Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Дворянинова О.Ю.

ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН, Томск, Россия, 634050

Чойнзонов Е.Л.

ФГБУ Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, Томск, Россия;
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

Литвяков Н.В.

Лаборатория онковирусологии Томского научно-исследовательского института онкологии, Томск, Россия, 634050;
Национальный исследовательский Томский государственный университет, Томск, Россия, 634050

Клинические аспекты ВПЧ-позитивного рака ротовой полости и ротоглотки

Авторы:

Дворянинова О.Ю., Чойнзонов Е.Л., Литвяков Н.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Вестник оториноларингологии. 2016;81(1): 72‑77

Просмотров: 1903

Загрузок: 31

Как цитировать:

Дворянинова О.Ю., Чойнзонов Е.Л., Литвяков Н.В. Клинические аспекты ВПЧ-позитивного рака ротовой полости и ротоглотки. Вестник оториноларингологии. 2016;81(1):72‑77.
Dvorayninova OYu, Choynzonov EL, Litvyakov NV. The clinical aspects of HPV-positive cancer of the oral cavity and oropharynx. Vestnik Oto-Rino-Laringologii. 2016;81(1):72‑77. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/otorino201681172-77

?>

В общей структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи занимают 20%, среди которых рак слизистой оболочки полости рта (РПР) и рак ротоглотки (РРГ) стоят на 4-м месте. Ежегодно в России регистрируется более 80 тыс. больных с данной патологией [1]. Максимальное и минимальное значение абсолютного показателя онкологической заболеваемости для РПР и РРГ среди федеральных округов России на 2011 г. составило 1221 (3,17 на 100 тыс.) и 698 (1,81 на 100 тыс.) случаев соответственно для различных областей Центрального федерального округа, 122 (1,29 на 100 тыс.) и 66 (0,70 на 100 тыс.) случаев — для Северо-Кавказского округа [2].

В США и Европе на долю рака области головы и шеи (ОГШ) приходится 3,5% от всех злокачественных новообразований, тогда как в странах Юго-Восточной Азии, Индии и Бразилии данная патология встречается с еще большей частотой [3].

Частота встречаемости рака основания языка и миндалин зависит от таких демографических показателей, как возраст, пол и этническая/расовая принадлежность. Традиционными факторами риска для рака основания языка и небных миндалин являются употребление алкоголя и курение.

Данные последних 20 лет показали, что существенный вклад в патогенез рака основания языка и миндалин вносят онкогенные вирусы папилломы человека (ВПЧ), признанные этиологическим фактором для рака шейки матки [4—6]. В 2010 г. Американское общество стоматологов, а в 2012 г. Международное агентство по изучению рака признали ВПЧ 16-го типа (ВПЧ16) этиологическим фактором для рака РПР и РРГ [7, 8].

Частота инфицированности ВПЧ ротовой полости здоровых детей/подростков и взрослых, по оценкам разных авторов, составляет 2 и 3—10% соответственно [9, 10]. Согласно результатам метаанализа, при 4,5% инфицированности здоровой популяции наиболее часто встречаются 31-й, 33-й, 16-й и 18-й типы вируса (95% CI=3,9—5,1), при этом ВПЧ 16-го (95% CI=1,0—1,7) и ВПЧ 18-го типа (95% CI=3,0—4,1) идентифицируются только у 3,5% и 1,3% ВПЧ-позитивных лиц соответственно [11]. Другие авторы, напротив, сообщают о том, что частота инфицированности ВПЧ 16 равна частотам встречаемости у здоровых лиц других типов вируса [12, 13]. В отличие от здоровых лиц у больных РПР и РРГ ВПЧ 16 обнаруживается наиболее часто. Так, A. Kreimer и соавт. [6], проведя метаанализ уровня инфицированности больных раком полости рта (35 исследований), обнаружили ВПЧ в 16% случаев, а при раке ротоглотки — в 30,9% случаев (27 исследований). Ограничив изучение частоты встречаемости ВПЧ у больных раком указанных локализаций территорией Северной Америки, те же авторы получили следующие результаты: ВПЧ 16 был определен в полости рта 10,1% (95% CI=7,7—12,8) (8 исследований) и в ротоглотке 42,1% больных (95% CI=6,3—48,1) (7 исследований) [6]. Примечательно, что ВПЧ-позитивная форма рака ротоглотки, согласно данным Национальной программы канцер-регистра Центра по контролю и предотвращению заболеваний (за период 1999—2007 гг.), значительно чаще выявляется у лиц мужского пола европеоидной расы (АРС (annual percentage change — годовое процентное изменение) =3,6, р<0,05) по сравнению с мужчинами негроидной расы (АРС= –2,0) [14].

