Введение

Поражение внутреннего уха, проявляющееся двусторонней сенсоневральной тугоухостью и/или двусторонней вестибулярной гипофункцией, может носить идиопатический характер, а также быть обусловленным наследственными заболеваниями, врожденными аномалиями развития, приемом ототоксических препаратов, профессиональными вредностями, заболеваниями внутреннего уха (такими как болезнь Меньера, двусторонний вестибулярный нейронит и др.) или являться редким проявлением целого ряда заболеваний. В литературе описаны случаи лабиринтопатии при аутоиммунных (сахарный диабет, ревматоидный артрит и др.), инфекционных (менингит), нейродегенеративных (мультисистемная атрофия, CANVAS-синдром) заболеваниях, травмах головы, поверхностном сидерозе, нейроборрелиозе, двусторонней шванноме, амилоидозе и других расстройствах. Поражения внутреннего уха в основном носят прогрессирующий необратимый характер, за исключением редких случаев аутоиммунной или постменингитной этиологии [1—3].

В статье представлен случай развития двусторонней кохлеовестибулопатии, явившейся основным клиническим проявлением редкого вида гистиоцитоза — некротической ксантогранулемы с последующим развитием множественной миеломы и амилоидоза.

Клинический случай

Пациент Г., 46 лет, в 2018 г. отметил прогрессирующее снижение слуха на правое ухо и появление пигментации вокруг глаз оранжевого цвета в виде ксантелазм, эпизоды кратковременного преходящего головокружения и постоянную неустойчивость при ходьбе, усиливающуюся в темноте и на неровной поверхности (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. Ксантелазмы вокруг глаз у пациента Г. в 2021 г.

По поводу снижения слуха обращался к оториноларингологу, сурдологу. При обследовании у пациента выявлена правосторонняя сенсоневральная тугоухость, получал сосудистую и метаболическую терапию — без эффекта. В начале 2019 г. отметил снижение слуха на левое ухо и шум в левом ухе, сохранялась и усилилась неустойчивость при движениях. В мае 2019 г. по данным тональной пороговой аудиометрии (ТПА) выявлена правосторонняя смешанная тугоухость III степени, левосторонняя сенсоневральная тугоухость III степени (рис. 2а). Слухопротезирован на левое ухо.

Рис. 2. Тональная пороговая аудиометрия пациента Г.

а — в мае 2019 г.; б — в феврале 2020 г.

В январе 2020 г. отметил лихорадку без катаральных явлений с болями в мышцах, лечился жаропонижающими препаратами — без эффекта, через 2 нед в связи с усилением одышки и кашля, появлением озноба, повышением температуры до 39°C госпитализирован бригадой скорой медицинской помощи в терапевтическое отделение скоропомощного стационара. Диагностированы обострение хронического слизисто-гнойного диффузного бронхита, эмфизема легких. При обследовании выявлено повышение уровня общего холестерина до 6,89 ммоль/л, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) до 4,4 ммоль/л, белка до 87 г/л (с нарастанием в динамике в течение года до 97 г/л, референсные значения до 83 г/л), повышение уровня IgG в крови до 40,06 г/л (референсные значения 6,5—16 г/л), при электрофорезе белков крови — парапротеин в зоне γ-фракции 29,8%. Других значимых отклонений по органам и системам не было. Определение антител к миелопероксидазе, протеиназе-3, базальной мембране клубочка, антинуклеарному фактору, фосфолипидам — результат отрицательный. Определение криоглобулинов — результат отрицательный. На фоне антибактериальной терапии (цефтриаксон 1,0 г 2 раза в день внутримышечно), ингаляционной терапии беродуалом температура тела нормализовалась, одышка и кашель купировались, направлен на дообследование к гематологу.

При последующем обследовании пациента в гематологическом отделении подтверждена моноклональная гаммапатия Gλ типа (IgG1 33,6 г/л, референсные значения 4,05—10,11 г/л; IgG2 1,63 г/л, референсные значения 1,69—7,86 г/л; L-цепи λ 7,9 г/л, референсные значения 0,9—2,1 г/л; L-цепи κ 2,22 г/л, референсные значения 1,7—3,7 г/л; коэффициент κ/λ 0,28, референсные значения 0,75—4,5). Парапротеинемический гемобластоз у пациента не подтвержден, поражение внутренних органов не выявлено.

