматина, ассоциированных со старением (senescence-associated heterochromatin foci — SAHF), который представляет собой транскрипционно неактивную форму хроматина и способствует поддержанию процессов старения в клетках [19].

Существуют разные точки зрения в отношении снижения метаболической и секреторной активности стареющих клеток; вероятно, для них характерно угнетение специфического синтеза. В то же время они секретируют большое количество различных факторов, которые в комплексе называются СФСС. К наиболее известным представителям СФСС относятся цитокины ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1β и GM-CSF, хемокины MCP-1—4, MIP-1α (MIP-3α), GROα (и γ), RANTES, RARRES2, матриксные протеазы и их ингибиторы (MMP 1, 3, 9 и 12 и TIMPs), а также другие факторы, например VEGF, ICAM-1, TGF-β [20]. СФСС развивается в результате трех особенностей стареющих клеток: активации путей СФСС вследствие реакции повреждения ДНК, выработки активных форм кислорода (АФК) в митохондриях и нарушения функции аутофагально-лизосомальной системы [21]. Значение СФСС дискуссионно. С одной стороны, факторы СФСС оказывают провоспалительное действие на тканевое микроокружение и активно функционирующие клетки паракринным и эндокринным путями, поддерживая процессы старения. С другой стороны, секреция факторов СФСС стимулирует хемотаксис иммунных клеток, ответственных за противоопухолевую защиту, элиминацию сенесцентных клеток и в итоге — репарацию поврежденных тканей. Старение иммунных клеток может способствовать системному старению, поэтому важной терапевтической стратегией, направленной на замедление старения, является поддержание количества и активности иммунных клеток в организме [22].

Клеточное старение характеризуется значительными изменениями в динамике, организации и метаболизме митохондрий, что приводит к развитию митохондриальной дисфункции и увеличению выработки АФК, которые стимулируют развитие СФСС и укорочение теломер. Нарушения динамики митохондрий в стареющих клетках происходят вследствие устойчивости к апоптозу и нарушений митофагии. Стареющие клетки защищены как от внутренних, так и от внешних проапоптотических сигналов за счет активации антиапототических путей (senescent cell anti-apoptotic pathways — SCAP) и, соответственно, повышенной экспрессии антиапоптотических белков семейства Bcl-2, которые контролируют проницаемость внешней митохондриальной мембраны и высвобождение проапоптотических молекул. Увеличение содержания митохондрий при старении показано в различных видах клеток — фибробластах, мезенхимальных стромальных клетках, гепатоцитах, β-клетках поджелудочной железы [23]. Окислительный стресс, вызванный дисфункцией митохондрий, активирует ключевые сигнальные пути, ответственные за формирование СФСС в сенесцентных клетках. Транскрипция факторов СФСС регулируется путями NF-κB, C/EBP и p38-MAPK в ответ на индукторы старения, в частности, АФК [24]. Протеинкиназа mTOR, механистическая мишень рапамицина, также является регулятором синтеза белка и способствует секреции факторов СФСС в сенесцентных клетках, а также имеет большое значение для поддержания процессов старения за счет активации биогенеза лизосом [25]. Важную роль в регуляции СФСС играют белки клеточной поверхности, которые экспрессируются в сенесцентных клетках, в частности, CD36, Toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы конечных продуктов гликирования, рецептор активатора плазминогена урокиназного типа (uPAR) [26—28].

Секреция факторов СФСС определяет основные эффекты сенесцентных клеток. Первоначально клеточное старение способствует поддержанию гомеостаза и обеспечивает процессы регенерации, действует как противоопухолевый механизм, поскольку повреждение ДНК активирует в клетках процессы старения, в результате которых они перестают делиться и претерпевают изменения, которые предупреждают их онкотрансформацию. Кроме этого, за счет факторов СФСС модулируется воспалительный ответ при повреждении тканей, способствующий иммуноопосредованному удалению потенциально раковых клеток. В то же время длительное воздействие факторов СФСС может привести к хроническому воспалению низкой интенсивности, которое связано с различными заболеваниями, ассоциированными с возрастом, включая опухоли, сердечно-сосудистые болезни и нейродегенеративные расстройства. Таким образом, понимание сложной роли сенесцентных клеток в организме имеет решающее значение для разработки таргетных методов борьбы со старением.

