На сегодняшний день невозможно отказаться от использования ототоксических препаратов у целой когорты пациентов. Состав этой группы достаточно разнообразен: это и недоношенные дети, и дети с онкологическими заболеваниями, получавшие ототоксические препараты — препараты платины, и дети, больные муковисцидозом (МВ).

Применение антибиотиков с ототоксическим эффектом в первые недели жизни у недоношенных детей вызвано тяжелыми бактериальными инфекциями, для лечения которых препаратами выбора являются антибактериальные средства групп аминогликозидов и гликопептидов. Частота назначения данных антибиотиков доходит до 95,7%. Первичные нарушения слуховой функции у данной группы детей отмечаются в 22% случаев [1, 2]. Ототоксичность у недоношенных детей после лечения ванкомицином в сочетании с диуретиками выявлена в 10% случаев [3], при применении гентамицина с последующим введением ванкомицина — в 14% [2, 4].

У больных МВ течение патологического процесса дыхательных путей чаще всего связано с инфицированием золотистым стафилококком и синегнойной палочкой. Для их элиминации (преимущественно при синегнойной инфекции) назначают аминогликозиды (АГ) (тобрамицин, амикацин), а при инфицировании метициллин-резистентным золотистым стафилококком используют гликопептиды (ванкомицин). Подобная терапия может привести к высокочастотной тугоухости [5, 6]. При лечении инфекции, ассоциированной с МВ, по данным М. Rizzi и K. Hirose [7], ототоксичность при приеме АГ наблюдается примерно в 20—30% случаев.

С учетом неизбежности применения ототоксических препаратов и высокого процента формирования патологии слуха у данных категорий пациентов в некоторых странах введен контроль за состоянием слуховой функции у недоношенных детей [8] и пациентов, больных МВ, пожизненно получающих ототоксические антибиотики [9]. По оценке проведения аудиологического скрининга недоношенным детям установлено, что, например, в Австралии (2016) не проводится рекомендованная регистрация коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП) всем недоношенным детям [10, 11]. В Российской Федерации отсутствует обязательное проведение контроля слуховой функции у больных, пожизненно получающих АГ и представляющих высокую степень риска по возникновению нейросенсорной тугоухости, а возможно, и глухоты.

Целью данной работы стало сравнение слуховой функции при скрининговом обследовании детей разных возрастных групп, получавших ототоксическую терапию.

Для поставленной задачи было выделено 4 группы пациентов:

1-я группа — недоношенные дети, обследованные в возрасте 1 года, не получавшие ототоксических препаратов (22 ребенка со средним гестационным возрастом 34,6±0,2 нед);

2-я группа — дети, проходившие стационарное лечение в хирургическом отделении, никогда не получавшие ототоксических препаратов (20 детей, средний возраст 6,5±4,5 года);

3-я группа — недоношенные дети, обследованные в возрасте 1 года, получавшие ототоксические антибиотики в раннем неонатальном периоде (123 ребенка со средним гестационным возрастом 32,8±0,5 нед);

4-я группа — дети, больные МВ, проходившие лечение в специализированном отделении и неоднократно получавшие ототоксические антибиотики (45 детей; средний возраст 7,3±3,5 года).

В исследование не включались недоношенные дети с возможной синдромальной глухотой и с жалобами родителей на нарушение слуховой функции ребенка. В качестве группы сравнения недоношенных детей, получавших ототоксическую терапию и имевших меньший возраст гестации, были взяты недоношенные дети в 1 год жизни с бόльшим сроком гестации, не получавшие ототоксические антибиотики, поскольку после 6 мес жизни ответ от наружных волосковых клеток (НВК) уже сформирован и не зависит от возраста гестации [12—14]. В группы старшего возраста (2-я и 4-я) были отобраны дети, также не предъявляющие жалоб на снижение слуха.

Аудиологическое обследование проводилось объективными методами обследования слуха и заключалось в регистрации тимпанограммы на приборе TympStar (GSI, США) с частотой зондирующего тона 226 Гц и 1000 Гц. Интерпретация тимпанограмм осуществлялась по стандартной классификации, предложенной Jerger (1970). Запись отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения (ПИОАЭ) проводилась на приборе Eclipse (Interacoustics, Дания) на частотах F2=0,5;1;2;4;6;8 кГц. Запись ПИОАЭ осуществляли с использованием тональных стимулов f1 и f2 (f1

Во всех группах детей после лор-осмотра проводили тимпанометрию. Только у 6 (13,3%) детей 4-й группы (больных МВ) было выявлено наличие экссудативного среднего отита, данные дети были исключены из дальнейшего обследования.

Дальнейшее исследование слуха проводилось методом ПИОАЭ.

Отсутствие вызванного ответа при проведении ПИОАЭ наблюдалось только в 4-й группе детей. Таким образом, из 39 больных МВ детей (78 ушей) при проведении скринингового обследования снижение слуха было выявлено у 43,6% детей (34 уха), у 22 детей тест пройден на оба уха (56,4%). У 7 детей тест пройден на одно ухо (18%), и у 10 детей тест не пройден на оба уха (25,6%) (из них у 6 детей выявлен двусторонний экссудативный отит). Зависимости прохождения теста от гендерного признака не получено (p=0,96).