В феврале 2020 г. пациент отметил прогрессирующее снижение слуха на правое ухо, вплоть до глухоты, данные аудиометрии представлены на рис. 2б.

В связи с прогрессированием двусторонней тугоухости в марте 2021 г. госпитализирован в оториноларингологическое отделение, где получал системную терапию глюкокортикостероидами, значительного эффекта не было. Проведено отоневрологическое обследование: явный и скрытый спонтанный нистагм не выявлен, саккады и плавное слежение без патологии, позиционные тесты отрицательные, наблюдалась коррекционная саккада при повороте головы в обе стороны в тесте Хальмаги, что указывает на повреждение вестибулоокулярного рефлекса с двух сторон. Для подтверждения двусторонней вестибулярной гипорефлексии проведен видеоимпульсный тест (рис. 3 на цв. вклейке), который демонстрировал снижение показателя gain с латерального полукружного канала до 0,03 справа и до 0,05 слева с последующими клинически значимыми коррекционными саккадами. Наблюдалось выраженное снижение показателя gain с вертикальных каналов с двух сторон, отмечена генерация коррекционных саккад. Пациенту проводилась вестибулярная реабилитация с индивидуальным подбором упражнений на замещение вестибулоокулярного рефлекса и улучшение постуральной устойчивости, в том числе для самостоятельного выполнения.

Рис. 3. Результаты видеоимпульсного теста пациента Г. в марте 2021 г.

а — показатель gain с латеральных полукружных каналов. Стрелками указаны коррекционные саккады.

Рис. 3. Результаты видеоимпульсного теста пациента Г. в марте 2021 г.

б — сводный отчет показателя gain со всех шести полукружных каналов. Стрелками указаны коррекционные саккады.

В 2021 г. проведено обследование на выявление причин парапротеинемии: 1) при окраске конго красным и поляризованной микроскопии биоптата из двенадцитиперстной кишки амилоид не обнаружен; 2) в миелограмме отмечена крайняя бедность пунктата клетками, представленность форменными элементами периферической крови, лимфоциты 43,25% (референсные значения 1,2—11,5); 3) магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга — без патологии; 4) компьютерная томография (КТ) височных костей — без патологии; 5) при позитронно-эмиссионной (ПЭТ) КТ данные о наличии очагов патологической метаболической активности, характерной для позитивного неопластического процесса, не получены; 6) в анализах крови — без отклонений, в том числе гемоглобин 122 г/л, кальций сыворотки 2,37 ммоль/л; 7) при иммунохимическом исследовании белков сыворотки крови выявлено, что M-градиент в γ2-зоне образован парапротеином Gλ и составил 31,3% от общего белка сыворотки, или 29,7 г/k. При количественном исследовании белков сыворотки крови отмечено повышение уровня IgG до 498 МЕ/мл (норма до 235 МЕ/мл). При электрофоретическом исследовании белков в концентрированной моче выявлены следы альбумина, белок Бенс-Джонса не выявлен.

В феврале 2022 г. в связи с выраженной слабостью, прогрессирующей неустойчивостью при ходьбе, головокружением, глухотой (слухопротезирование сверхмощными аппаратами было неэффективным), болями в области ксантелазм век проведено повторное гематологическое и офтальмологическое обследование.

При иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) костного мозга с CD138 выявлены рассеянные плазмоциты ISH kappa/lambda, инфильтрат поликлонален. При иммунофенотипировании клеток костного мозга обнаружена моноклональная популяция плазматических клеток с аберрантным фенотипом CD45lowCD38brightCD138⁺CD56⁺CD117⁺CD20-CD19^– с экспрессией цитоплазматических цепей λ-типа. Повторно проведено биопсийное исследование слизистой оболочки толстой кишки и двенадцитиперстной кишки с окраской конго красным, поляризационной микроскопией, ИГХ-исследованием. При окрашивании конго красным выявлены амилоидные отложения красно-кирпичного цвета, преимущественно в стенке кровеносных сосудов, имеющие при исследовании в поляризованном свете специфическое яблочно-зеленое свечение (рис. 4 на цв. вклейке). При проведении ИГХ-типирования амилоида отмечалось позитивное окрашивание с антителами к Р-компоненту амилоида и AL-λ-амилоиду (рис. 5 на цв. вклейке). Верифицирован AL-λ амилоидоз.

