Глаукома представляет собой хроническую прогрессирующую оптическую нейропатию, характеризующуюся необратимой потерей зрительных функций. По частоте снижения зрения в мире глаукома уступает только катаракте и находится на первом месте среди причин необратимого снижения зрения. По статистическим прогнозам общее число пациентов с глаукомой будет увеличиваться, при этом более чем у половины из них будет наблюдаться открытоугольная глаукома (ОУГ) [1]. Нормотензивная глаукома, или глаукома нормального давления (ГНД), не является самостоятельной нозологической формой, а представляет собой клиническую разновидность ПОУГ, при которой внутриглазное давление (ВГД) остается внутри нормального диапазона. Это в какой-то степени противоречит традиционному представлению о патогенезе глаукомы, основанному на ассоциации глаукомы с повышенным уровнем ВГД. Согласно результатам, полученным Группой Коллаборационного исследования ГНД (Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group, 1998), снижение значения ВГД не всегда приводило к остановке прогрессирования заболевания. А недавние исследования установили, что важную роль в развитии ГНД играет большое число других факторов, таких как сосудистые, иммунные, генетические, разница трансламинарного давления, биомеханические, связанные с миопией и т.д. [2]. Также многие исследования были посвящены взаимосвязи между глаукомой и когнитивными нарушениями, возникающими при болезнях Альцгеймера и Паркинсона [3—5]. Поскольку в начале развития ГНД ухудшение показателей зрения проходит бессимптомно, ключевым моментом является диагностика на максимально ранней стадии заболевания, до развития необратимых изменений. Для достижения этого необходимо применение эффективных диагностических методик, способных оценивать структурные и функциональные изменения на ранних стадиях ГНД, таких как функциональная магнитно-резонансная томография (МРТ), диффузионно-тензорная трактография (ДТ МРТ) и ОКТ-ангиография [2, 6].

К независимым от ВГД механизмам развития ГНД относятся: сосудистые и иммунные факторы, факторы иммунной и состояние спинномозговой жидкости и градиента интра- и экстраокулярного давления и т.п. В настоящее время известно, что связанное с ГНД поражение структур не ограничивается только глазом, а распространяется на весь зрительный путь, а также на некоторые другие нервные пути в головном мозге, не связанные со зрением. Кроме того, ГНД и нейродегенеративные заболевания центральной нервной системы представляют собой сходные структурные и метаболические изменения в головном мозге, в которых участвуют сходные молекулярные механизмы. Эти патофизиологические изменения могут быть обнаружены с помощью новых технологий.

Глаукома нормального давления и нейродегенеративные заболевания

В последнее время во многих исследованиях сообщалось о взаимосвязи между первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) и нейродегенеративными заболеваниями центральной нервной системы, что, в свою очередь, вызвало вопрос о том, следует ли считать глаукому заболеванием головного мозга. У пациентов с ПОУГ выделяют начальную, развитую и далекозашедшую стадии болезни. Мультимодальное МРТ-исследование среди пациентов со всеми тремя стадиями ПОУГ показало нарушение взаимосвязи между зрительным путем и другими нервными путями в белом веществе центральной нервной системы, не связанными со зрением. Кроме того, у пациентов с далеко зашедшей формой ПОУГ исследователи отмечали атрофию серого вещества головного мозга (гиппокампа и коры затылочной области) [7]. Также считается, что как у пациентов с ПОУГ, так и у животных моделей некоторые области головного мозга (т.е. парагиппокампальные извилины, лобная и островковая доли) выступают в качестве важного связующего звена в патогенезе ПОУГ, а точнее регуляции уровня ВГД и поведенческих изменений [8].

Эти данные позволяют предположить, что поражение, связанное с ПОУГ, может не ограничиваться ганглиозными клетками сетчатки (ГКС) или даже самим глазом, а распространяться на весь зрительный путь и некоторые незрительные области мозга. Существует много сходных механизмов в развитии глаукомы и нейродегенеративных заболеваний, таких как потеря объема ГКС и отложение аномальных белков в определенных анатомических областях (например, гиппокампе). Результаты исследования показали, что у пациентов с глаукомой отмечено снижение когнитивных функций, сходное с когнитивными нарушениями у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА), независимо от того, находилась ли глаукома в начальной или далекозашедшей стадии [5].

Согласно еще одному недавнему исследованию, хроническое высокое значение ВГД ухудшает память и способность к обучению у крыс за счет увеличения экспрессии бета-амилоида и фосфорилированного тау-протеина в гиппокампе. Считается, что по схожим механизмам развиваются когнитивные и поведенческие нарушения при БА [9]. Таким образом, все больше ученых полагают, что ПОУГ следует рассматривать как нейродегенеративное заболевание сетчатки и головного мозга.