Анализ усредненного показателя амплитуд ответа ПИОАЭ для детей, прошедших тест, показал, что у всех детей в 1 год жизни данный показатель достоверно выше, чем у детей старшего возраста (2-я и 4-я группы). Прием ототоксических антибиотиков не оказал существенного влияния на усредненные показатели амплитуд ответа НВК в группах детей одного возраста (табл. 1).

Для выявления возможного избирательного повреждения НВК, определяющих частотно-специфические характеристики отдельных участков базилярной мембраны улитки, были проанализированы величины амплитуд ответов на каждой из тестируемых частот и проведено их сравнение. На рис. 1 представлен

Сопоставление амплитуд тестируемых частот в группах, получавших (3-я группа) и не получавших ототоксические антибиотики (1-я группа), видно, что у годовалых детей достоверное снижение амплитуды вызванного ответа по данным ПИОАЭ зарегистрировано для частоты 2 кГц. Следовательно, последствия раннего приема антибиотиков отразились на слуховой функции.

Сравнение амплитуд вызванных ответов у детей 2-й и 4-й групп показало достоверное снижение для тестируемой частоты в 4 кГц.

Обнаруженные различия в мощности вызванных акустических ответов у детей годовалого возраста и более старших детей, а также зарегистрированные различные локальные нарушения активности НВК при лечении ототоксическими антибиотиками в разные возрастные периоды детей побудили провести более тщательный анализ структуры DP-граммы у обследованных детей. С этой целью было рассчитано соотношение величин амплитудных ответов отдельных частот, регистрируемых на DP-грамме. Результаты представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, структура ответа меняется с возрастом. Так, в возрасте 1 года соотношение амплитуд по степени убывания активности НВК можно расположить следующим образом (1-я группа): 2→ 4→6→1 кГц. В более старшем возрасте это соотношение меняется (2-я группа): 2→1→4→6 кГц. При этом активность НВК, отвечающих за 1 и 2 кГц, достоверно возрастает по сравнению с активностью НВК у детей в возрасте 1 года.

Сравнение амплитуд у детей, принимавших ототоксические антибиотики, в возрасте 1 года с соотношением амплитуд ответов у детей 1-й группы выглядит следующим образом: 2→4→6→1 кГц (3-я группа) и 2→4→6→1 кГц (1-я группа). Влияние антибиотиков на соотношение амплитуд у детей более старшего возраста, принимавших антибиотики, выглядит несколько иначе 1→2→6→4 кГц (4-я группа) и 2→1→4→6 кГц (2-я группа).

Как видно из представленных сравнений, степень активности отдельных НВК, расположенных на разных участках мембраны, с возрастом претерпевает изменения в пользу увеличения активности НВК, ответственных за частоту 2 и 1 кГц. Прием ототоксических антибиотиков сказывается на структуре DP-граммы в большей степени у больных МВ, получавших не один курс антибиотиков, но еще не предъявляющих жалоб на снижение слуха.

В результате проведенного исследования выявлено, что полученный ответ от НВК в 1 год у детей не окончательный. Динамика его изменения очевидна, что доказывается увеличением амплитуды вызванного ответа и изменением структуры DP-граммы при регистрации ПИОАЭ у детей, средний возраст которых составляет 6,5 года. Введение ототоксических препаратов в первые недели жизни ребенка практически не влияет на процесс созревания функциональной активности НВК.

Скрининг слуховой функции у детей, больных МВ и получавших ототоксическое лечение, выявил в результате проведенной тимпанометрии в 15,4% наблюдений патологию среднего уха и в 28,2% — нарушение слуховой функции по данным ПИОАЭ. Обследованные дети ранее не предъявляли жалоб на снижение слуха. Ранний ототоксикоз проявлялся снижением амплитуды ответа на частоте 4 кГц и изменением структуры DP-граммы в пользу смещения в область низких частот.

Полученные факты свидетельствуют о необходимости регулярного оториноларингологического и аудиологического контроля всех больных, получающих ототоксические антибиотики, с целью контроля слуховой функции. Методы тимпанометрии и ПИОАЭ должны входить в список обязательных методов при диспансерном наблюдении данной категории пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Богомильский М.Р. — e-mail: Mirabo1934@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3581-1044

Ишанова Ю.С. — e-mail: ishanova@hotmail.com; https://orcid.org/0000-0001-8894-357X

Рахманова И.В. — e-mail: ishanova@hotmail.com; https://orcid.org/0000-0003-1315-5354

Дьяконова И.Н. — e-mail: i-dyak@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6602-1600

Зоненко О.Г. — e-mail: o.zonenko@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-9142-2318

Шумилов П.В. — e-mail: peter_shumilov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-7995-2092

Автор, ответственный за переписку: Ишанова Ю.С. — e-mail: ishanova@hotmail.com