Синдром Гурлер относится к группе болезней накопления, а именно, к мукополисахаридозам I типа (МПС — I H), наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается, по разным данным, с популяционной частотой 1:40 000—1:100 000 новорожденных [1, 2]. При этом синдроме в организме пациента выявляется дефицит лизосомального фермента альфа-L-идуронидазы, что в свою очередь приводит к накоплению в тканях гликозаминогликанов и поражению внутренних органов [3]. Являясь самым тяжелым вариантом течения МПС, синдром Гурлер сопровождается поражением центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистой, дыхательной и опорно-двигательной систем. Использование ферментзаместительной терапии позволяет продлить жизнь пациентов до 6—12 лет, однако наиболее эффективным, направленным на максимальную коррекцию клинических проявлений вариантом лечения этого заболевания является только аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) [4].

Согласно мировой практике и федеральным клиническим рекомендациям, с целью сохранения функции ЦНС алло-ТГСК при этом типе мукополисахаридоза необходимо выполнить до достижения ребенком двухлетнего возраста [2, 5, 6].

Проведение алло-ТГСК сопровождается определенными рисками, обусловленными необходимостью применения перед трансплантацией режима кондиционирования — назначения цитостатических препаратов и/или тотального облучения тела в дозах, обладающих миелоаблативным эффектом различной степени выраженности и иммуноаблативным воздействием, позволяющим добиться у реципиента иммунологической толерантности, обеспечивающим приживление гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) донора. Наряду с этим важным моментом посттрансплантационного периода является необходимость профилактики, а зачастую и лечения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), что достигается использованием комбинации различных вариантов иммуносупрессивной терапии. Возникающая в первые 2—3 нед после трансплантации аплазия костного мозга, нарушение клеточного и гуморального иммунитета в течение нескольких месяцев, присоединение клинических проявлений иммунологического конфликта (РТПХ) являются факторами риска развития бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, которые являются основными причинами, снижающими общую выживаемость реципиентов после алло-ТГСК [7—9].

Ввиду этого исход трансплантации зависит от варианта заболевания, состояния пациента, источника трансплантата, а также соответствующего выбора режима кондиционирования и профилактики РТПХ. Выбор режима кондиционирования при подготовке пациента к алло-ТГСК зависит от данных, полученных в результате проведения комплексного обследования на предмет выявления возможных рисков в посттрансплантационном периоде. Одним из отягощающих факторов со стороны реципиента является наличие у него острой или хронической инфекции [10].

Отличительной особенностью пациентов с МПС—IH являются практически 100% изменения со стороны ЛОР-органов (риниты, аденоидиты, тонзиллиты, отиты, сенсоневральная тугоухость и др.) [1, 5], которые носят рецидивирующий характер, что требует оценки состояния таких больных врачом-оториноларингологом до алло-ТГСК с целью оценки риска развития инфекционных осложнений и определения индивидуального подхода к сопроводительной антибактериальной терапии с учетом данных, полученных в ходе осмотра. Проблема заключается в необходимости принятия решения о проведении трансплантации в наиболее ранние сроки и, следовательно, начале режима кондиционирования (химиотерапии) у многих пациентов на фоне инфекции ЛОР-органов, что может в свою очередь привести к неблагоприятному исходу в периоде после трансплантации.

В настоящее время наличие изменений со стороны полости носа и околоносовых пазух (ОНП) у пациентов с синдромом Гурлер до и после алло-ТГСК мало изучено. Ранний детский возрастной период (1—3 года), макроглоссия, гипертрофия глоточной и небных миндалин, ограничение открывания рта, гиперсекреция вязкой слизи, высокая склонность к отеку слизистой оболочки гортани и трахеи на фоне интубации, высокий риск обструкции в течение первых суток после оперативного вмешательства и другие анестезиологические риски обусловливают сложности в проведении инвазивных диагностических и лечебных мероприятий как до, так и после алло-ТГСК [5, 11—13].

Согласно федеральным клиническим рекомендациям, пациенты с МПС—IH должны находиться под наблюдением специалистов различного профиля, включая ЛОР-врача. При этом компьютерная томография ОНП или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга должны выполняться при первичном выявлении заболевания, и далее не реже 1 раза в 2 года, а также при необходимости [1]. При выполнении МРТ головного мозга в зону сканирования практически всегда попадают носоглотка, полость носа и ОНП, которые зачастую имеют затенение разной степени выраженности. Несоответствие данных клинического оториноларингологического осмотра и результатов КТ и МРТ ОНП затрудняет трактовку обнаруженных изменений, что обусловливает необходимость проведения дифференциальной диагностики.

Крупное российское исследование, посвященное оценке состояния перегородки носа и ОНП в педиатрической популяции, проведенное на более чем 600 компьютерных томограммах, демонстрирует 100% признаки синусита по данным КТ у детей до 3 лет, имеющих гипертрофию глоточной миндалины [14]. Основными признаками синусита у детей являются выделения из носа (93,6%), затруднение носового дыхания и кашель (87,2 и 82,1% соответственно) [15, 16]. В возрастной группе до 2 лет 11 мес 29 дней процент встречаемости острого бактериального синусита был самый высокий (71,15%), при этом бактериальная этиология острого синусита достоверно чаще встречалась у детей с гипертрофией глоточной миндалины [17].

Таким образом, перед врачом-оториноларингологом стоит сложная задача: оценить состояние имеющейся оториноларингологической патологии у ребенка раннего детского возраста (1—3 года), и сделать заключение о тех или иных рисках, которые могут повлиять на решение о возможности начала режима кондиционирования. Учитывая необходимость оценки рисков, связанных с проведением алло-ТГСК на фоне картины риносинусита, определяющегося у большинства пациентов с синдромом Гурлер, была сформулирована цель этой работы.

Цель работы — оценить состояние полости носа и ОНП у пациентов с синдромом Гурлер перед алло-ТГСК, динамику этих изменений в периоде после трансплантации на фоне коррекции уровня фермента альфа-L-идуронидазы в крови клетками донора.

В клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова в период с февраля 2012 г. по декабрь 2017 г. трансплантация ГСК была проведена 18 пациентам, страдающим синдромом Гурлер, из них 10 пациентов были женского пола, 8 мужского. Медиана возраста на момент выполнения трансплантации составила 23,5 мес. Диагноз МПС—IH был подтвержден врачом-генетиком на догоспитальном этапе на основании лабораторных и генетических исследований. В качестве источника ГСК у 11 пациентов был использован костный мозг (КМ), у 7 пациентов — периферические стволовые клетки крови (ПСКК). В 13 (72%) случаях в качестве предтрансплантационной подготовки использовались режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (РИК), у 5 пациентов использовались миелоаблативные режимы кондиционирования (МАК).

Были проанализированы истории болезни и амбулаторные медицинские карты пациентов, оценены имеющиеся результаты на предмет наличия патологии со стороны полости носа и ОНП. Также была оценена динамика изменений до и после проведения алло-ТГСК.

Выраженность изменений околоносовых пазух (ОНП) была классифицирована с использованием модифицированного варианта метода V. Lund и I. Mackay [18] с диапазоном от 0 до 2 баллов. Оценка 0 соответствовала отсутствию патологии ОНП; 1 — частичное затенение или утолщение слизистой оболочки ОНП; 2 — тотальное затенение или уровни жидкости в ОНП. Степень увеличения глоточной миндалины оценивалась в диапазоне от 0 (норма) до 3, что соответствовало ее гипертрофии 3-й степени. Выраженность выделений из носа оценивалась в диапазоне от 0 до 2, где 0 — отсутствие выделений из носа, 1— умеренные выделения, 2 — выраженные выделения (табл. 1).

При оториноларингологическом осмотре у пациентов с синдромом Гурлер обращали на себя внимание: увеличенный язык, затрудненное открытие рта, западение переносицы, относительно маленькая, неглубокая носоглотка. Небольшая носоглотка отмечалась даже у пациентов без аденоидных вегетаций, что создает у этой группы пациентов предпосылки для затруднения носового дыхания и синдрома ночного апноэ, особенно при наличии аденоидных вегетаций.

В медицинской документации данные о состоянии полости носа и ОНП на этапе до алло-ТГСК были доступны к анализу у 15 пациентов. До момента проведения алло-ТГСК у 14 (93,3%) из 15 оцениваемых нами пациентов имелись признаки затрудненного носового дыхания, выделения из носа слизистого и слизисто-гнойного характера. При анализе имеющихся данных компьютерных томограмм, магнитно-резонансных томограмм и рентгенограмм, затрагивающих полость носа и ОНП, у 11 (73,3%) пациентов выявлялись затенения ОНП, из них у 10 (90,9%) больных изменения имели выраженный характер. У 13 (86,6%) пациентов наблюдались аденоидные вегетации 2—3-й степени, также влияющие на носовое дыхание. У 4 (26,6%) пациентов наблюдались признаки персистирующего среднего экссудативного отита. В амбулаторных картах 5 (33,3%) пациентов имелась достоверная информация о том, что ребенок часто болеет ОРВИ. Практически все пациенты имели в анамнезе опыт получения системных и местных антибактериальных препаратов по поводу синусита, без убедительной положительной динамики со стороны ОНП.

По причине раннего детского возраста оценить степень и характер снижения слуха до алло-ТГСК не представлялось возможным, однако у 2 (11,1%) пациентов была подтверждена сенсоневральная тугоухость, вероятно, как следствие поражения нервной ткани гликозаминогликанами.

Так как алло-ТГСК сопряжена с рисками развития септических осложнений в раннем посттрансплантационном периоде, все изменения со стороны ОНП и полости носа расценивались нами как наличие риносинусита. Таким пациентам в предтрансплантационном периоде проводилась стандартная консервативная терапия: местные сосудосуживающие препараты, местные антибактериальные препараты, при необходимости системная антибактериальная терапия, перемещения по Проетцу. На фоне проводимого лечения у большинства пациентов по-прежнему сохранялись слизистое отделяемое полости носа и затенение ОНП. В связи с этим положительным эффектом считалось исчезновение гнойного отделяемого в полости носа, отсутствие лихорадки и острых воспалительных явлений со стороны ЛОР-органов. Такие пациенты на фоне трансплантации получали стандартную сопроводительную терапию для профилактики инфекционных осложнений: противогрибковую, противовирусную и антибактериальную. В качестве сопроводительной антибактериальной терапии наиболее часто применяется схема: бисептол + ципрофлоксацин на ранних этапах, а после 60-го дня бисептол + амоксициллин. У 2 пациентов сроки алло-ТГСК были перенесены из-за выраженных явлений острого риносинусита и среднего отита.

Приживление ГСК у всех пациентов произошло в ожидаемые сроки, от 13-го до 27-го дня (медиана 21 день). В периоде после алло-ТГСК также отмечалась нормализация уровня альфа-L-идуронидазы у всех пациентов.

Из 18 пациентов с синдромом Гурлер в периоде после ТГСК к анализу были доступны 17 историй болезни. Также в связи с возникновением сопутствующих летальных осложнений, не связанных с инфекционной природой, пациентам № 1 и № 5 оториноларингологический осмотр не проводили. Таким образом, анализу после ТГСК были подвергнуты 17 историй болезни (табл. 2).

У 3 пациентов после ТГСК при эндоскопическом осмотре отсутствовали признаки воспалительных изменений полости носа и жалобы со стороны родителей, в связи с чем от проведения лучевых методов исследования, а также МРТ, требующей общей седации, было принято решение воздержаться.

Результаты обследования пациентов, данные которых были доступны к сравнительному анализу до и после ТГСК, были подвергнуты статистическому анализу на предмет наличия значимых сдвигов исследуемых показателей с использованием непараметрического Т-критерия Вилкоксона. Выявлено, что в динамике проводимого лечения наблюдается значимое изменение всех оцениваемых показателей (р<0,05). Сравнительному анализу состояния полости носа и глоточной миндалины до и после ТГСК были доступны данные 14 пациентов из 18. Проявления ринита уменьшились у 9 (64,2%) пациентов (р=0,008), у 11 (78,5%) пациентов уменьшились размеры аденоидов (р=0,02). Сравнительный анализ состояния ОНП был возможен у 12 пациентов из 18, при этом их воздушность улучшилась у 8 (66,6%) больных (р=0,003).

У 2 пациентов сохранялась картина двустороннего экссудативного отита, по поводу чего им было выполнено шунтирование барабанных полостей после алло-ТГСК и приживления трансплантата.

У пациента М., 1 год 8 мес, с диагнозом мукополисахаридоз I типа, перед алло-ТГСК, помимо рентгенологических изменений со стороны ЛОР-органов, отмечена клиническая картина острого гнойного полисинусита (рис. 1),

Перед трансплантацией проведена консервативная терапия, после которой выделения из носа стали носить слизистый характер, сохранялась заложенность носа. При контрольной КТ сохранялись тотальное затенение ОНП, гипертрофия глоточной миндалины, экссудат в обеих барабанных полостях.