В 2014 г. под руководством В.П. Еричева был изучен морфологический материал головного мозга у пациентов с БА и глаукомой [10]. Используя морфометрический анализ, сравнивали площадь нейрона и ядра, а также ядерно-цитоплазматическое соотношение в препаратах наружного коленчатого тела и зрительной коры. Проводили иммуногистохимический анализ с определением β-амилоида и тау-белка. В результате при обоих заболеваниях отмечали выраженное уменьшение площади нейронов во всех исследуемых областях по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля. Морфологические изменения в зрительных центрах при БА и глаукоме свидетельствовали о транссинаптическом распространении патологического процесса на структуры центральной нервной системы.

В качестве клинической разновидности ПОУГ ГНД имеет сходные клинические проявления и течение заболевания с ПОУГ, поэтому патогенез ГНД, вероятно, также аналогичен патогенезу нейродегенеративных заболеваний. Известно, что существует тесная патогенетическая связь между нейродегенеративными расстройствами, ПОУГ и ГНД [11]. Эпидемиологические исследования в Японии продемонстрировали высокий процент случаев ГНД [12]. Недавние результаты конформационного исследования мозга показали, что в Японии у пациентов с ГНД наблюдается очень высокая степень выраженности структурных изменений в белом веществе головного мозга [13], что, вероятно, свидетельствует о том, что ГНД может быть включена в группу нейродегенеративных расстройств. Кроме того, аналогичные изменения, такие как уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки и ганглиозно-клеточного комплекса, были обнаружены у пациентов как с ГНД, так и с БА [3]. Это также позволяет предположить сходство ГНД с нейродегенеративными заболеваниями. Таким образом, можно выдвинуть гипотезу о том, что ГНД и БА могут развиваться по одним и тем же патофизиологическим механизмам, но в разных отделах центральной нервной системы, и проявляться клинически по-разному.

Как и БА, болезнь Паркинсона (БП) тоже является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, сопровождающимся селективной гибелью дофаминергических нейронов в нигростриарном пути. Более ранние исследования показали, что пациенты с БП и перипапиллярным истончением слоя нервных волокон сетчатки более склонны к развитию глаукомной потери поля зрения, чем пациенты без БП [14]. Однако никакой причинно-следственной связи между ПОУГ и БП не было найдено [4]. Все больше и больше исследований показывают, что ГНД можно классифицировать и как заболевание глаз, и как заболевание головного мозга. К сожалению, до сих пор не удалось окончательно выяснить, происходят ли изменения в головном мозге до, одновременно с развитием глаукомы или после ее развития [15]. Остаются актуальными исследования большого количества популяций для выявления общего патологического механизма, способствующего нейродегенерации при ГНД и других заболеваниях.

Механизмы развития ГНД, не связанные с ВГД

Несмотря на то, что внутриглазное давление играет важную роль в развитии и прогрессировании любой формы глаукомы, включая ГНД, все большее число исследований доказывает, что в случае нормотензивной глаукомы нельзя исключать влияние сосудистых, иммунных факторов, а также градиента трансламинарного давления.

Роль сосудистых факторов в развитии ГНД

В 1970-е гг. под руководством проф. В.В. Волкова проводили исследования по изучению взаимосвязи между уровнями внутриглазного, артериального и внутричерепного давления. Анализ большого числа наблюдений за неблагоприятным течением глаукомы на фоне артериальной гипотензии позволил высказать суждение о необходимости учета уровня артериального давления (АД) при оценке нормы офтальмотонуса в виде индивидуально переносимого ВГД [16]. S. Tielsch (1995) при обследовании 5308 человек старше 40 лет установил, что с понижением уровня АД закономерно понижается не только уровень перфузионного давления, но и офтальмотонус [17]. Сосудистой теории придерживались также А.П. Нестеров, Л.Н. Тарасова [18, 19].