Рис. 4. Биоптат двенадцатиперстной кишки.

а — визуализируются амилоидные отложения красно-кирпичного цвета, преимущественно в стенке кровеносных сосудов; б — амилоидные отложения при исследовании в поляризованном свете имеют специфическое яблочно-зеленое свечение. Окрашивание конго красным. ×200.

Рис. 5. Иммуногистохимическое исследование биоптата двенадцатиперстной кишки.

Позитивное иммуногистохимическое окрашивание с антителами: а — к Р-компоненту амилоида; б — к AL-λ-амилоиду. ×400.

Офтальмологическое обследование по поводу ксантеломатоза орбит включало КТ орбит, при которой не выявлена патология, и биопсию кожи внутреннего угла нижнего века с последующей микроскопией, позволившей выявить морфологическую картину воспалительных изменений по типу ксантогранулемы. В глубоких отделах дермы обнаружены скопления гигантских многоядерных клеток, очаги некроза пучков коллагеновых волокон с небольшим количеством лейкоцитов и диффузной лимфогистиоцитарной инфильтрацией (рис. 6 на цв. вклейке). Наряду с гигантскими многоядерными клетками определялся гомогенный эозинофильный фокус, который при окраске конго красным имел слабое красно-кирпичное окрашивание без специфического свечения при поляризационной микроскопии, характерного для амилоида, что свидетельствует об отсутствии амилоида (рис. 7 на цв. вклейке).

Рис. 6. Биоптат кожи. В дерме определяется скопление гигантских многоядерных клеток.

Окрашивание гематоксилином и эозином. ×200.

Рис. 7. Биоптат кожи.

Наряду с гигантскими многоядерными клетками определяется гомогенный эозинофильный фокус, который при окраске конго красным имеет слабое красно-кирпичное окрашивание без специфического свечения при поляризационной микроскопии, характерного для амилоида. Признаков амилоидоза кожи нет. Окрашивание конго красным. ×200.

На основании проведенных исследований диагностированы множественная миелома Gλ, AL-амилоидоз, некробиотическая ксантогранулема, рекомендована иммунохимиотерапия по протоколу VCD, включающая циклофосфамид, бортезомиб и дексаметазон.

После 4-го курса химиотерапии пациент отметил улучшение слуха (слухопротезирование на левое ухо снова стало эффективным), а также значительное уменьшение неустойчивости при ходьбе. При консультации у отоневролога в декабре 2022 г. отмечено значительное улучшение вестибулярной функции. По результатам видеоимпульсного теста, показатель gain с латерального полукружного канала увеличился до 0,7 справа и 0,67 слева, амплитуда коррекционных саккад уменьшилась. Аналогичная динамика наблюдалась со стороны вертикальных каналов, причем показатель gain с передних каналов с двух сторон восстановился, о чем свидетельствует отсутствие коррекционных саккад при импульсах в плоскости этих каналов (рис. 8а, 8б на цв. вклейке). Данные аудиометрического исследования представлены на рис. 9 и демонстрируют правостороннюю глухоту справа и смешанную тугоухость III степени слева.

Рис. 8. Результаты видеоимпульсного теста пациента Г. в декабре 2022 г.

а — показатель gain с латеральных полукружных каналов. Стрелками указаны коррекционные саккады.

Рис. 8. Результаты видеоимпульсного теста пациента Г. в декабре 2022 г.

б — сводный отчет показателя gain со всех шести полукружных каналов. Стрелками указаны коррекционные саккады.

Рис. 9. Тональная пороговая аудиометрия пациента Г. в декабре 2022 г.

