Ушкалова Е.А.

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва, Россия, 117198

Зырянов С.К.

Кафедра клинической фармакологии ЛФ Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Шварц Г.Я.

кафедра патологии человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия, 119991; ООО «Тева», Москва, Россия, 115054

Интраназальные глюкокортикостероиды в терапии риносинусита: фокус на мометазона фуроат

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2016;81(5): 59-66

Просмотров : 219

Загрузок : 11

Как цитировать

Ушкалова Е. А., Зырянов С. К., Шварц Г. Я. Интраназальные глюкокортикостероиды в терапии риносинусита: фокус на мометазона фуроат. Вестник оториноларингологии. 2016;81(5):59-66. https://doi.org/10.17116/otorino201681559-66

Авторы:

Ушкалова Е.А.

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва, Россия, 117198

Все авторы (3)

Использованные сокращения

инГКС — интраназальные глюкокортикостероиды

КС — кортикостероиды

ОНП — околоносовые пазухи

ПРС — полипозный риносинусит

РКИ — рандомизированные клинические исследования

РС — риносинусит

Риносинусит (РС) — воспаление слизистой оболочки носа и одной или большего количества околоносовых пазух (ОНП), является широко распространенным заболеванием, лидирующим в структуре патологии ЛОР-органов [1]. Точная распространенность РС не известна, поскольку не все пациенты обращаются за медицинской помощью, однако имеющиеся данные позволяют предположить, что различными формами РС страдает не менее 10—16% взрослого населения Европы и США [2—5]. В РФ ежегодно регистрируется примерно 10 млн случаев РС, а среди госпитализированных пациентов с заболеваниями ЛОР-органов доля больных с РС достигает 40—50% [6].

РС принято подразделять на острый (наличие симптомов в течение менее чем 12 нед), рецидивирующий (от 1 до 4 эпизодов в год, периоды между обострениями не менее 8 нед) и хронический (наличие симптомов в течение более чем 12 нед) [1]. В качестве разновидности хронического РС рассматривается полипозный РС (ПРС) — хроническое заболевание слизистой оболочки носа и ОНП, основным клиническим проявлением которого является образование и рецидивирующий рост полипов [7, 8].

РС оказывает существенное негативное влияние на качество жизни пациентов, сопоставимое с таковым или даже более выраженное, чем при ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких [1, 9]. Ухудшению качества жизни способствует и развитие депрессии, которое наблюдается у 26% больных хроническим РС [10].

Этиология и патогенез

Термин «риносинусит» в настоящее время считается более предпочтительным, чем термин «синусит», так как отражает анатомическое, физиологическое и патофизиологическое единство полости носа и ОНП [1, 5, 11—13]. Слизистая оболочка носа и ОНП представляет собой единый континуум, в связи с чем у подавляющего большинства пациентов с симптомами РС также присутствует ринит [5, 11—15], а у 90% пациентов с заложенностью носа вследствие неосложненной простуды, по данным компьютерной томографии, выявляется патология синусов [16].

К факторам, способствующим развитию РС, относятся вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, аллергические и иммунологические реакции, а также неинфекционные факторы, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь [13, 17]. Одним из основных состояний, предрасполагающих к развитию РС, является аллергический ринит, который обнаруживают у 25—31% взрослых с острым РС и 40—84% — с хроническим РС [13].

Острый РС в большинстве случаев развивается на фоне острой респираторной инфекции и имеет вирусную (чаще риновирусную) этиологию [1]. Воспаление слизистой оболочки носа приводит к развитию отека, повышенной секреции слизи, обструкции дыхательных путей, нарушению дренажа и аэрации синусов, инактивации мукоцилиарного клиренса и скоплению серозного экссудата в просвете ОНП, что создает условия для размножения в них бактерий и вирусов и предрасполагает к развитию хронического РС [5]. Клеточно-молекулярные механизмы развития острого РС представлены на рис. 1.

Рис 1. Клеточные и молекулярные механизмы, вовлеченные в патогенез острого риносинусита [18]. АГ — антиген; АПК — антигенпрезентирующая клетка; ТСЛП — тимический стромальный лимфопоэтин; ТПР — толл-подобный рецептор; ИЛ — интерлейкин; ФНО-α — фактор некроза опухоли; ТФ — транскрипционный фактор; IgE — иммуноглобулин E; ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; ЛТ — лейкотриен; ПГЕ — простагландин; ЕКБ — эозинофильный катионный белок; ГЩП — главный щелочной протеин; ФАТ — фактор активации тромбоцитов.

Этиология и патогенез хронического РС не вполне ясны [19]. Развитию хронического РС способствуют множественные факторы, включая бактериальную и грибковую инфекцию, в том числе колонизацию стафилококками, вырабатывающими суперантигены, образование микробных биопленок, атопия, анатомические аномалии в области остиомеатального комплекса; нарушение мукоцилиарного клиренса и др., приводящие к cложному взаимодействию между реакциями врожденного и адаптивного иммунитета [20—23]. Инфильтрация слизистой оболочки ОНП нейтрофилами, макрофагами, лимфоцитами и эозинофилами вызывает развитие воспалительного процесса, который впоследствии вызывает фиброз, утолщение слизистой оболочки и обструкцию остиомеатального комплекса (рис. 2).

Рис. 2. Клеточные и молекулярные механизмы, вовлеченные в патогенез хронического риносинусита без полипов [18]. ИЛ — интерлейкин; ИНФ — интерферон; ФНО-α — фактор некроза опухоли; ТФР — трансформирующий фактор роста; ТИМП — тканевый ингибитор металлопротеиназы; МП — металлопротеиназа.

Существует мнение, что хронический РС включает в себя группу гетерогенных заболеваний, характеризующихся длительным воспалением слизистой оболочки носа и ОНП [19, 24]. Прежде всего, его подразделяют на хронический РС без назальных полипов и полипозный Р.С. Хронический Р.С., включая ПРС, гистологически характеризуется повреждением эпителиального слоя, метаплазией многорядного цилиндрического эпителия в многослойный, лишенный ресничек, утолщением базальной мембраны, отеком подслизистого слоя и гиперплазией бокаловидных клеток [6], однако между этими формами существуют и четкие различия — при ПРС наблюдается более выраженный отек и низкая целлюлярность подслизистого слоя, в то время как при хроническом РС без полипов — более выраженный фиброз и менее выраженный отек [25]. В свою очередь ПРС не является однородной патологией с точки зрения гистологического строения полипов, особенностей клинических проявлений и возможных этиологических факторов [7]. Существуют как локальные, ограниченные только слизистой оболочкой ОНП, так и системные формы заболевания, при которых полипоз сочетается с бронхиальной астмой, непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств (aspirin-exacerbated respiratory disease), муковисцидозом, синдромом Картагенера и др. [7].

Воспаление, развивающееся при различных фенотипах хронического РС, также характеризуется рядом особенностей [26, 27]. В частности, ПРС ассоциируется с высокой степенью тканевой эозинофилии (более 50%) и Th2-зависимым характером воспаления с преобладанием ИЛ-5, ИЛ-13 и IgE, в то время как для хронического РС без полипов характерен Th1-зависимый характер воспаления с повышенным содержанием провоспалительных медиаторов: ИНФγ, ИЛ-8 и ТФРβ, и значительно меньшим числом эозинофилов в очаге воспаления (около 2%) [5, 27].

Высказываются предложения о целесообразности выделения в отдельные группы формы РС, развившиеся на фоне атопии и бронхиальной астмы, грибковой, одонтогенной инфекции и иммунодефицитных состояний (например, дефицита IgG3), а остальные относить в разряд «неуточненных» [6, 24].