Согласно данным других авторов, изучавших частоту ассоциации РПР и РРГ с ВПЧ в Северной Америке, ВПЧ 16 слабо ассоциировал с РРГ и был выявлен всего в 0—2% случаев [15, 16], тогда как при РПР ВПЧ 16 определяется в 50—78% случаев [17, 18]. Эти данные подтверждают результаты исследований, полученные на выборках меньшего объема [19, 20]. Наиболее высокие показатели инфицированности среди больных РПР и РРГ приводят М. Steinau и соавт. [21], согласно данным которых ВПЧ-позитивные случаи РРП отмечены в 72%, из них 62% — позитивны на типы 16/18. В литературе, к сожалению, мы не встретили объяснения причин различий в частоте инфицированности ВПЧ рака слизистой полости рта и ротоглотки, и данный вопрос остается открытым.

В литературе отсутствуют специфические гистологические критерии, позволяющие проводить дифференциальную морфологическую диагностику между ВПЧ-негативной и ВПЧ-позитивной формами плоскоклеточного РПР и РРГ. Несмотря на это, в морфологическом отношении выделяют некоторые признаки, ассоциированные с ВПЧ-инфекцией: дольчатая форма клеточного роста, гиперхроматиновое ядро, скудная цитоплазма и высокая митотическая активность опухолевых клеток [22—24]. В клиническом отношении для ВПЧ-позитивной формы плоскоклеточного РПР и РРГ характерна ассоциация со стадией опухолевого процесса, региональным и отдаленным метастазированием [17, 25]. ВПЧ-позитивную форму плоскоклеточного рака ОГШ часто диагностируют на ранней стадии, когда опухоль имеет небольшие размеры с тенденцией к региональному метастазированию [22, 26, 27], тогда как ВПЧ-негативную форму заболевания выявляют, наоборот, на более поздней стадии и с отдаленным метастазированием [17, 25]. Следует указать и на снижение среднего возраста постановки диагноза для вирус-позитивных больных до 59,8 года по сравнению с ВПЧ-негативными пациентами, средний возраст которых на момент постановки диагноза составляет 66,6 года [28].

Надо подчеркнуть, что 25% региональных метастазов из неверифицированного первичного опухолевого очага в 33—50% случаев оказываются ВПЧ-позитивными и происходят из области ротоглотки — миндалин и основания языка [29]. Вследствие особенностей гистологического строения миндалин у больных плоскоклеточным раком возможны инвазия и метастазирование уже на ранней стадии опухолевого процесса [29], поэтому в случае с метастазированием в шейные лимфоузлы при неустановленном генезе первичного очага следует провести определение ВПЧ-статуса опухоли [30]. ВПЧ-позитивный статус опухоли снижает уровень прогностической значимости регионарного метастазирования, т. е. наличие или появление метастазов у ВПЧ-позитивных больных с плоскоклеточным РРГ, получивших хирургическое лечение, не рассматривается как неблагоприятный прогностический признак [31]. Необходимо сказать и о феномене пузырчатых метастазов в шейных лимфоузлах, которые диагностируются в 40—64% случаев ВПЧ-позитивной формы плоскоклеточного РРГ (язычной/небной миндалин или корня языка), выступающего в качестве маркера не только вирус-позитивной опухоли, но и интегрированной формы генома ВПЧ [32]. Интеграция генома ВПЧ отмечается более чем в 50% вирус-позитивных опухолей миндалин и корня языка [25]. Наиболее частая локализация вторичного опухолевого очага у вирус-позитивных больных отмечается в области кожи и простаты, тогда как у вирус-негативных — в области почек и полости рта [33].

Первые сведения о значении ВПЧ-статуса опухоли для прогноза и исхода терапии больных раком ОГШ и ротоглотки были получены в небольших по объему ретроспективных исследованиях, которые показали благоприятный исход заболевания у вирус-позитивных больных по сравнению с вирус-негативными (получивших лучевое, химиолучевое лечение, хирургическое вмешательство или комбинированную терапию) [34—36]. Анализ ретроспективного материала опухолевой ткани больных ОГШ, включенных во II и III фазы клинических исследований и результаты трех метаанализов показали лучший прогноз для ВПЧ-позитивных больных [37, 38].

Плоскоклеточный рак с базолоидным фенотипом — наиболее часто встречаемый тип рака при ОГШ, для которого характерен неблагоприятный исход заболевания, подразделяют на две формы — ВПЧ-позитивную с вялым течением заболевания и благоприятным прогнозом и ВПЧ-негативную агрессивную форму с худшим прогнозом [39, 40].