Активность связанной со старением β-галактозидазы (SA-β-gal) является показателем высокого содержания или активности лизосом и наиболее широко используемым маркером стареющих клеток. Увеличение содержания лизосом в сенесцентных клетках происходит в результате клеточного ответа на накопление продуктов повреждения либо вследствие остановки клеточного деления [29].

Одним из признаков старения, связанных с нарушением функций лизосом, является накопление липофусцина — внутрилизосомального аутофлуоресцирующего пигмента, который представляет собой гликолипопротеид, состоящий из продуктов окисления полиненасыщенных жирных кислот, содержащий металлы, и формируется в результате окислительного стресса в неделящихся клетках [30]. Накопление неразлагаемых агрегатов липофусцина препятствует воздействию лизосомальных ферментов на функциональные аутофаголизосомы, что приводит к прогрессированию лизосомальной дисфункции и нарушениям аутофагии [31].

Снижение аутофагии является одним из основных механизмов клеточного старения. Возрастное снижение аутофагии приводит к накоплению белковых агрегатов и дисфункциональных органелл, снижению элиминации патогенов и усилению воспаления. Показано, что экспрессия генов, связанных с аутофагией, таких как ATG5, ATG7 и BECN1, снижается с возрастом [32]. В модели доксициклин-индуцированного старения у мышей показано, что нокдаун гена ATG5 приводит к преждевременному старению и смерти по сравнению с мышами дикого типа [33]. В настоящее время широко изучается возможность использования биологически активных веществ растительного происхождения в качестве индукторов аутофагии, что является перспективной стратегией в лечении заболеваний и профилактике старения [34].

Сенесцентные клетки формируются на всех этапах жизни, дисфункциональные стареющие клетки и многочисленные секретируемые ими белки могут одновременно позитивно и негативно влиять на функцию тканей и органов. В то же время клеточное старение является важным механизмом старения организма, поскольку накопление стареющих клеток связано с развитием в тканях хронического воспаления и со снижением регенеративной способности. Разработка сенолитических препаратов, предназначенных для устранения сенесцентных клеток, открыла потенциальные возможности для продления и поддержания здорового долголетия, профилактики и лечения заболеваний, ассоциированных с возрастом.

Первое поколение сенолитических препаратов разработано на основании гипотезы о том, что в сенесцентных клетках происходит активация антиапоптотических путей SCAP, в связи с этим от 30 до 70% стареющих клеток устойчивы к апоптозу. Наиболее известными представителями данного класса препаратов являются дазатиниб, кверцетин, физетин, которые в качестве монотерапии или комплексной терапии изучены не только в доклинических испытаниях, но и в клинических исследованиях 1—2-й фазы, показав хорошую безопасность и эффективность [35].

В таблице представлены основные препараты, проходящие клинические испытания в качестве сенотерапевтических средств.

Сенотерапевтические препараты: молекулярные мишени и результаты клинических исследований

Примечание. * — зарегистрирован в Российской Федерации в качестве противопухолевого средства; ** — применяется в качестве биологически активной добавки (БАД); *** — зарегистрирован в Российской Федерации в качестве иммуносупрессивного средства. СФСС — секреторный фенотип, связанный со старением.

В настоящее время показана потенциальная эффективность некоторых лекарственных средств в отношении их сенолитической активности и/или влияния на фенотип стареющих клеток в доклинических и ранних клинических испытаниях. Однако отсутствуют данные о сенотерапевтических препаратах, проходящих 3-ю фазу клинических испытаний. Результаты исследований наиболее изученных сенотерапевтических препаратов представлены ниже.