Место интраназальных глюкокортикостероидов (инГКС) в терапии риносинусита

Гетерогенность патогенетических факторов и клинических проявлений РС обусловливает применение различных методов для его лечения, включая консервативные и хирургические. Учитывая важную роль воспаления в патогенезе как хронического, так и острого РС, в последние годы все большее место в его терапии отводится инГКС. Кроме того, для фармакотерапии РС используют препараты многих фармакологических групп, в том числе антибиотики, сосудосуживающие и муколитические средства, антигистаминные препараты, ирригации солевыми растворами и др. [1, 17].

В европейские рекомендации по лечению острого РС инГКС были включены в 2007 г. [5]. Ранее их применения при данном заболевании избегали в связи с возможным риском развития иммунодепрессивного эффекта глюкокортикостероидов на фоне потенциально инфекционного состояния [28]. Однако это опасение было полностью опровергнуто в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и их метаанализах не только при остром РС, но и при других заболеваниях дыхательных путей и ЛОР-органов [28]. Более того, в ряде исследований было показано, что инГКС непосредственно индуцируют экспрессию нескольких защитных молекул хозяина (C3, SLPI, MBL, SpA, SpD и др.) [29, 30], что приводит к усилению многих аспектов врожденного иммунитета, включая барьерную функцию эпителия, мукоцилиарную функцию, выживание и активность нейтрофилов, фагоцитоз в альвеолярных макрофагах и выделение клетками эпителия веществ, непосредственно взаимодействующих с микроорганизмами (коллектины, пентраксины и др.) [29]. Возможно, что инГКС оказывают благоприятный эффект и на микробные биопленки [31]. По-видимому, эти эффекты, наряду с противовоспалительной активностью, способствуют высокой эффективности инГКС при обострениях ряда заболеваний, вызванных инфекцией, например, хронической обструктивной болезни легких, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, аллергического грибкового синусита и РС [29]. В настоящее время инГКС изучаются в качестве средств для лечения простуды [32].

Целесообразность применения инГКС при РС связана с широким спектром противовоспалительного действия и влиянием на различные клетки, включая эпителиальные, фибробласты, эозинофилы и Т-клетки, участвующие в развитии иммунного ответа на воспаление [18], что в свою очередь приводит к снижению воспалительных процессов и отека в области слизистой оболочки носа, носовых раковин и устьев синусов и способствует дренажу ОНП, улучшению их аэрации и, как следствие, к уменьшению выраженности и продолжительности симптомов заболевания, а также к снижению риска развития суперинфекции [28]. инГКС оказывают угнетающее действие на секрецию желез слизистой оболочки и экстравазацию плазмы, а также уменьшают чувствительность рецепторов слизистой оболочки носа к гистамину и механическим раздражителям, что приводит к снижению неспецифической назальной гиперреактивности [1].

Механизм действия инГКС на молекулярном уровне полностью не изучен. Предполагают, что их действие на клетки-мишени преимущественно осуществляется путем регуляции транскрипции генов и опосредовано через взаимодействие со специфическими внутриклеточными глюкокортикостероидными рецепторами [33]. Однако наряду с этим глюкокортикостероиды оказывают и негеномные эффекты, опосредованные нетранскрипторными механизмами или взаимодействием со специфическими рецепторами на плазматической мембране, обнаруженными в некоторых клетках.

В основе фармакологического действия инГКС при РС лежат несколько механизмов. Во-первых, они вызывают угнетение образования фосфолипазы A2-фермента катализирующего реакцию образования из фосфолипидов клеточных мембран арахидоновой кислоты — источника образования ряда фракций простагландинов и лейкотриенов, обладающих провоспалительными свойствами, рассматриваемых как медиаторы воспаления; во-вторых, оказывают ингибирующий эффект на цитокины и хемокины, являющиеся регуляторами эозинофилов и лимфоцитов, в-третьих, оказывают мембраностабилизирующий эффект, что снижает повреждение клеточных мембран в клетках воспаленных тканей [34]. Кроме того, они вызывают апоптоз незрелых лимфоцитов и эозинофилов [34], что приводит к снижению выживаемости и активации эозинофилов и, как следствие, к снижению эозинофильной инфильтрации дыхательных путей [35].