Согласно данным литературы, на прогноз заболевания у ВПЧ-позитивных больных может оказывать неблагоприятный эффект такой фактор риска, как курение. Был продемонстрирован кумулятивный эффект курения, ВПЧ-статуса опухоли и TN категорий на прогноз заболевания для больных со II и III стадиями плоскоклеточного РРГ. Благоприятный прогноз отмечался у некурящих больных с вирус-позитивной формой плоскоклеточного рака и региональным метастазированием. Неопределенный прогноз был у некурящих больных с вирус-негативным плоскоклеточным раком и Т2—Т3 стадией процесса, неблагоприятный прогноз отмечался у курящих пациентов с вирус-негативной формой [41, 42]. С другой стороны, по данным С. Fakhry и соавт. [33], курение в анамнезе больных раком области головы и шеи не влияло на ассоциацию ВПЧ-статуса с выживаемостью.

Систематические обзоры и данные метаанализов, публикуемые мировым научным сообществом, убедительно демонстрируют высокую общую и безрецидивную выживаемость у ВПЧ-позитивных и относительно низкую — у ВПЧ-негативных больных плоскоклеточным РПР и РРГ [41, 43]. Так, M. O’Rorke и соавт. [38] приводят данные, согласно которым у вирус-позитивных пациентов с плоскоклеточным раком ОГШ в 54% случаев отмечен более высокий уровень общей выживаемости по сравнению с вирус-негативными (HR=0,46; 95% CI=0,37—0,57). Введенная величина — HR (hazard ratio) указывает на отношение рисков наступления неблагоприятного исхода у ВПЧ-позитивных и ВПЧ-негативных пациентов. Чем ниже значение HR, тем больше разница в уровне выживаемости между ВПЧ-позитивными и ВПЧ-негативныи пациентами, т. е. у вирус-позитивных больных больше шансов остаться в живых. HR для рака миндалин и ротоглотки составил 0,50 (95% CI=0,33—0,77) и 0,47 (95% CI=0,35—0,62) соответственно. Значение уровня безрецидивной выживаемости было значительно выше в группе больных с вирус-позитивной формой рака ОГШ, а уровень смертности от прогрессирования основного заболевания и частота рецидивирования были значительно ниже, чем в группе ВПЧ-негативных пациентов [43].

На основании обследовавания 8270 больных за период с 1981 по 2007 г. показано, что в период 1981—1995 гг. вирус-позитивные больные имели худшую выживаемость (HR=1,3; 95% CI=1,14—1,44), в период с 1996 по 2007 г. показатели выживаемости выросли и у вирус-позитивных больных в этот период отмечалась лучшая выживаемость по сравнению с вирус-негативными пациентами (HR=0,57; 95% CI=0,48—0,67) [28].

Сообщается о статистически значимых различиях по уровню 3-летней общей и безрецидивной выживаемости в группах больных РРГ, стратифицированных по р16- и ВПЧ-статусу опухоли [группа A (9 больных): ВПЧ (+)/p16 (+); группа B (14 больных): ВПЧ (+)/p16 (-) или ВПЧ (-)/p16 (+) и группа C (43 больных): ВПЧ (-)/p16 (-)], составив 100, 78 и 42% (р=0,001) для общей выживаемости и 100, 78 и 46% — для безрецидивной выживаемости (р=0,004) [44].

Интересные данные о влиянии на уровень общей выживаемости больных РПР и РРГ ВПЧ-статуса, ассоциированного с расовой принадлежностью, приводят M. Worsham и соавт. [45]. В группе вирус-негативных афроамериканцев общая выживаемость оказалась значительно ниже, чем у вирус-позитивных (HR=3,44; p=0,0012), ВПЧ-позитивных американцев европейского происхождения (HR=3,11; p=0,049) и вирус-негативных американцев европейского происхождения (HR=2,21; р=0,049). Кроме того, именно среди больных европеоидного происхождения была отмечена высокая частота встречаемости ВПЧ (OR=3,28; p=0,035). ВПЧ-негативные больные европеоидного происхождения имели 2,7-кратный повышенный риск летального исхода по сравнению с ВПЧ-позитивными (р=0,004). ВПЧ-позитивные больные РРГ в этом исследовании имели сниженный риск прогрессии заболевания (HR=0,38; 95% CI=0,12—1,15; р=0,09) и, как следствие, летального исхода (HR=0,39; 95% CI=0,5—1,5; р=0,06) по сравнению с ВПЧ-негативными.