Во многих исследованиях у пациентов с ГНД были выявлены разного рода сосудистые нарушения: от сосудистой дисрегуляции до структурных изменений. Возможно, сосудистые факторы играют важную роль в патогенезе глаукомной оптической нейропатии при нормотензивной глаукоме. Сегодня их считают основными факторами развития ГНД, не связанными с уровнем ВГД. Так, например, в исследовании Grieshaber было обнаружено, что вазоконстриктор эндотелин-1 участвует в патогенезе ГНД. Предыдущие исследования на трансгенных мышах показали, что сверхэкспрессия эндотелина-1 в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов может вызывать дегенерацию ганглионарных клеток сетчатки, что согласуется с известным нам механизмом развития ГНД [20, 21]. Сосудистая дисрегуляция, которая была идентифицирована как фактор, лежащий в основе развития ГНД, недавно получила название «синдром Фламмера». Он представляет собой фенотип, характеризующийся первичной сосудистой дисрегуляцией вместе с комплексом симптомов и признаков, включающих низкое АД, холодные конечности, бессонницу, увеличенное сопротивление в ретробульбарном кровотоке и др. [22, 23]. Кровоизлияние у диска зрительного нерва, которое часто встречается у пациентов с ГНД, ассоциируется с «нефизиологическими» ночными снижениями уровня АД [24]. В предыдущем исследовании пациенты с ГНД были разделены на две группы: с более низким ВГД (1-я группа — ВГД ≤15 мм рт.ст., 2-я группа — ВГД от 15 до 21 мм рт.ст. В 1-й группе феномен Рейно был распространен чаще, чем во 2-й группе, авторы предположили, что прогрессирование ГНД у пациентов с низким показателем ВГД может зависеть в большей степени от периферического вазоспазма [25]. Кроме того, распространенность других сопутствующих сосудистых заболеваний (таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ишемическая болезнь сердца, инсульт и метаболический синдром) была значительно выше среди пациентов 1-й группы, чем среди здоровых участников исследования. Это подтверждает гипотезу о том, что сосудистые факторы могут оказывать более значительное влияние на патогенез ГНД, особенно у пациентов с более низким значением ВГД [26].

Таким образом, патофизиологические механизмы ГНД у пациентов с разными показателями уровня ВГД могут отличаться. N. Himori (2016) оценил взаимосвязь между глазным кровотоком и маркерами системного окислительного стресса у пациентов с ГНД и установил, что увеличение 8-гидрокси-2’-дезоксигуанозина в моче и аутофлуоресценция кожи были связаны с уменьшением глазного кровотока, что также могло способствовать развитию ГНД [27]. Тем не менее другое недавнее исследование продемонстрировало противоположный результат: отсутствие статистически значимых различий в параметрах перфузионного давления и кровотока в глазной артерии у пациентов с ГНД и пациентов из группы контроля. Возможно, это указывает на то, что сосудистая недостаточность и дисрегуляция не играют решающей роли в патогенезе ГНД [28]. Противоречивость полученных данных свидетельствует, что точная роль сосудистого механизма на сегодняшний день еще неизвестна.

Влияние состояния спинномозговой жидкости на развитие ГНД

На решетчатую пластинку с двух противоположных сторон действуют два вида давления: преламинарно — ВГД, ретроламинарно — давление спинномозговой жидкости (СМЖ). В 1974 г., измерив давление ликвора в межоболочечных пространствах зрительного нерва на кроликах, В.В. Волков выдвинул гипотезу о существовании градиента в плоскости решетчатой пластинки между внутриглазным и интраневральным (тканеликворным) давлением, нарушение которого может быть ключевым моментом в развитии глаукомной оптической нейропатии [29]. Градиент давления по обе стороны от решетчатой пластинки (разница трансламинарного давления, РТЛД (заруб.), или трансмембранный градиент давления, ТМГД (рус.)) определяется как разница между уровнями ВГД и СМЖ в зрительном нерве [30]. Позже данная гипотеза получила подтверждение в ряде зарубежных исследований [31, 32].