Все эти эффекты инГКС одновременно развиваются в полости носа и в ОНП [36, 37]. Причем для угнетения синтеза провоспалительных веществ достаточно низких концентраций инГКС. При применении инГКС выявлено уменьшение количества тучных клеток и базофилов в слизистой оболочке носа и ОНП и снижение выделяемых ими медиаторов воспаления; уменьшение количества Т-клеток в эпителии и их функциональной активности, а также угнетение продукции IgE [1, 38]. Однако инГКС не действуют на нейтрофилы и макрофаги и не оказывают неблагоприятного влияния на иммунный ответ на бактериальную инфекцию [1]. Кроме того, показано, что назальный спрей инГКС подавляет рост полипозной ткани в носу и индуцирует ее регрессию [34].

Оказывая сходные с системными глюкокортикостероидами терапевтические эффекты, интраназальные ГКС обладают значительно более высокой безопасностью [39], в связи с чем их внедрение в медицинскую практику позволило улучшить лечение воспалительных и аллергических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей [5, 40].

инГКС хорошо изучены по всем вышеперечисленным показаниям в РКИ и их метаанализах [8, 41—49]. При остром, рецидивирующем и хроническом РС доказана эффективность применения инГКС как в виде монотерапии, так и в качестве дополнения к антибиотикам [11, 13]. Кроме того, инГКС оказывают доказанный терапевтический эффект при аллергическом рините, являющемся одним из основных факторов риска развития РС, в том числе за счет подавления характерного для данного заболевания «минимального персистирующего воспаления», которое способствует возникновению назальной гиперреактивности и предрасполагает к развитию коморбидности [50].

В последней версии Европейских рекомендаций инГКС присвоен высший уровень доказательств — Ia и высшая сила рекомендаций — А (рекомендация основывается непосредственно на доказательствах I уровня) [17]. Причем с точки зрения доказательной медицины эти рекомендации более обоснованы, чем для большинства других лекарственных средств, применяемых для лечения РС (табл. 1 и 2).

Таблица 1. Уровень рекомендаций по применению разных лекарственных средств при остром РС [39]

Таблица 2. Уровень рекомендаций по применению разных лекарственных средств при ПРС [39]

Результаты РКИ свидетельствуют, что добавление инГКС к антибиотикам при остром РС по сравнению с применением одних антибиотиков приводит к повышению эффективности терапии с точки зрения облегчения симптомов [51, 52], а монотерапия интраназальным мометазоном фуроатом превосходит по эффективности монотерапию амоксициллином [53]. Таким образом, применение инГКС на ранних стадиях острого РС позволяет достичь терапевтического успеха у пациентов с нетяжелыми формами заболевания без антибиотикотерапии и, как следствие, снизить риск возникновения и распространения антибиотикорезистентности [13, 54].

Учитывая, что большинство случаев острого РС вызываются вирусами и относительно редко осложняются бактериальной инфекцией, в современных руководствах по лечению острого РС на начальных стадиях заболевания рекомендуется выжидательная тактика с применением инГКС [55, 56], а в случае бактериальной этиологии заболевания — добавление инГКС к антибиотикам, особенно у пациентов с аллергическим ринитом в анамнезе [57].

Глюкокортикостероидная терапия (топическая, системная или комбинированная) является «золотым стандартом» лечения ПРС в типичных случаях впервые выявленного двустороннего полипозного процесса [7]. Лечение инГКС у этих больных приводит к улучшению проходимости дыхательных путей и симптомов заболевания, уменьшению размеров полипов и позволяет избежать хирургического вмешательства примерно в 50% случаев [58], а у пациентов, перенесших операцию, сокращает частоту рецидивирования полипов и необходимость в повторных хирургических вмешательствах, в связи с чем рекомендуется для длительного применения [59]. В систематическом обзоре, посвященном оценке эффективности назального спрея мометазона фуроата, показано, что его применение при ПРС, помимо уменьшения размеров полипов и улучшения основных симптомов, способствует улучшению обоняния и качества жизни пациентов [60]. У пациентов с «аспириновой триадой» (aspirin exacerbated respiratory disease) (?) применение инГКС позволяет снизить применение пероральных ГКС и таким образом повысить безопасность и переносимость терапии [61]. инГКС также приобретают статус препаратов выбора при хроническом РС без полипов [39, 62].