Результаты мультицентровых клинических исследований III фазы, в которые были включены больные плоскоклеточным раком ОГШ, последовательно получавшие химиолучевую и индукционную химиотерапию, показали, что пациенты европеоидной расы имели более высокие показатели безрецидивной выживаемости по сравнению с больными негроидной расы. Медиана выживаемости составила 52,1 мес у европейцев и 23,7 мес — у афроамериканцев (р=0,009). Частота инфицирования ВПЧ у европеоидов и негроидов составила 34 и 4% соответственно. Медиана выживаемости у ВПЧ-позитивных больных европеоидов и негроидов статистически значимо различалась и составила 70,6 и 0,9 мес (р=0,032). В то же время между ВПЧ-негативными больными европеоидами и негроидами значимых различий по уровню общей выживаемости не выявлено [46].

По мнению некоторых авторов, учитывая благоприятное клиническое течение, прогноз и исход у больных ВПЧ-позитивной формой плоскоклеточного РПР и РРГ, его следует рассматривать как самостоятельный тип, который требует особого подхода к терапии [47—53]. Предполагается несколько путей уменьшения агрессивности лечения у больных ВПЧ-позитивной формой рака: использование ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), снижение суммарной дозы лучевой терапии в общей схеме химиолучевой терапии с цисплатином либо замена химиолучевой терапии оперативным вмешательством с менее интенсивной адъювантной терапией [33, 37, 41, 43, 50, 54, 55].

Для доказательства эффективности реализации описанных путей уменьшения агрессивности лечения требуется проведение проспективных клинических исследований III фазы, в которое необходимо включать большое число ВПЧ-позитивных больных, что трудновыполнимо. Даже проведение ретроспективного исследования сопряжено с большими трудностями, поскольку канцер-регистры большинства стран не содержат информацию о ВПЧ-статусе больных плоскоклеточным РПР и РРГ [14]. Недавно были начаты рандомизированные клинические исследования (E1308, RTOG 1016, De-ESCALaTE HPV, NCT1088802/J0988, NCT01221753), направленные на оценку эффективности неагрессивной стратегии лечения данной категории больных. Предполагается, что ВПЧ-позитивные опухоли ОГШ обладают повышенной радиочувствительностью, в связи с чем для этой категории больных предполагается снижение интенсивности радиотерапевтического воздействия с 70 до 54 Гр. Кроме этого, проверяется и возможность снижения химиотерапевтической нагрузки, и замена цисплатина цетуксимабом [56].

С. Fakhry и соавт. [57] представили первые результаты RTOG 0129 и 0522, в котором провели оценку 2-летней выживаемости среди ВПЧ-позитивных и негативных (определяли по экспрессии р16) больных РПР и РРГ на индукционную химио- и химиолучевую терапию, а также в зависимости от наличия или отсутствия радикальной операции. При всех видах лечения 2-летняя выживаемость у ВПЧ-позитивных больных была выше, чем у ВПЧ-негативных. Также значительно ниже было региональное и отдаленное метастазирование. Прогрессия заболевания была отмечена у 13% ВПЧ-позитивных больных РРГ (в 2 случаях зарегистрированы региональные и в трех — отдаленные метастазы), у 37,5% ВПЧ-негативных больных РРГ (в 2 случаях отмечены региональные и в 7 — отдаленные метастазы).

Заключение

Принимая во внимание тенденцию к увеличению вирус-позитивной формы РПР и РРГ как среди больных российской, так и европейской популяции в целом, мы сочли актуальным в рамках данного обзора провести сравнительную оценку ВПЧ-позитивного и ВПЧ-негативного рака указанной локализации, акцентируя внимание на клинических особенностях течения заболевания. ВПЧ-позитивная категория больных интересна с клинической точки зрения, поскольку у вирус-позитивных по сравнению с вирус-негативными больными отмечены высокий уровень безрецидивной и общей выживаемости, лучший прогноз, ответ на химиолучевую терапию и, как следствие, благоприятный исход. Более того, для ВПЧ-позитивных больных характерна специфическая клиническая манифестация, которая проявляется в малых размерах опухоли, преимущественно региональном метастазировании и пузырчатой форме метастазов, что является маркером присутствия вируса в опухоли. Вышеприведенные факты убедительно показывают, что ВПЧ-позитивную форму РПР и РРГ следует отнести к отдельной категории и рассматривать как самостоятельную в клиническом отношении группу. ВПЧ-статус больных следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики (для верифицикации первичного опухолевого очага) и проведении корректной терапии, направленной на улучшение показателей выживаемости больных РПР и РРГ.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail