В современной оториноларингологии папилломатоз гортани остается одной из неразрешенных проблем. На сегодняшний день предложено довольно много способов лечения данного заболевания, однако количество больных не становится меньше, все чаще выявляются распространенные формы папилломатоза, случаи малигнизации опухоли. Также участился первичный папилломатоз у взрослых [1, 2].

Одним из основных методов лечения папилломатоза является хирургическое воздействие. Стандартно проводится удаление папиллом «холодным» методом с помощью набора микроинструментов для гортанных операций. При этом отмечаются повышенная кровоточивость, захват непораженной слизистой оболочки гортани, чрезмерное травмирование мягких тканей. Все это ведет к длительному реабилитационному периоду и способствует развитию рубцового процесса. Предотвратить эти последствия возможно с помощью холодноплазменной хирургии — коблации, несомненным достоинством которой является отсутствие ожогового воздействия не только на пораженные ткани, но и на окружающие, в отличие от лазерного и радиочастотного методов, традиционно применяемых в хирургии гортани. Это преимущество позволяет сократить риск кровотечения, рубцевания и срок реабилитации голосовой функции после хирургического вмешательтства. Помимо этого, стоит отметить относительную простоту применения [3].

Основной задачей в лечении является не только выбор оптимальной хирургической тактики удаления папиллом, но и удлинение межрецидивного периода.

Первым из предложенных в качестве адъювантной терапии папилломатоза гортани (ПГ) был α-интерферон. Точный механизм действия интерферона при ПГ неизвестен. Вероятно, имеет место механизм, аналогичный таковому при других вирусных инфекциях — увеличение продукции эндонуклеаз, ингибирующих cборку белков вируса внутри клетки, и протеинкиназ, изменяющих структуры мембран соседних клеток, что может помешать внедрению в них вирусных частиц [4]. По мнению авторов, терапия интерфероном позволяет добиться полной ремиссии в 36,7% случаев (средняя длительность ремиссии — 550 сут), причем 25% остаются в ремиссии спустя 4 года от начала терапии; частичной ремиссии — в 41,7% случаев (средняя длительность — 400 сут); 21,6% пациентов не реагируют на интерферон [5].

Также используются противовирусные препараты ацикловир и цидофовир, индол-3-карбонил, ретиноиды и многие другие [1, 6].

Однако, несмотря на многообразие препаратов, способов и технических оснащений, проблема далека от разрешения, частота рецидивов остается высокой. В связи с этим требуется дальнейшая оценка результатов проводимых исследований, анализ эффективности новых методик, схем применения препаратов, что может способствовать выработке единой тактики ведения таких пациентов.

В современной иммунологии и вирусологии для лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний в качестве противорецидивного лечения используется оригинальный селективный стимулятор активности факторов естественного иммунитета, противовирусный препарат нового поколения, относящийся к группепрепаратов, «запрещающих выключение цитокинов». В составе препарата имеется олигопептид, состоящий из 13 аминокислот (гистидил-глицил-валил-серил-глицил-гистидил-глицил-глутаминил-гистидил-глицил-валил-гистидил-глицин). Данный компонент является эффективным индуктором синтеза эндогенных интерферонов и активатором системы естественных киллеров, способен стимулировать распознавание и лизис дефектных клеток цитотоксическими лимфоцитами. Препарат выступает в качестве кофактора активации иммунного ответа, для формирования которого необходимо участие основного сигнала — вирусного антигена, что позволяет локализовать действие препарата в очаге воспаления, избегая избыточных реакций иммунной системы за его пределами.

В гинекологической практике ранее использовался индуктор синтеза эндогенных интерферонов при лечении папилломавирусных заболеваний гениталий. По результатам применения препарата элиминация вируса папилломатоза человека (ВПЧ) достигала 90% случаев. Однако при папилломатозе ЛОР-органов индуктор синтеза интерферонов используется впервые, что и определило цель нашего исследования [4].

Цель исследования — оценить эффективность применения препарата у взрослых больных ПГ при проведении комбинированного лечения.

С 2013 по 2015 г. на базе ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва) проводилось открытое рандомизированное контролируемое клиническое исследование. В него включены 50 больных (31 мужчина и 19 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет с П.Г. Результаты ранее проведенных гистологических исследований подтвердили диагноз во всех случаях. Средний возраст пациентов составил 37,2±1,3 года. Все пациенты методом слепой выборки были объединены в две равные группы. В основную (1-ю) группу вошли 25 пациентов, которые получали терапию препаратом индуктора синтеза интерферонов по схеме согласно протоколу в комплексе с эндоларингеальной микрохирургией с применением холодной плазмы. Каждый пациент получил всего 6 инъекций препарата через 2 сут подкожно в дозе 1 мг: 2 инъекции до операции, 3-я инъекция в день операции и еще 3 инъекции в послеоперационном периоде. В контрольной (2-й) группе (25 человек) пациенты оперированы методом эндоларингеальной микрохирургии с применением холодной плазмы. Медикаментозная терапия во второй группе больных не проводилась.

Пациентам обеих групп проведено оториноларингологическое обследование с видеофиброларингоскопией, типирование ДНК ВПЧ и количественное исследование вируса методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) с определением вирусной нагрузки ВПЧ-генотипов в слюне исходно до начала курса лечения, через 3, 6 мес и 1 год после окончания курса лечения. Также при каждом хирургическом вмешательстве проводилось гистологическое и цитологическое исследование удаленной ткани, а также исследование папиллом на определение ВПЧ 6-го и 11-го типов для подтверждения инфицирования ими больного при отсутствии данных показателей в слюне.

Исследуемые группы по нозологическим формам, возрастному составу и полу были практически идентичны. Больные 1-й и 2-й групп по продолжительности времени заболевания, выраженности процесса и характеру патологии со стороны гортани были сопоставимы. Сопутствующие соматические заболевания в исследуемых группах пациентов были также идентичны и не оказывали существенного влияния на течение основного заболевания

В 1-й группе больных было 25 пациентов, среди которых 17 мужчин и 8 женщин. Возраст пациентов — от 18 до 60 лет. У 3 пациентов длительность заболевания составляла около 20 лет (все пациенты страдали заболеванием с детства), при этом за указанный промежуток времени они перенесли около 10 операций. У 10 больных анамнез заболевания составлял от 7 до 9 лет (у 7 пациентов заболевание с раннего детского возраста, у 3 — дебют заболевания проявился в возрасте 12—14 лет). Эти пациенты перенесли от 3 до 7 операций. У 8 больных длительность процесса от 3 до 5 лет (впервые заболевание обнаружилось во взрослом возрасте у 3, в детском — у 5 больных), количество операций не более 3. У 4 больных длительность заболевания около года (у всех папилломатоз взрослого возраста), за данный период перенесена 1 операция. По распространенности процесса: у 3 пациентов — папилломы определялись только в области надгортанника, у 5 больных — в области передней комиссуры, у 11 — папилломатозные разрастания визуализировались в области голосовых складок в передних отделах с переходом на переднюю комиссуру, у 6 больных — выявлен распространенный папилломатоз.

В контрольной (2-й) группе больных было 14 мужчин и 11 женщин. Возраст пациентов — от 24 до 69 лет. У 5 пациентов длительность заболевания составляла около 20 лет (страдают с детства), при этом за указанный промежуток времени они перенесли около 10 операций. У 9 больных анамнез заболевания составлял от 7 до 9 лет (у 8 — детского типа, у 2 — взрослого), они перенесли от 3 до 7 операций. У 6 больных длительность заболевания от 3 до 5 лет (у 3 пациентов — с детства и у 3 — во взрослом возрасте), количество операций не более 3. У 5 больных длительность заболевания около года (взрослого типа), за данный период перенесена 1 операция. По распространенности процесса: у 7 больных — в области передней комиссуры, у 8 — папилломатозные разрастания визуализировались в передних отделах голосовых складок с переходом на переднюю комиссуру, у 10 наблюдался распространенный папилломатоз.

Жалобы больных обеих групп были идентичны: охриплость, периодический кашель, одышка при физической нагрузке. Последняя жалоба была расценена именно как проявление ПГ, поскольку сопутствующих заболеваний бронхолегочной системы, сердечно-сосудистой патологии и высокого индекса массы тела не зафиксировано.

Радиочастотная холодная аблация (коблация) подразумевает пропускание переменного электрического тока определенной радиочастоты через солевой раствор электролита в небольшом его объеме. Это приводит к образованию плазменного поля ионов натрия, которое способно разрушать межклеточные соединения, что ведет к вапоризации ткани при сравнительно невысокой температуре 60—65 °C. Кроме того, исключается образование аэрозоля вирусных частиц за счет низкой температуры. Опыт его применения при лечении рецидивирующего ПГ включает несколько описаний серий случаев, в которых отмечено достоверно более длительные межрецидивные периоды (по сравнению с лечением CO₂-лазером), отсутствие рубцевания, лучшая сохранность голоса в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде [3, 7].

