Введение

Несмотря на все увеличивающуюся продолжительность жизни, все острее становится проблема ускоренного (преждевременного, патологического) старения, обусловленного многими причинами. Основные из них — хронические заболевания, снижение физической активности, вредные привычки (алкоголь, курение), некачественные пищевые продукты, депрессия и т.д. [1—4]. Безусловно, основным предиктором преждевременного старения являются заболевания сердечно-сосудистой системы и обмена веществ, которые не только снижают качество жизни, ускоряют инволютивные процессы, но и рано или поздно приводят к жизнеугрожающим состояниям [5—7]. Поскольку зачастую попытки изменить образ жизни, избавившись от вредных привычек, повысить физическую активность, оптимизировать питание не позволяют кардинально решить проблему преждевременного старения, поиск факторов, позволяющих эффективно бороться с заболеваниями в пожилом и старческом возрасте или, в лучшем случае, обладающих профилактическим потенциалом, становятся приоритетной задачей современной геронтологии [8]. Однако выбору эффективных лечебных, профилактических и просто оздоровительных программ должен предшествовать анализ предикторов преждевременного, патологического старения, что, по крайней мере, позволит сузить спектр таких воздействий [9].

С учетом того факта, что в пожилом и старческом возрасте может встречаться не одно, а несколько заболеваний, возникает проблема создания эффективных лекарственных схем, которые априори должны корригировать многочисленные патологические реакции, симптомы, синдромы и поэтому вынуждают врача назначать несколько препаратов, которые, к сожалению, обладают и побочным действием. Естественно, в преклонном возрасте организм человека обладает минимальными резервами, и массивная лекарственная интервенция может не дать ожидаемого лечебного или профилактического эффекта.

С другой стороны, существуют и другие методологические принципы, направленные на восстановление и укрепление здоровья, реализованные в рамках восстановительной медицины, которая путем использования преформированных и природных физических факторов достаточно эффективно может воздействовать как на специфические патологические процессы конкретного заболевания, так и усиливать регуляторный потенциал центральной нервной системы и эндокринной системы, тем самым активируя саногенетические процессы [10—13]. В этом плане большой интерес представляют технологии комбинированной физиотерапии, которая доступна широким слоям населения, практически не обладает побочным действием и может не только суммировать биологический потенциал каждого физического фактора, но и оказывать взаимопотенцирующее (супраадитивное) действие [14—18].

Возвращаясь к проблеме поиска предикторов, необходимо отметить, что в настоящее время существует мощный статистический аппарат, помогающий исследователю сконцентрировать свое внимание на реперных точках как патологического процесса, так и механизма лечебного потенциала того или иного фактора. В силу многих причин параметрическая статистика не всегда применима при получении корректной информации в медицинских исследованиях, хотя ее информационные возможности очень высоки, поэтому желательно для поиска предикторов параллельно применять и непараметрические методы, например сочетать корреляционный анализ по Пирсону и Спирмену, множественную линейную и логистическую регрессию, а также использовать элементы корреляционной адаптометрии.

Цель исследования — анализ предикторов патологических проявлений преждевременного старения и оценка предикторов эффективности применения комбинированной физиотерапии для снижения скорости преждевременного старения.

Материал и методы

Исследования проведены на базе ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского». В исследовании приняли участие 80 человек (46 мужчин и 34 женщины) в возрасте от 20 до 90 лет (средний возраст 59,6±1,94 года). Оздоровительные программы были применены после разделения пациентов на 2 группы методом фиксированной рандомизации.

У всех пациентов было проанализировано исходное состояние по разным показателям, а также их динамика после двукратного (в течение 1 года) применения различных лечебно-профилактических программ. Группа сравнения получала умеренную физическую нагрузку, а также питание низкой калорийности, витаминотерапию, тогда как основная группа — дополнительно комбинированную физиотерапию.

Физиотерапия включала:

— мультимодальные воздействия с использованием аппарата Alpha LED Оху Light-Spa — одномоментное применение термотерапии, оксигенотерапии, вибротерапии и ароматерапии. Назначали программу «Релаксация», продолжительность процедуры составляла 15 мин, на курс 8—10 ежедневных процедур;

— прессотерапию на аппарате TermoSaludLinfopress, продолжительность процедуры — 40 мин, на курс 7—10 ежедневных процедур.