Также большое внимание уделяли в последнее время в исследованиях роли СМЖ, подтверждающей предположение, что ее циркуляторная дисфункция участвует в патогенезе ГНД. Основываясь на взаимосвязи между СМЖ и анатомией глаза, повышенная РТЛД может быть вызвана дисбалансом между давлением СМЖ и ВГД, и давление СМЖ следует рассматривать как патогенетический фактор глаукоматозной оптической нейропатии при ГНД [33]. В клинической практике первый случай развития глаукомы после установки вентрикулоперитонеального шунта для снижения давления СМЖ был зарегистрирован у 93-летней женщины европеоидной расы, у которой ранее была диагностирована стабильная ГНД. Этот случай свидетельствует, что низкий уровень давления СМЖ может увеличивать РТЛД зрительного нерва, тем самым способствуя прогрессированию ГНД [34]. В одном из недавних ретроспективных когортных исследований, посвященных РТЛД у пациентов европеоидной расы с ГНД с целью установления возможной связи между РТЛД и прогрессирующей потерей поля зрения, были получены ложноотрицательные результаты. Значимой корреляции между РТЛД и средними значениями показателей дефектов (MD) полей зрения обнаружено не было. Следовательно, оценку РТЛД лучше всего проводить топографически близкой к зрительному нерву [35]. В дальнейшем исследовании в той же группе с помощью компьютерной томографии были измерены площади поперечного сечения зрительного канала у 56 пациентов европеоидной расы с ГНД и у такого же числа пациентов группы контроля, у которых не было отмечено заболеваний зрительного нерва. У пациентов с ГНД площадь поперечного сечения зрительного канала была значительно меньше, чем в группе контроле. Меньший диаметр оптического канала может служить своеобразным «бутылочным горлышком» между внутричерепным пространством и орбитальным субарахноидальным пространством и, следовательно, способствовать разрыву потока СМЖ, что в свою очередь может повлиять на течение ГНД [36]. Недавно был описан клинический случай заболевания 27-летнего мужчины с ранним началом ГНД в сочетании с внутричерепной гипотензией и вторичными кровоизлияниями на диске зрительного нерва левого глаза. С момента нормализации у него РТЛД путем снижения показателей ВГД инстилляцией 0,005% латанопроста и одновременного повышения давления СМЖ за счет имплантации программируемого гравитационного клапана кровоизлияния больше не повторялись [37]. Имеется все больше доказательств связи между низким давлением СМЖ и ГНД, в связи с чем высказывалось предположение, что аномальное снижение давления СМЖ приводит к изменениям РТЛД, что в свою очередь приводит к повреждению зрительного нерва при ГНД [33—35, 37]. Недавно B. Wang сообщил о совместном воздействии ВГД и внутричерепного давления (ВЧД) на микроструктуру решетчатой пластинки, что было доказано в эксперименте на модели обезьяны и учитывало потенциальный эффект взаимодействия ВГД-ВЧД [38]. И.Л. Симакова (2020), анализируя толщину и глубину решетчатой пластинки склеры у больных с ГНД и здоровых лиц, пришла к выводу, что при ГНД глубина пластинки при меньшей ее толщине была достоверно больше, чем у здоровых лиц, что может объяснить возникновение ее прогиба и развитие ГОН при нормальном уровне ВГД [39]. Однако роль СМЖ в развитии ГНД все еще окончательно неясна и необходимы дальнейшие исследования на экспериментальных моделях.

Роль иммунных факторов в развитии ГНД

Более ранние и недавние исследования показали, что развитие ПОУГ связано с изменениями в иммунной системе, которые могут играть важную роль и в развитии ГНД [40]. Имеются данные об изменениях в показателях сывороточных антител в сравнении с многими белками зрительного нерва и сетчатки, таких как повышенная экспрессия белка теплового шока 27, белка теплового шока 60 и фактора некроза опухоли-α [41]. Однако ни в одном исследовании не было данных о том, являются ли аутоантитела, наблюдаемые при глаукоме, сопутствующим признаком или причиной развития заболевания [42]. В экспериментальной модели животные с аутоиммунной глаукомой были иммунизированы глазными антигенами, что привело к потере ганглиозных клеток сетчатки и повреждению зрительного нерва. Вскоре после этого наблюдали раннее ремоделирование белков внеклеточного матрикса, включая тенасцин-С и фосфакан; это происходило до потери объема ГКС [43]. Интерлейкин-6, один из типов хемокинов врожденного иммунитета, участвующих в иммунном ответе организма, является мощным инициатором внешнего апоптоза нейронов. Сывороточные уровни интерлейкина-6 у пациентов с ГНД были повышены по сравнению с аналогичными показателями у пациентов в группе контроля. Это позволяет предположить, что сывороточный уровень интерлейкина-6 может быть связан с тяжестью течения ГНД [44]. Данные, касающиеся естественного аутоиммунитета, дают новое представление о патогенезе ГНД.

В дополнение к вышеприведенным фактам следует добавить и другие, не ассоциированные с ВГД механизмы, такие как генная мутация, возраст, пол, раса, играющие важную роль в развитии ГНД [20]. Очевидно, что на сегодняшний день этиология ГНД остается не до конца изученной.