Учитывая риски хирургического лечения на фоне особенностей основного заболевания, длительность периода реабилитации, необходимость выполнения алло-ТГСК как основного метода коррекции клинических проявлений синдрома Гурлер и его осложнений, а также крайне высокий риск присоединения других осложнений у пациента с особенностями строения верхних дыхательных путей после интубационного наркоза, принято коллегиальное решение о продолжении консервативной терапии и выполнении алло-ТГСК в установленные сроки на фоне усиленной первичной антибактериальной, противовирусной и противогрибковой профилактики.

Ранний посттрансплантационный период прошел без осложнений со стороны ЛОР-органов. Достигнут 99% донорский химеризм, что достоверно свидетельствует о приживлении трансплантата. Показатели активности альфа-L-идуронидазы нормализовались после алло-ТГСК и держались в пределах нормы (61—175,5 нМ/мг/18 ч). Уровень фермента находился в пределах нормы, последующее введение ферментзаместительного препарата не требовалось.

В течение 3 мес отмечалась плавная положительная динамика со стороны ЛОР-органов: уменьшилась заложенность носа, уменьшились выделения из носа, постепенно купировались явления сонного апноэ. При К.Т. отмечены признаки постепенного восстановления воздушности ОНП (рис. 2).

Алло-ТГСК является современным и единственным радикальным методом лечения пациентов с синдромом Гурлер. Наличие изменений со стороны полости носа и ОНП у пациентов с синдромом Гурлер до и после алло-ТГСК мало изучено. Так как пациенты этой группы часто страдают заболеваниями носа и ОНП, а ТГСК проводится по жизненным показаниям, врачи-оториноларингологи сталкиваются с проблемой оценки рисков, которые могут повлиять на начало проведения режима кондиционирования и обсуждения с гематологом особенностей сопроводительной терапии.

Выявление у пациентов, страдающих МПС I типа, острых явлений со стороны полости носа и ОНП при предтрансплантационном скрининге требует от врача-оториноларинголога проведения своевременной противовоспалительной терапии. В этом случае следует обсудить с гематологом вопрос о возможности переноса сроков начала режима кондиционирования либо по согласованию с ним обсудить возможность проведения ТГСК с учетом имеющихся изменений ЛОР-органов на фоне сопроводительной терапии.

Затенение ОНП у пациентов с МПС I типа не следует трактовать как картину риносинусита при отсутствии гнойных выделений из полости носа и носоглотки, лихорадки и убедительных признаков воспалительных явлений в проекции ЛОР-органов. Эти явления преимущественно являются следствием гиперсекреции и качественного изменения слизи на фоне нарушения обменных процессов, характерных для этого типа болезней накопления.

Важно отметить, что все пациенты с МПС I типа, имеющие затенение ОНП и слизистые выделения из полости носа, получали перед ТГСК системную и местную антибактериальную терапию без убедительной положительной динамики, в том числе по данным КТ и МРТ. При этом через 2—3 мес после ТГСК отмечалось достоверное улучшение воздушности ОНП и уменьшение выделений из носа. Это свидетельствует о превалирующей роли нормализации обменных процессов на фоне приживления трансплантата, и в меньшей степени это объясняется эффектом от получения антибактериальных препаратов перед ТГСК и во время сопроводительной терапии.

Дальнейшее накопление опыта будет способствовать грамотной интерпретации оториноларингологических изменений и адекватной оценке рисков, связанных с проведением алло-ТГСК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Карпищенко С.А. — e-mail: karpischenkos@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-1124-1937

Долгов О.И. — e-mail: oidolgov@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-9137-745X

Быкова Т.А. — e-mail: dr.bykova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4456-2369

Роднева Ю.А. — e-mail: km021@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-9718-3808

Боровкова А.С. — e-mail: bonastasya@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-0205-5529

Овечкина В.Н. — e-mail: ovetchkina@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-3357-1339

Осипова А.А. — e-mail: md.annarats@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-7629-4293

Утимишева Е.С. — e-mail: otorino@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-2594-7703

Моисеев И.С. — e-mail: moisiv@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4332-0114

Зубаровская Л.С. — e-mail: zubarovskaya_ls@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-2594-7703

Афанасьев Б.В. — e-mail: bvafan@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-1235-4530

Автор, ответственный за переписку: Долгов О.И. — e-mail: oidolgov@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-9137-745X

Карпищенко С.А., Долгов О.И., Быкова Т.А., Роднева Ю.А., Боровкова А.С., Овечкина В.Н., Осипова А.А., Утимишева Е.С., Моисеев И.С., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Проблема риносинусита у пациентов с синдромом Гурлер при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Вестник оториноларингологии. 2019;84(5):48-54. https://doi.org/10.17116/otorino201984051