Обсуждение

Причиной для обращения за медицинской помощью у пациента Г. явились прогрессирующее двустороннее снижение слуха, неустойчивость при движениях, пигментация вокруг глаз. Сурдологическое обследование подтвердило хроническую сенсоневральную тугоухость, проведено слухопротезирование. В анамнезе не было указания на прием ототоксических препаратов и наличие системных заболеваний, поэтому генез тугоухости расценен как идиопатический, предположительно обусловленный генетическими факторами, что наблюдается довольно часто в клинической практике. Поводом для госпитализации и тщательного обследования явилась лихорадка неясного генеза, сопровождающаяся слабостью и одышкой, однако единственным существенным отклонением при всестороннем обследовании явилась гиперпротеинемия и моноклональная гаммапатия. Последующий диагностический поиск паранеопластического процесса, системного гематологического заболевания, а также первичного или вторичного амилоидоза в течение последующего года не дал результатов. Однако прогрессирующее ухудшение общего состояния, слуховой и вестибулярной функции, появление болевого синдрома в области ксантелазм явилось поводом для повторной биопсии кишечника и костного мозга и проведения ИГХ-исследования, а также биопсии ксантелазм глаз с последующей микроскопией. Результаты этих обследований позволили верифицировать множественную миелому, AL-амилоидоз и некробиотическую ксантогранулему.

Патогенез развития основного заболевания и осложнений у данного пациента весьма дискутабелен. По нашему мнению, первично возникла некротическая ксантогранулема, дебютировавшая появлением ксантелазм век. Затем дебютировали множественная миелома и амилоидоз, что и подтверждается отрицательными результатами обследования в начале диагностического поиска.

В литературе представено всего около 100 случаев некробиотической ксантогранулемы, впервые описанной S. Kossard и R.K. Winkelmann в 1980 г. [4]. Этот чрезвычайно редкий прогрессирующий хронический гистиоцитоз характеризуется появлением множественных бессимптомных желтовато-оранжево-красных папул с тенденцией к формированию бляшек и последующим изъязвлением [5]. Самой частой локализацией папул является периорбитальная область, в особенности верхнее и нижнее веко, реже их находят на туловище, конечностях и волосистой части головы. Внекожные проявления ксантогранулемы в легких, сердце и печени крайне редки. Наиболее часто ксантогранулема ассоциируется с моноклональной гаммапатией, представленной каппа (65%) и лямбда (35%) цепями IgG [6]. Описаны сочетания некробиотической ксантогранулемы с множественной миеломой, неходжкинской лимфомой, макроглобулинемией Вальденстрема, амилоидозом и миелодиспластическим синдромом [7—11]. Дебют заболевания чаще всего наблюдается в 50—60 лет, с одинаковой частой у мужчин и женщин [6, 12]. Патогенез некробиотической ксантогранулемы до конца не ясен. Имеются данные о роли в ее возникновении предшествующих рубцов, травм, радиации, инфекционных агентов и дислипидемии [6, 13, 14]. Диагноз подтверждается гистологическим исследованием, при котором выявляют участки склеротического, частично некробиотического коллагена с очагами гранулематозного воспаления, состоящими из макрофагов и гигантских клеток в дерме, а также нередко в подкожной клетчатке.

Описанный нами случай является первым в литературе, в котором двусторонняя кохлеовестибулопатия была проявлением некробиотической ксантогранулемы с сопутствующей множественной миеломой и AL-амилоидозом. Улучшение слуховой и вестибулярной функции на фоне таргетного лечения этих заболеваний подтверждает их общий патогенез.

Патогенез поражения лабиринта при этих заболеваниях весьма дискутабелен и не может быть подтвержден прижизненными обследованиями. Теоретически при множественной миеломе может возникать паранеопластический васкулит, повреждающий сосуды внутреннего уха и, возможно, обусловливающий эндолимфатический гидропс, что и проявлялось у пациента флюктуацией слуха [15]. При множественной миеломе описаны поражения внутреннего уха в виде острой сенсоневральной тугоухости, вероятно, в результате кровоизлияния в лабиринт [16]. При амилоидозе описано только поражение среднего уха в виде экссудативного среднего отита в результате отложений амилоида в носоглотке [17].

Заключение

Двусторонняя кохлеовестибулопатия, проявляющаяся снижением как слуховой, так и вестибулярной функции, может быть первым проявлением таких редких системных заболеваний, как некротическая ксантогранулема, множественная миелома и амилоидоз, что означает необходимость кропотливого диагностического поиска. Только таргетное лечение основного заболевания позволяет достичь определенных результатов в регрессе слуховой и вестибулярной симптоматики и улучшить качество жизни пациента.

Исследование поддержано грантом Правительства Москвы на реализацию научно-практического проекта в медицине №2002-4/23.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.