— сухие углекислые ванны с использованием аппарата (СУВ) «Гейзер» со следующими параметрами процедуры: концентрация CO₂ 40—50%, температура 27—30 °C, продолжительность — 15 мин, на курс 7—10 процедур.

— интервальную гипокси-гиперокситерапию на аппарате «РеОкси», которую проводили персонализировано. С помощью биологически обратной связи система аппарата в процессе каждого сеанса получала информацию от пациента в виде изменения частоты пульса и сатурации кислорода в крови, на основании чего автоматически подбирала смену времени и порядка периодов воздействия гипоксической или гипероксической смесью; продолжительность 1-й процедуры составляла 15 мин, со 2-й процедуры — 30 мин, на курс 7—10 процедур.

У всех пациентов до и после воздействия анализировали следующие параметры: биологический возраст по В.П. Войтенко и Л.М. Белозеровой, коэффициент скорости старения, артериальное давление, индекс массы тела, концентрацию в крови глюкозы, инсулина (с расчетом индекса инсулинорезистентности), общего холестерина и липопротеидов высокой плотности (с расчетом коэффициента атерогенности, малонового диальдегида), а также параметры системного воспаления (интерлекин-6 и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α)), индекс жесткости артерий и относительную длину теломер.

Статистический анализ проводили на программном комплексе Statistica v. 12 с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Для поиска предикторов развития преждевременной старости и эффективности терапевтического воздействия применяли корреляционный анализ по методикам Пирсона (r) и Спирмена (ρ), корреляционное отношение (η), множественную линейную и логистическую регрессию.

Результаты

Наличие хронических соматических заболеваний является одним из предикторов преждевременного старения. Из 80 пациентов, принимавших участие в настоящем исследовании, у 7 была обнаружена ишемическая болезнь сердца, у 13 — артериальная гипертензия, у 7 — инсулиннезависимый сахарный диабет, у 6 — метаболический синдром, у 10 — другие хронические соматические заболевания, в связи с чем был проведен анализ этого фрагмента глобальной проблемы преждевременного старения. Установлено, что наличие хронических заболеваний несколько увеличивает биологический возраст пациентов и коэффициент скорости старения, что сопровождается значительным изменением многих показателей, характеризующих состояние организма (табл. 1).

Таблица 1. Исходный статус пациентов перед применением оздоровительных программ

Примечание. Здесь и в табл. 2—3: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИМТ — индекс массы тела; HOMA — индекс инсулинорезистентности; КА — коэффициент атерогенности; МДА — малоновый диальдегид; ФНО-α — фактор некроза опухоли-α; ИЛ-6 — интерлейкин-6; CAVI — индекс жесткости артерий. Звездочками обозначена достоверность различия показателя между пациентами без хронических заболеваний и с их наличием по критерию Стьюдента для независимых выборок: * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001.

В частности, это проявилось в более высоких значениях артериального давления (на 4,0—4,5%), индекса инсулинорезистентности (на 21,3%), коэффициента атерогенности (на 21,6%), активации прооксидантных (на 15,2%) и воспалительных (на 39,2—67,5%) реакций, а также более низких значений относительной длины теломер (на 7,1%). Кроме того, при наличии соматических заболеваний возрастала секреция лептина на 17,8% и индекс жесткости артерий на 8,1%.

Расчет корреляционного отношения показал, что в большей степени из всех показателей наличие соматической патологии оказало влияние на 5 параметров: систолическое артериальное давление (η=0,65; p<0,01), индекс инсулинорезистентности (η=0,72; p<0,001), коэффициент атерогенности (η=0,52; p<0,01), концентрацию в крови ФНО-α (η=0,48; p<0,05) и относительную длины теломер (η=0,53; p<0,01).

Интересно отметить, что эти же показатели также в большей степени, чем другие, коррелировали с биологическим возрастом пациентов и скоростью старения (табл. 2).

Таблица 2. Степень взаимосвязи исследуемых показателей с биологическим возрастом и скоростью старения у пациентов с наличием хронической патологии и без нее

Примечание. Знак « / » разделяет коэффициенты ранговой корреляции у пациентов без соматической патологии и при ее наличии; звездочками отмечены достоверные значения коэффициентов корреляции: * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001.

Для верификации предикторов развития преждевременного старения за счет наличия хронических заболеваний был применен регрессионный анализ, при этом сначала использовали алгоритм множественной линейной регрессии, хотя он и имеет много ограничений. Было установлено, что если в качестве предполагаемых предикторов были выбраны параметры, которые в наибольшей степени разделяли пациентов с наличием хронической патологии и без нее, то уравнение множественной регрессии имело следующий вид:

Y=−0,76+0,006X₁+0,03X₂+0,05X₃+0,06X₄+ +0,04X₅+0,001X₆ − 0,04X₇,

где Y — коэффициент скорости старения; X₁ — систолическое артериальное давление; X₂ — индекс массы тела; X₃ — индекс инсулинорезистентности; X₄ — коэффициент атерогенности; X₅ — малоновый диальдегид; X₆ — ФНО-α; X₇ — длина теломер.

Но при этом выявили две особенности: во-первых, все β-коэффициенты перед переменными были недостоверными и, во-вторых, коэффициент детерминации, описывающий вклад независимых переменных в варьирование результирующего параметра (коэффициент преждевременного старения), был недостаточно высок (R²=0,416). Следовательно, множественная линейная регрессия в данном случае неприменима.

Применение алгоритма расчета логистической регрессии в значительной степени приблизило к решению проблемы поиска предикторов. В качестве результирующего признака было выбрано наличие или отсутствие хронической патологии.

Y=−18,56+3,30X₁₊0,02X₂+0,07X₃+1,55X₄+ +2,78X₅+1,10X₆+3,61X₇ − 1,91X₈,

где Y — наличие хронических заболеваний (1) или их отсутствие (0); X₁ — скорость старения; X₂ — систолическое артериальное давление; X₃ — индекс массы тела; X₄ — индекс инсулинорезистентности; X₅ — коэффициент атерогенности; X₆ — малоновый диальдегид; X₇ — ФНО-α; X₈ — длина теломер.

При этом коэффициент детерминации Нэйджелкерка (R²) был равен 0,927 и площадь под кривой ROC (AUC) — 0,994. Эти параметры уравнения логистической регрессии свидетельствуют о том, что предикторы преждевременного старения при наличии хронической патологии рассчитаны адекватно.

Для того чтобы выявить вклад каждого предиктора в ускорение старения при наличии хронических заболеваний, была рассчитана логистическая регрессия для каждого параметра в отдельности (табл. 3).

Таблица 3. Логистическая регрессия и ROC-анализ предикторов преждевременного старения

Примечание. Жирным шрифтом выделены наиболее вероятные кандидаты в предикторы преждевременного старения. R² — коэффициент детерминации Нэйджелкерка.

Было установлено, что по трем основным показателям логистической регрессии (площадь кривой ROC, коэффициент детерминации Нэйджелкерка (R²) и процент правильно классифицированных случаев) на роль предикторов в большей степени претендуют только коэффициент скорости старения, индекс инсулинорезистентности, коэффициент атерогенности и относительная длина теломер.

В связи с этим при поиске предикторов эффективности применения оздоровительных программ особое внимание необходимо уделять этим параметрам.

Анализ динамики изучаемых показателей после двукратного применения как стандартных рекомендаций, так и их дополнения комплексной физиотерапией, показал явное преимущество комбинированного воздействия (табл. 4).

Таблица 4. Динамика изучаемых показателей у пациентов при применении реабилитационных программ

Примечание. Достоверность различия: * — динамики показателя по сравнению с исходным уровнем; ^# — между группами после применения реабилитационных программ.

Более того, если у пациентов группы сравнения, получавших стандартные рекомендации, в достоверной форме изменились лишь параметры, характеризующие метаболические процессы — индекс массы тела, индекс инсулинорезистентности, коэффициент атерогенности и концентрация лептина в крови, то остальные показатели либо оставались на уровне исходных значений, либо даже продолжили негативную динамику.