С помощью данного метода в зависимости от ситуации врач может коагулировать, рассекать или разрушать массив патологически измененных тканей, не оказывая при этом негативного влияния на близрасположенные анатомические структуры. Глубина проникающего воздействия составляет лишь сотые доли миллиметров, а это значит, что окружающие слои не затрагиваются. Совсем небольшая толщина плазменного слоя позволяет скрупулезно дозировать воздействие и тщательнейшим образом рассчитывать объем удаляемой и рассекаемой ткани. Кроме того, гибкость рабочего электрода и осуществление визуального контроля через операционный микроскоп в значительной мере повышают точность и эффективность воздействия.

Мы использовали установку Coblator II производства фирмы «ArthroCare» (США) и электрод PROciseLW.

Обработку всех собранных данных проводили с помощью программы SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) 2010. Сравнение эффективности лечения основной и контрольной групп выполнили для двух критериев эффективности: 1) сравнение частоты рецидивов и сроков межрецидивного периода в обоих группах; 2) сравнение показателей ВПЧ (качественная оценка наличия вируса) в слюне после 12 мес терапии между группами с исходными значениями.

Показатели частоты рецидива и длительности межрецидивного периода оценивали с помощью лог-рангового критерия, а для оценки данных ВПЧ в слюне рассчитывали с помощью таблиц по временны́м точкам исследования с указанием абсолютных и относительных значений для каждой категории и с помощью таких статистических показателей, как кривые Каплана—Майера для каждой группы больных.

Сравнение групп больных по показателю ВПЧ (количественный показатель наличия или отсутствия ВПЧ 6-го и 11-го типов) в слюне после 12 мес терапии проводили с помощью точного критерия Фишера, а сравнение изменений показателей ВПЧ от исходного уровня к 12 мес терапии — с помощью непараметрического критерия Манна—Уитни. Также использовали критерий Уилкоксона для сравнения внутригрупповых изменений от исходного уровня (а именно изменений качественных показателей ВПЧ и длительности межрецидивного периода) к концу периода наблюдения (12 мес). Результаты статистических значений расценивались как значимые при p<0,05. Для сравнения внутригрупповых изменений использовался ранговый критерий Уилкоксона.

В ходе хирургического лечения пациентам обеих групп под контролем микроскопа были тщательно удалены образования гортани. Все хирургические вмешательства выполняли стандартно, при этом отмечалась низкая кровоточивость во время операции и короткий срок восстановительного периода. Каких-либо отличий и особенностей в самой операции между группами больных не было. Ни у одного больного не наблюдалось послеоперационных осложнений, в том числе кровотечений ни при первичных, ни при повторных операциях.

После операции у всех больных исчезли жалобы на кашель и одышку. Что касается восстановления голосовой функции, то ее улучшение отмечено у больных с отсутствием в анамнезе многократных хирургических вмешательств, не имеющих рубцовых процессов в области голосового отдела гортани.

В основной группе больных (n=25) за период наблюдения повторное хирургическое удаление папиллом потребовалось 8 пациентам, причем 6 из них прооперированы однократно, а 2 — дважды. Из тех, кто прооперирован однократно, 4 — в сроки от 6 до 8,5 мес, 2 — в срок 11 мес от начала исследования. Из тех, кто прооперирован дважды, один больной подвергся хирургическим вмешательствам через 3 и 9 мес от начала наблюдения; второй пациент — через 6 и 11 мес от начала исследования. Все дважды прооперированные пациенты страдали папилломатозом около 20 лет и ранее перенесли более 10 операций.

Что касается распространенности процесса, у 5 пациентов, которым однократно потребовалось хирургическое вмешательство, папилломы изначально располагались в области голосовых складок с переходом на переднюю комиссуру, а при рецидиве — только в области передней комиссуры. Еще один пациент с изначально распространенным папилломатозом был прооперирован повторно через 8 мес. У данного больного папилломы определялись только в области левой голосовой складки (в пределах передней трети) и в области передней комиссуры.

У 2 больных, которым выполнено хирургическое вмешательство дважды за 12 мес, изначально и при повторных рецидивах определялась распространенная локализация (более 2/3 длины голосовых складок и область передней комиссуры).

Все 8 больных, которым потребовалось повторное хирургическое вмешательство, страдали папилломатозом с детского возраста.