Дазатиниб — ингибитор тирозинкиназы, применяемый для лечения хронического миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза и ряда других онкологических заболеваний, был одним из первых, нацеленных на антиапоптотические пути, исследованных в качестве сенолитического средства. В 2015 г. опубликованы результаты исследования сенолитической активности дазатиниба в экспериментальных моделях старения, индуцированного ионизирующим излучением. Показано, что дазатиниб подавлял жизнеспособность стареющих преадипоцитов человека и эмбриональных фибробластов мыши, положительно окрашенных на SA-β-gal, однако оказался неэффективен в отношении клеток пупочной вены человека (HUEVCs) и стареющих мезенхимальных стромальных клеток костного мозга. Поэтому в дальнейших исследованиях сенолитическая активность дазатиниба изучалась в комбинации с другим препаратом антивозрастного действия — кверцетином. В том же исследовании выявлено, что в сочетании с кверцетином дазатиниб воздействует на более широкий спектр типов стареющих клеток, так как комбинация дазатиниба и кверцетина снижала жизнеспособность стареющих клеток во всех изучаемых клеточных культурах [47].

Кверцетин — натуральный флавоноид, содержащийся в различных фруктах и овощах, в большей степени в луке и капусте. Антивозрастное действие кверцетина обусловлено рядом эффектов за счет комплексного воздействия на молекулярные сигнальные пути, что приводит к индукции апоптоза в стареющих клетках путем активации р53 и подавления генов белков семейства Bcl-2, улучшает динамику митохондрий, уменьшает окислительный стресс и секрецию провоспалительных цитокинов [48, 49]. Как и большинство препаратов натурального происхождения, кверцетин может действовать синергетически с другими лекарственными средствами, что повышает терапевтическую эффективность при минимизации побочных эффектов [50]. В связи с этим широко исследуется возможность применения кверцетина в сочетании с дазатинибом в сенолитической терапии [51]. Показано, что комбинированное применение кверцетина и дазатиниба снижает зависимую от возраста дегенерацию межпозвонковых дисков, а также секрецию ИЛ-6 и экспрессию p16 у стареющих мышей, улучшает регенерацию мышц после травмы у старых мышей, одновременно уменьшая количество стареющих клеток, положительно окрашенных на SA-β-gal; снижает экспрессию p21, p16, Ki67 и стимулирует выработку NO в ворсинках кишечника у стареющих мышей, снижает секрецию факторов СФСС и экспрессию p16 в клетках микроглии в мышиных моделях нейродегенеративных заболеваний [51—53].

Сенолитическая эффективность комбинации дазатиниба и кверцетина показана в пилотном клиническом исследовании у пациентов с диабетической болезнью почек (NCT02848131). При сочетанном приеме дазатимиба в суточной дозе 100 мг и кверцетина в суточной дозе 1000 мг в течение 3 дней выявлено снижение циркулирующих уровней факторов СФСС, а именно, ИЛ-1β, ИЛ-6 и матриксных металлопротеиназ 9 и 12; снижение экспрессии p16 и p21 в образцах эпидермиса кожи и жировой ткани, уменьшение количества SA-β-gal⁺ окрашенных адипоцитов в жировой ткани [38]. В другом клиническом исследовании у 60 женщин в постменопаузе изучено влияние приема дазатиниба и кверцетина на потерю костной массы (NCT04313643) [37]. Показано, что периодический прием дазатиниба и кверцетина не приводил к уменьшению резорбции костной ткани у женщин в постменопаузе, но в обоих исследованиях отмечалось отсутствие побочных эффектов при приеме данной комбинации. Проведено клиническое исследование сенолитической эффективности комбинации дазатимиба и кверцетина у пациентов с ранней стадией болезни Альцгеймера (NCT04063124), результаты которого на данный момент не опубликованы [54].

Физетин — природный флавоноид, вызывающий ряд сенолитических эффектов, которые нацелены на антиапоптотические пути стареющих клеток, включая ингибирование Bcl-2. В ряде исследований на моделях старения с использованием мышиных и человеческих фибробластов, а также у мышей с прогероидным синдромом показано, что лечение физетином снижает маркеры старения во многих тканях у молодых и у старых мышей, подавляет воспаление и окислительный стресс, улучшает тканевый гомеостаз и уменьшает различные возрастные патологические изменения [55]. Показано, что физетин значительно уменьшает количество положительно окрашенных на SA-β-gal клеток и снижает секрецию факторов СФСС в культуре стареющих фибробластов кожи человека и в образцах кожи, полученных путем подкожной трансплантации цельных кожных лоскутов от пожилых людей голым мышам [56].