В то же время у пациентов основной группы (при дополнительном применении комбинированной физиотерапии) достоверная благоприятная динамика отмечалась в 15 показателях из 20, а по 10 из них отмечались достоверные различия по сравнению с группой сравнения. В этих условиях становится понятным, что поиск предикторов эффективности оздоровительных программ следует проводить только в группе пациентов, которые на фоне стандартных рекомендаций дополнительно получали комбинированную физиотерапию.

На 1-м этапе был проведен корреляционный анализ параметров, характеризующих исходное состояния пациентов во взаимосвязи с эффективностью лечения, которое контролировали по динамике биологического возраста (по методике Белозеровой Л.М. и коэффициента скорости старения) (табл. 5).

Таблица 5. Корреляционный анализ возможного влияния показателей исходного состояния пациентов на эффективность реабилитационной комплексной программы для коррекции преждевременного старения

Примечание. Жирным шрифтом выделены наиболее вероятные кандидаты в предикторы эффективности физиотерапевтического воздействия; звездочками отмечены достоверные значения коэффициентов корреляции: * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001.

Установлено, что наибольшие значения коэффициентов ранговой корреляции Спирмена выявлены для индекса инсулинорезистентности, коэффициента атерогенности, ФНО-α и относительной длины теломер, что позволяет проводить регрессионный анализ поиска предикторов только по этим показателям.

При расчете уравнения множественной линейной регрессии результирующим признаком (Y) была выбрана динамика коэффициента скорости старения:

Y=0,11 − 0,08X₁ − 0,001X₂ − 0,03X₃+0,005X₄,

где X₁ — индекс инсулинорезистентности; X₂ — коэффициент атерогенности; X₃ — ФНО-α; X₄ — относительная длина теломер.

При этом высокое значение коэффициента детерминации (R²=0,853) свидетельствует об адекватности уравнения регрессии и достаточно объективно позволяет судить о предикторах эффективности проводимой лечебно-оздоровительной программы с применением сочетанной физиотерапии.

Поскольку множественная линейная регрессия имеет много ограничений, в настоящем исследовании применили дополнительно расчет уравнения логистической регрессии, в котором в качестве результирующего признака (Y) был выбран бинарный вариант оценки уменьшения коэффициента скорости старения: «0» — уменьшение коэффициента менее чем на 0,15, «1» — более чем на 0,15. Уравнение логистической регрессии для выбранных 4 показателей приобрело следующий вид:

Y=−8,45+2,28X₁+0,58X₂+0,08X₃ − 0,29X₄,

где X₁ — индекс инсулинорезистентности; X₂ — коэффициент атерогенности; X₃ — ФНО-α; X₄ — длина теломер.

При этом величина коэффициента детерминации была достаточно высока (R²=0,721) как и площадь под кривой ROC (0,942), что свидетельствует о высоком качестве и адекватности уравнения логистической регрессии.

Таким образом, регрессионный анализ вне зависимости от алгоритма его проведения однозначно свидетельствует о том, что эффективность комбинированного воздействия была выше в том случае, если у пациентов в исходном состоянии отмечались повышенные значения индекса массы тела, коэффициента атерогенности, уровня ФНО-α и сниженные значения относительной длины теломер.

Обсуждение

Исследований в области изучения механизмов преждевременного старения относительно немного, поскольку в основном обсуждаются медико-социальные и психологические проблемы пожилых людей, стоящие перед здравоохранением [19, 20]. Можно только отметить общие рассуждения о влиянии вредных привычек, которые могут привести к преждевременной смерти [5—7], тогда как чаще анализируется негативное влияние соматических заболеваний на процессы старения. В частности, выделяются заболевания сердечно-сосудистой системы и обмена веществ, при этом метаболический синдром как предиктор патологии сердца и сосудов представляет наибольший интерес среди геронтологов. Результаты наших исследований несколько детализируют эту проблему, и, по-видимому, являются пионерскими в плане системного анализа состояния различных функциональных систем при их инволюции в условиях присутствия хронической соматической патологии. В частности, выявлена существенная роль нарушений в регуляции углеводного и липидного обмена, спровоцированных сопутствующими заболеваниями, в ускорении процессов преждевременного старения. В особой мере это относится к такому фактору, как чувствительность тканей к инсулину, резистентность к которому во многом определяет снижение энергетического обеспечения саногенетических реакций. Примечательно, что индекс инсулинорезистентности оказался очень лабильным как в плане влияния на него соматической патологии, так и его благоприятной динамики при применении комплексной физиотерапии. Кроме того, этот индекс сильнее всего коррелировал с показателями, характеризующими скорость старения организма человека. Справедливости ради укажем, что некоторые исследователи полагают, что ожирение и нарушение обмена липидов не увеличивают риск преждевременного старения [21, 22]

Одним из перспективных направлений в геронтологии является анализ относительной длины теломер, сокращение которой ассоциируется с высоким риском преждевременной смерти [23]. Наши исследования согласуются с современными представлениями в этой области: наличие соматической патологии с высоким риском преждевременной смерти ассоциируются с меньшими значениями относительной длины теломер, хотя отличие этого показателя от соответствующих значений у пациентов без хронических заболеваний относительно не велико, хотя и достоверно. Также нами показано, что увеличение относительной длины теломер при успешном применении комбинированной физиотерапии также не очень значительно. Полагаем, что это связано как с не очень большим негативным влиянием хронической патологии на риск преждевременной смерти, поскольку возрастной диапазон пациентов в нашем исследовании варьировал от 20 до 90 лет, так и с относительно невысоким биологическим потенциалом физиотерапевтических воздействий.

Также интересна проблема влияния оксидативного стресса на процессы преждевременного старения, однако мы лишь подтвердили значимость прооксидантных реакций (по изменению концентрации малонового диальдегида, которая увеличивалась при наличии соматической патологии и снижалась при применении комбинированной физиотерапии. Конечно, исследования в этом направлении следует продолжить с анализом и других компонентов системы перекисного окисления липидов.

Наконец, проблема анализа предикторов как преждевременного старения, так и эффективности его коррекции рано или поздно упирается в корректное применение адекватных методов статистического анализа. И в этом плане логистическая регрессия имеет преимущество перед множественной линейной регрессией, поскольку она имеет более широкую область применения и позволяет достаточно объективно и с различных позиций оценить вклад каждого предиктора в ту или иную результирующую переменную.

Заключение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что проблема разработки эффективных методов профилактики преждевременного старения еще не решена в полной мере, поскольку, по-видимому, механизмы развития физиологического старения и преждевременного старения различны. Кроме того, поскольку преждевременное старение может быть обусловлено многими причинами, и одна из них — наличие хронических соматических заболеваний, то можно предположить, что для коррекции преждевременного старения, не связанного с хроническими заболеваниями, необходимо применение факторов с профилактическим потенциалом, способных активировать саногенетические реакции. В результате исследования выявлено, что наибольшие значения коэффициентов ранговой корреляции Спирмена выявлены для индекса инсулинорезистентности, коэффициента атерогенности, фактора некроза опухоли альфа и относительной длины теломер, что позволяет проводить регрессионный анализ поиска предикторов только по этим показателям.

Полагаем, что в нашем случае преобладает именно лечебный потенциал комбинированной физиотерапии, которая в силу полимодальности своего действия может способствовать регрессу разнообразных патогенетических реакций. Исследования в этом направлении необходимо продолжить, поскольку физиотерапия обладает большим спектром методов воздействия на организм человека, которые при оптимальном сочетании могут обладать аддитивным и супраадитивным воздействием.

Исследование выполнено в рамках НИР, шифр FURG-2023-0068.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Корчажкина Н.Б., Котенко К.В.; сбор и обработка материала — Михайлова А.А., Решетова И.В., Бадимова А.В.; статистический анализ информации — Фролков В.К., Нагорнев С.Н.; написание текста — Нагорнев С.Н., Корчажкина Н.Б.; редактирование — Котенко К.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.