Исходя из полученных данных, из 17 пациентов, которым не потребовалось хирургическое вмешательство, у 5 анамнез заболевания составлял от 7 до 9 лет и они перенесли от 3 до 7 операций; у 8 больных длительность от 3 до 5 лет и количество операций не превышало 3. У 4 пациентов длительность заболевания около года, за это время перенесена 1 операция.

Таким образом, в основной группе лучший результат получен у пациентов, перенесших меньшее количество хирургических вмешательств в анамнезе.

Анализируя гистологические и цитологические заключения, стоит отметить, что у всех пациентов, которым не потребовалось повторное вмешательство, определялись юношеские папилломы с обильной сосудистой сетью и признаками кератоза. При первичном осмотре удаленной ткани у 4 из 8 повторно прооперированных больных наблюдались папилломы взрослого типа розового цвета плотноэластичной консистенции, у 4 — папилломы ювенильного типа. Ни у одного пациента ранних признаков малигнизации опухоли не выявлено. Последующие гистологические и цитологические результаты существенных отличий не имели.

Из вышесказанного можно сделать вывод, что включение в комбинированное лечение папилломатоза гортани индуктора синтеза эндогенных интерферонов возможно как при папилломатозе детского возраста, так и взрослом типе. Однако при перенесенных ранее многократных хирургических вмешательствах данный способ лечения менее эффективен.

В контрольной группе больных за период наблюдения повторное хирургическое удаление папиллом потребовалось 19 пациентам. Из них 7 были прооперированы трижды, а 4 — дважды. Причем у повторно оперированных пациентов не наблюдалось каких-либо изменений в распространенности и локализации рецидивирующих очагов новообразований, т. е. папилломы располагались в том же самом участке гортани, где и при первичном обследовании.

При повторных удалениях новообразований у 3 пациентов контрольной группы (у 2 с распространенным папилломатозом, оперированных трижды, и у 1 с локализацией в области передней комиссуры, оперированного дважды) определялись более плотные и более светлые разрастания с наличием фиброза. Однако по заключению гистологического исследования у них выявлены папилломы ювенильного типа.

Средний срок периода ремиссии в контрольной группе составлял примерно 3,5±0,5 мес, в основной — примерно 9±0,5 мес.

Разница между кривыми межрецидивного периода оценивалась с помощью лог-ранг-критерия. Различия между группами статистически значимы (p<0,001). Медиана межрецидивного периода в основной группе не была достигнута. В контрольной группе медиана межрецидивного периода составляла 5 мес.

По результатам исследования ВПЧ 6-го и 11-го типов в слюне у пациентов основной группы отмечены следующие результаты: у 13 из 25 пациентов на исходном уровне до лечения определялись оба типа ВПЧ, а к 12 мес наблюдения на фоне лечения — только у 5 больных. У 3 больных до лечения выявили только ВПЧ 11-го типа, после 12 мес наблюдения данный тип вируса в слюне определялся у всех этих больных. У 1 пациента до лечения обнаружили оба типа ВПЧ-инфекции, а через год ВПЧ 6-го типа в слюне не определялся, но оставались титры ВПЧ 11-го типа. Изолированно ВПЧ 6-го типа до использования препарата выявлен у 1 пациента, а через 12 мес после лечения таких больных не было. У 8 из 25 больных основной группы до использования препарата в слюне не выявлен ни один тип ВПЧ, через год количество таких больных увеличилось до 16.

ВПЧ-исследования слюны в контрольной группе больных показали, что все исходные данные качественного определения вируса остались без изменений, т. е. не было значимых динамических различий в вирусной нагрузке ни на одном контрольном сроке наблюдения.

Полученные результаты показали большую эффективность лечения по оценке данного критерия у основной группы больных (p=0,4396).

Таким образом, проведенное исследование выявило, что комбинированное лечение, включающее хирургический этап с использованием холодноплазменной хирургии и противорецидивное лечение с применением индуктора синтеза эндогенных интерферонов позволяет сократить количество повторных хирургических вмешательств, увеличить межрецидивный период и уменьшить вирусную нагрузку ВПЧ 6-го и 11-го типов в слюне.

Исходя из этого, предложенная схема комплексного лечения может быть рекомендована к широкому применению в клинической практике для лечения больных старше 18 лет рецидивирующим респираторным папилломатозом, при этом лучший результат предполагается у пациентов, перенесших меньшее количество хирургических вмешательств в анамнезе.

Конфликт интересов: авторы статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.