Выявление структурных, функциональных и метаболических изменений

Поскольку у пациентов на ранней стадии ГНД нет явных симптомов, определение оптимальной тактики, включая структурную и функциональную оценку, имеет большое значение для ранней диагностики и контроля над прогрессированием заболевания. Как уже было упомянуто, исследования показали, что структурные и функциональные изменения при глаукоме выходят за пределы глаза и зрительного пути. Не исключено, что глаукома может привести к широко распространенным изменениям головного мозга [45]. В частности, МРТ-исследования подтвердили наличие структурных изменений головного мозга, включая повреждение гиппокампа, миндалевидного тела и голубого пятна, где структурные отклонения коррелируют со степенью глаукоматозного повреждения глаза [8, 46]. В МРТ-исследовании у пациентов с ГНД были выявлены аномалии в передней части зрительного пути, включающие диаметр зрительного нерва, высоту хиазмы и объем латерального коленчатого тела [47]. На основе серьезных улучшений в технологии нейровизуализации была разработана диффузионно-тензорная трактография и магнитно-резонансная томография (ДТ МРТ) как неинвазивный метод для чувствительной количественной оценки повреждения аксонов и миелина при глаукоме с использованием параметров диффузии, которые не могут быть исследованы с помощью обычной МРТ [48]. Недавние исследования показали наличие микроструктурных изменений вдоль зрительного тракта у пациентов с глаукомой, что позволяет предположить, что широко распространенные изменения параметров ДТ МРТ (например, фракционная анизотропия и средняя диффузность) могут служить количественными показателями тяжести глаукомы [49]. В одномоментном поперечном углубленном исследовании, когда пороговое значение фракционной анизотропии было установлено на уровне 0,34, отсеивались случаи начальной глаукомы. Это позволяло предположить, что изменения фракционной анизотропии в оптическом пути имеют высокую чувствительность и специфичность, для того чтобы отличить начальный этап глаукомы от более тяжелых стадий [50]. В частности, при сравнении с помощью функциональной МРТ повреждений зрительной зоны коры головного мозга и клинической потери поля зрения, M. Murphy (2016) показал, что структурные и функциональные глаукоматозные изменения происходят в головном мозге раньше, чем в глазах [51]. Еще более важным представляется тот факт, что ДТ МРТ-производные индексы не только указывали на степень повреждения белого вещества головного мозга у пациентов с ГНД, но и демонстрировали положительную корреляцию с толщиной слоя нервных волокон сетчатки [50, 52].

Модернизированное статистическое моделирование может также способствовать дальнейшему анализу взаимодействий между глазом и мозгом у пациентов с различной степенью нарушения зрения [53]. M. Murphy (2016) также было показано, что при глаукоме области зрительной коры головного мозга более высокого порядка демонстрируют менее выраженное функциональное повреждение, чем первичная зрительная кора. Это показывает, что вызванная глаукомой дегенерация сетчатки может быть более тесно связана с изменениями в первичной зрительной коре, чем в зрительных областях более высокого порядка. Ожидается, что эти исследования in vivo нарушат традиционное восприятие механизмов развития ранней глаукомы и решат вопрос о том, являются ли сопутствующие изменения мозга причиной или следствием.

В 2017 г. N. Nasaruddin рассчитал корреляцию между изменениями поля зрения и активацией зрительной зоны коры мозга (области Бродмана 17, 18 и 19) и предположил, что функциональная МРТ может быть использована для выявления ранней глаукомы [54]. Сравнивая ПОУГ с ГНД, A. Giorgio (2018) продемонстрировал, что независимые и широко распространенные патогенетические процессы головного мозга, по-видимому, происходят не только при ПОУГ, но и при ГНД, что можно объяснить результатами МРТ [55]. Эти выводы говорят о том, что мультимодальные методы МРТ могут быть использованы для изучения механизмов ГНД, документирования изменений в зрительных путях при глаукоме и получения новых знаний о патофизиологии глаукомы [6]. Недавние достижения в области диагностической визуализации глаза также обогатили понимание механизмов развития ГНД, связанных с сосудами. Так, R. Igarashi (2017) обнаружил, что нет существенной разницы между диагностической ценностью изолированных вызванных зрительных потенциалов и анализом внутренней части внешнего сетчатого слоя с использованием оптической когерентной томографии (ОКТ) [56]. ОКТ-ангиография получила высокую оценку за возможность тщательного наблюдения за радиальными перипапиллярными капиллярами. Исчезновение радиальных перипапиллярных капилляров является новым морфологическим индикатором зрительных дефектов, обусловленных ГНД, который может предсказывать прогрессирование глаукомы [56].

Заключение

Итак, можно сделать вывод, что глаукома низкого давления, как и ПОУГ, относится к мультифакторным заболеваниям, требующим обширных проспективных исследований, чтобы окончательно прояснить взаимоотношения глаза, головного мозга и системных заболеваний. При применении мультимодальных МРТ-методик в последующих исследованиях стоит обращать внимание не только на зрительный анализатор, но и на прочие проводящие пути, а также на биологические маркеры ГНД. Для понимания патогенеза ГНД необходим больший объем знаний о взаимосвязи ГНД и нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы. Дальнейшее исследование механизмов развития ГНД будет способствовать развитию новых диагностических технологий для распознавания симптоматики начальной стадии этого заболевания.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.