В исследовании у старых овец показано, что применение физетина снижает количество положительно окрашенных на SA-β-gal нейронов, астроцитов и клеток микроглии больших полушарий и гиппокампа [39]. Эффективность физетина в настоящее время широко изучается в ряде клинических исследований у пациентов с заболеваниями, ассоциированными с возрастом, в том числе при остеоартрите (NCT04815902, NCT04210986), старческой астении (NCT03675724), сахарном диабете 2-го типа и хронической болезни почек (NCT03325322), а также при инфекции COVID-19 (SARS-CoV-2) у пожилых людей (NCT04537299), однако результаты исследований на данный момент не опубликованы [57].

Помимо кверцетина и физетина, в настоящее время активно изучается сенолитическая активность ряда других лекарственных средств растительного происхождения, в частности, куркумина, лютеолина, олеуропеина, галлата эпигаллокатехина, пиперлонгумина [58]. В целом, применение натуральных препаратов растительного происхождения в качестве сенолитических агентов является важным направлением для разработки стратегий борьбы со старением. Многие природные соединения используются в медицине в качестве биологически активных добавок к пище, это обусловлено более низкими рисками развития побочных эффектов по сравнению с синтетическими лекарственными средствами, что особенно актуально у пожилых людей, которые могут иметь хронические заболевания. Кроме того, большинство природных соединений обладают плейотропными сенолитическими эффектами, в том числе антиапоптотическим, антиоксидантным, противовоспалительным действием, что обеспечивает более широкое терапевтическое влияние на механизмы старения [59].

Навитоклакс (ABT263) специфически ингибирует белки Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w семейства антиапоптотических белков Bcl, активируя каспазный сигнальный путь апоптоза. Показано, что навитоклакс индуцирует апоптоз стареющих клеток в линиях HUVECs, IMR-90 и MEF, культивируемых остеоартритных хондроцитов, стареющих эпителиальных клеток почечных канальцев у мышей с хронической болезнью почек [51]. Навитоклакс применяется в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза в комбинации с химиотерапевтическим препаратом доксорубицином для уменьшения количества стареющих раковых клеток, вероятно, эффективность данной комбинации в отношении снижения частоты рецидивов рака и метастазирования обусловлена подавлением факторов СФСС.Однако навитоклакс вызывает серьезные побочные эффекты, такие как тромбоцитопения и нейтропения, в связи с чем его применение в клинике в качестве сенолитического препарата должно быть изучено в дальнейшем [60].

Ингибиторы белка теплового шока 90 (HSP90) влияют на способность р53 регулировать апоптоз и репарацию ДНК. Показано, что применение ингибитора белка теплового шока 90 снижает активность SA-β-gal и экспрессию p16INK4a в стареющих мышиных эмбриональных фибробластах [61]. Возможность использования ингибиторов белка теплового шока 90 как сенолитических препаратов в настоящее время изучается, при этом необходимо добавить, что данный класс препаратов разработан в качестве антимикробных средств, в связи с чем их выбор как сенолитических агентов должен производиться с учетом антимикробных рекомендаций.

FOXO4-DRI представляет собой соединение на основе пептидов, которое ингибирует взаимодействие белка FOXO4 и белка-супрессора опухолей p53, способствуя избирательному уничтожению стареющих клеток. Показано, что FOXO4 индуцирует апоптоз в стареющих фибробластах и снижает жизнеспособность стареющих клеток по сравнению с контрольными в клеточной линии IMR90 [62].

Помимо перечисленных классов препаратов, в ряде исследований на клеточных и животных моделях изучена сенолитическая активность лекарственных средств, широко применяемых в клинической практике, в частности, аспирина, фенофибрата, азитромицина, тамоксифена и сердечных гликозидов. Например, показано, что аспирин подавляет накопление р53 и р21 в фибробластах человека и эмбрионов мыши в модели доксирубицин-индуцированного старения, а также уменьшает SA-β-gal-положительное окрашивание ряда органов у мышей, получающих доксирубицин [63].

Сенолитики второго поколения созданы на основе наночастиц, покрытых галактоолигосахаридами, содержащих химиотерапевтические средства, которые активируются β-галактозидазой. Применение препаратов, модифицированных галактозой, обосновано таргетным воздействием на сенесцентные клетки за счет повышенной активности SA-β-gal [64]. Другой подход основан на высокой лизосомальной активности некоторых стареющих клеток, которая делает их чувствительными к ингибиторам лизосомальной АТФазы [65]. Кроме того, разрабатываются сенолитические вакцины на основе Т-клеток с химерным рецептором антигена (CAR-T), связывающихся со специфическими белками клеточной поверхности, которые экспрессируются в сенесцентных клетках, в частности, с uPAR. Показано, что uPAR-специфичные CAR-Т-клетки эффективно удаляют стареющие клетки in vitro и in vivo [66]. Стратегии борьбы со старением с использованием CAR-Т-клеточных препаратов являются персонализированными и крайне перспективными, однако требуется дальнейшее изучение, поскольку возможны иммунные осложнения по типу трансплантат против хозяина, кроме того, уничтожение сенесцентных клеток с использованием данного класса препаратов сложно остановить при необходимости. Разрабатываются стратегии с применением генной терапии в борьбе со старением, которые позволяют элиминировать клетки, экспрессирующие характерные белки старения, в частности, p16, что значительно уменьшает воздействие на нормальные клетки, повышая таргетность воздействия, а значит — безопасность и эффективность лечения [51].

К другому классу сенотерапевтических препаратов относятся сеноморфики, которые представляют собой небольшие молекулы, блокирующие СФСС, предположительно за счет изменения экспрессии генов mTOR, NF-κB, ATM, p38-MAPK, JAK/STAT и других сигнальных путей. Данные препараты могут опосредованно препятствовать развитию старения без уничтожения сенесцентных клеток [67].

Рапамицин (сиролимус) представляет собой макролидное соединение, выделенное из бактерии Streptomyces hygroscopicus, обитающей на острове Пасхи и названной в честь коренного названия острова Рапа Нуи. Препарат первоначально использовался в качестве противогрибкового средства, а впоследствии выявлены его иммуносупрессивные свойства. Молекулярной мишенью рапамицина является ген TOR и сигнальный путь mTOR, который открыт при исследовании механизмов действия рапамицина. mTOR — серин/треониновая протеинкиназа, принадлежащая к семейству фосфатидилинозитол-3-киназ (PI3K), имеет ключевое значение в регуляции энергетического обмена [25]. Многочисленные исследования показали, что рапамицин подавляет индуцированное клеточное старение и продукцию факторов СФСС в различных клеточных линиях мышей, крыс и человека, а также в животных моделях старения [68]. Показано, что рапамицин увеличивает продолжительность жизни дрожжей, червей и мух, кроме того, применение рапамицина у мышей в позднем возрасте также приводило к увеличению средней и максимальной продолжительности жизни. В последующих исследованиях показано, что рапамицин не только оказывает положительное влияние на процессы старения, но также улучшает клинико-лабораторные показатели при сердечно-сосудистых, онкологических, нейродегенеративных заболеваниях [68, 69]. Известно, что рапамицин обладает рядом побочных эффектов, наиболее серьезными из которых являются иммуносупрессия, гипергликемия, гиперлипидемия, однако уровень токсичности рапамицина для человека является относительно низким, в связи с этим рапамицин рассматривается как очень перспективное средство борьбы со старением [70].

Метформин является наиболее широко используемым препаратом первой линии для лечения сахарного диабета 2-го типа. Метформин — это сеноморфик плейотропного действия, оказывающий влияние на несколько молекулярных мишеней, в частности, на пути mTOR, NF-κB, JAK/STAT. Многочисленные исследования показали эффективность метформина в отношении параметров клеточного старения, таких как секреция факторов СФСС, митохондриальная дисфункция, укорочение теломер, эпигенетические изменения; в клинических исследованиях метформин снижал прогрессирование ряда хронических заболеваний, ассоциированных с возрастом [71]. С учетом механизмов действия и результатов доклинического изучения антивозрастного действия метформина он является перспективным сенотерапевтическим средством, однако требуются крупномасштабные двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования для разработки персонализированных стратегий борьбы со старением с использованием метформина с учетом ограничений его применения, связанных с избирательной эффективностью и низкой биодоступностью.

Помимо рапамицина и метформина, в качестве сенотерапевтических препаратов изучаются и другие лекарственные средства с выраженной антиоксидантной и противовоспалительной активностью — статины, аспирин, натуральные продукты (ресвератрол, генистеин, кверцетин), ингибирующие сигнальные пути NF-κB, ATM, p38MAPK, JAK/STAT, ассоциированные со старением [60].

Относительно эффективности применения сеноморфиков в борьбе со старением получено меньше данных, чем о сенолитиках, однако это важная область для новых терапевтических разработок. Использование сеноморфиков в борьбе со старением является более предпочтительным, чем препаратов с сенолитической активностью, поскольку сенесцентные клетки являются не только важным фактором старения организма, но также обусловливают ряд положительных эффектов в организме, в частности, способствуют заживлению ран и регенерации тканей. Кроме того, клеточное старение является важным компонентом противоопухолевой защиты [4, 72]. В некоторых случаях удаление сенесцентных клеток может приводить к необратимым изменениям в тканях и органах. Например, удаление старых эндотелиальных клеток кровеносных сосудов не замещается соседними более молодыми клетками того же типа, и развивающееся нарушение перфузии в связи с этим приводит к развитию фиброза тканей [73].

Важным достижением клеточной биологии последних десятилетий стало обнаружение феномена клеточного старения и описание его основных морфофункциональных признаков. Стало ясно, что клетки с признаками стареющего фенотипа могут быть обнаружены во многих тканях на различных этапах онтогенеза. Это дало основание к формированию концепции о том, что число сенесцентных клеток в тканях повышается с возрастом, являясь одновременно и признаком биологического возраста, и одним из механизмов старения.

Значение стареющих клеток для гистофизиологии неоднозначно. Несмотря на то, что стареющие клетки имеют большое значение в иммунном ответе, подавлении опухолей и заживлении ран, их накопление может способствовать хроническому воспалению низкой интенсивности, дисфункции тканей и прогрессированию новообразований. Понимание баланса между этими противоположными эффектами является важным фактором для разработки стратегий воздействия на сенесцентные клетки при заболеваниях, ассоциированных с возрастом, с учетом потенциальных рисков. Сенотерапевтические подходы с использованием препаратов, нацеленных на уничтожение сенесцентных клеток и модифицирующих их фенотип, являются крайне актуальной темой многочисленных исследований.

Одной из ключевых проблем сенолитической терапии является специфичность воздействия на стареющие клетки, не затрагивающего функционально-активные клетки. Наиболее перспективными таргетными стратегиями в этом отношении являются сенолитики второго поколения, разработанные на основе модифицированных наночастиц, генной и клеточной терапии, позволяющие целенаправленно элиминировать стареющие клетки.

Исследования сенолитической терапии продолжаются. Первоначальные исследования на животных моделях и ранние испытания на людях показывают перспективы с точки зрения увеличения продолжительности здоровой жизни, профилактики и лечения заболеваний, однако отсутствие значительной части публикаций о результатах 2-й фазы ряда клинических исследований, информации о проводимой 3-й фазе свидетельствует о том, что разработка сенотерапевтических подходов является относительно новой областью исследований.

Таргетные сенотерапевтические средства второго поколения все еще находятся на ранних стадиях разработки, необходимо изучение их безопасности и эффективности для последующих клинических исследований. С учетом сложной роли старения в организме требуются дальнейшие исследования долгосрочных эффектов сенотерапевтических препаратов, оценивающие потенциальные риски, в частности, иммунные и канцерогенные эффекты. Изучение долгосрочных эффектов таргетных сенотерапевтических препаратов, а также влияния на процессы регенерации могут задержать переход к третьей фазе исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Еремин И.И., Деев Р.В.

Сбор и обработка материала — Кириченко Т.В., Маркина Ю.В., Маркин А.М.

Написание текста — Кириченко Т.В., Маркина Ю.В., Маркин А.М.

Редактирование — Еремин И.И., Деев Р.В.

Источник финансирования: работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 22-65-00089.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.