При выборе инГКС следует учитывать их фармакодинамические (сродство к глюкокортикостероидным рецепторам), физико-химические (липофильность) и фармакокинетические свойства (системная биодоступность), а также степень их изученности в адекватных клинических исследованиях. Сродство к глюкокортикостероидным рецепторам определяет силу действия препарата, липофильность — степень и скорость его проникновения через клеточные мембраны, а также длительность пребывания в слизистой оболочке носа и ОНП, а системная биодоступность — частоту развития нежелательных эффектов, переносимость и, как следствие, приверженность лечению [63].

При применении разных методов оценки сродства к рецепторам инГКС располагались в следующей последовательности: мометазона фуроат > флутиказона пропионат > триамцинолона ацетонид > будесонид > дексаметазон [64] или флутиказона пропионат > мометазона фуроат > будесонид > флунизолид > триамцинолона ацетонид [65].

Наиболее высокой липофильностью также обладают мометазона фуроат и флутиказона пропионат, что обусловливает их лучшее проникновение в ткани носа и ОНП и большим объемом распределения в них [66]. Липофильные препараты могут создавать в тканях депо, из которого медленно высвобождается активное вещество, что приводит к увеличению продолжительности их действия.

Наиболее низкая биодоступность (менее 0,1%), характерная для мометазона фуроата [67], обусловливает низкий риск развития системных нежелательных реакций при его применении. Согласно результатам большого систематического обзора, мометазона фуроат обладает отличным профилем безопасности — не вызывает побочных эффектов, характерных для глюкокортикостероидов системного действия, не подавляет функцию коры надпочечников, не влияет на скорость роста у детей, безопасен для матери и плода при применении во время беременности [60]. При длительном использовании препарата не наблюдалось изменений толщины эпителия и атрофии слизистой оболочки.

Назальный спрей мометазона фуроат изучался более чем в 300 клинических исследованиях, в которых была показана его эффективность и безопасность при остром и хроническом РС, сезонном и круглогодичном аллергическом рините, а также гипертрофии аденоидов и среднем отите у детей [60]. Его безопасность показана не только в РКИ, но и подтверждена опытом 17-летнего применения в широкой медицинской практике [60].

При остром РС рекомендуется применение спрея мометазона в дозе 100 мкг в каждую половину носа 2 раза в сутки в течение 10—14 дней, при хроническом — в той же дозе в течение 3—6 мес и более [6].

В 2015 г. в РФ был зарегистрирован препарат мометазона фуроата — Дезринит в форме интраназального спрея (ООО «Тева»). Дезринит обладает всеми преимуществами мометазона. Свою эффективность, безопасность, терапевтическую эквивалентность препарату Назонекс Дезринит продемонстрировал в сравнительном РКИ[68].

Комплексный механизм противовоспалительного действия препарата Дезринит, в том числе индукция синтеза прововоспалительных цитокинов, проявляющих действие во всех пазухах носа, в том числе за счет аутокринных и паракринных эффектов, обусловливает многообразие показаний к его применению, включая:

— лечение сезонного и круглогодичного аллергического ринита;

— вспомогательное лечение острого синусита или обострения хронического синусита;

— лечение полипоза носа.

Таким образом, инГКС играют важную роль в терапии различных форм РС, а благоприятные фармакодинамические и фармакокинетические свойства мометазона фуроата и его доказанная эффективность и безопасность позволяют рассматривать Дезринит в качестве одного из препаратов выбора при данных заболеваниях.

Статья публикуется при финансовой поддержке ООО «Тева»

115054, Россия, Москва, ул. Валовая, д. 35

Тел.: +7 (495)664−22−34; факс: +7 (495)664−22−35 www.teva.ru</i>

DEZR-RU-00093-DOK

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail