Глаукома является ведущей причиной необратимой слепоты в мире [1]. По данным отечественных и зарубежных руководств, согласно исследованиям В.П. Еричева и Е.А. Егорова, ведущим контролируемым фактором риска глаукомы является повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД), который корректируется с помощью местного применения медикаментозной гипотензивной терапии, лазерного или хирургического лечения [1—3]. Ряд международных рандомизированных клинических исследований продемонстрировал, что компенсация ВГД позволяет уменьшить вероятность прогрессирования глаукомной нейропатии до 20% [4—6]. Согласно рекомендациям Европейского глаукомного общества (EGS), при постановке диагноза глаукомы в качестве стартового лечения назначается один гипотензивный препарат из препаратов «первой линии» терапии [2]. Однако многим пациентам требуются дополнительные лекарственные средства, чтобы добиться более низких цифр ВГД и не допустить дальнейшего прогрессирования глаукомы [7, 8]. Если пациент положительно реагирует на стартовую монотерапию, но целевое ВГД при этом не достигнуто, следует добавить второй препарат. Однако при увеличении количества инстилляций страдает приверженность к лечению [9]. Фиксированные комбинации имеют в своем составе два и более активных компонента. Большинство современных гипотензивных фиксированных комбинаций содержат β-блокатор в сочетании с аналогом простагландина, α2-агонистом или ингибитором карбоангидразы. Использование фиксированных комбинаций снижает проблему низкой приверженности к лечению в случае сложного режима инстилляций [10]. Кроме того, однократная инстилляция исключает эффект вымывания, когда преждевременное закапывание второй капли нивелирует эффект первой [11]. Дополнительными факторами являются удобство при закапывании, а также отсутствие необходимости выжидать время между инстилляциями разных препаратов, что в конечном итоге также улучшает приверженность лечению [12]. Из других преимуществ следует отметить меньшее количество консервантов, более хорошую переносимость по сравнению с нефиксированными комбинациями и потенциально меньшую стоимость [13]. Согласно выводам систематического обзора J. Cox, фиксированные комбинации обеспечивают такую же эффективность и безопасность, что и нефиксированные [14]. Учитывая вышесказанное, можно говорить о том, что фиксированные комбинации занимают важное место в лечении глаукомы.

Концепция гипотензивной терапии фиксированными комбинациями лекарственных средств имеет весьма длинную историю. В Германии в течение долгого времени для лечения глаукомы использовались препараты «Тилодигон» (дипивефрин 0,1% + гуанетидин 0,5%; «Alcon Pharma GmbH», Германия) и «Тилоадрен» (дипивефрин 0,1% + пилокарпин 1%; «Alcon Pharma GmbH», Германия). Исследование, проведенное A. Scharrer (1986), продемонстрировало, что фиксированная комбинация пилокарпина и метипранолола дает более выраженный гипотензивный эффект, чем монотерапия каждым препаратом [15]. Также проводились исследования по применению фиксированных комбинаций других β-блокаторов (бетаксолола, картеолола, тимолола) с пилокарпином [16—19]. В конце 1980-х годов осуществлялись доклинические экспериментальные исследования действия различных гипотензивных лекарственных средств, в состав которых входили агонисты и антагонисты α-адренергических рецепторов, α1-изопропиловые эфиры простагландина F2 и модифицированные ингибиторы карбоангидразы местного действия [20]. Результаты этих исследований заложили основу для выхода на рынок современных препаратов — β-блокаторов, аналогов простагландина, α2-агонистов, ингибиторов карбоангидразы и их фиксированных комбинаций.

Лечение фиксированными комбинациями предполагает использование гипотензивных агентов с различным механизмом действия, что обеспечивает более выраженный эффект при упрощенной схеме инстилляций. Все гипотензивные средства, доступные сегодня на фармацевтическом рынке, уменьшают продукцию водянистой влаги и/или усиливают ее отток. Так, α2-агонисты подавляют выработку внутриглазной жидкости (ВГЖ) и увеличивают ее отток по увеосклеральному пути [21], в то время как аналоги простагландина способствуют дренированию влаги через трабекулярную сеть и ее оттоку по увеосклеральному пути [22]. Ингибиторы карбоангидразы тормозят работу изоферментов карбоангидразы цилиарных отростков, снижая интенсивность секреции ВГЖ [23].

Режим инстилляций гипотензивных препаратов зависит от их 24-часовой активности [24, 25]. Кратность монотерапии тимололом составляет 2 раза в день, в то время как фиксированные комбинации, содержащие β-блокатор и аналоги простагландина, используются лишь 1 раз в день. Это объясняется тем, что эффект аналогов простагландина сохраняется в течение 24 ч и потенцируется добавлением β-блокатора [26].

Как правило, препараты на основе аналогов простагландина применяются утром или вечером [25—30]. Ряд исследований, проводившихся A. Konstas, продемонстрировал, что при вечерних инстилляциях фиксированные комбинации аналогов простагландина и тимолола обеспечивают более выраженное снижение уровня ВГД, чем при утренних инстилляциях [25, 27]. Однако схема применения препаратов определяется в каждом конкретном случае, поскольку, согласно рекомендациям Европейского глаукомного общества, лечение должно быть не только эффективным, но и максимально комфортным и удобным для пациента с сохранением качества его жизни [2].

Одним из неоспоримых преимуществ фиксированных комбинаций является более простой режим инстилляций, что потенциально усиливает приверженность к лечению. По результатам опроса F. Djafari, проводившегося среди 200 пациентов, было установлено, что при использовании меньшего количества препаратов приверженность к лечению выше [9]. Согласно данным S. Taylor, пациенты заинтересованы в том, чтобы облегчить лекарственный режим тем или иным способом [31]. В ходе опроса 100 пациентов, которые пользовались антиглаукомными каплями, S. Patel установил, что при кратности инстилляций более 2 раз в день закапывания пропускались чаще, чем при кратности инстилляций 1 или 2 раза в день [32]. Результаты обсервационного исследования длительностью 6 мес, проводившегося S. Dunker в группе из 1052 пациентов с глаукомой, у которых монотерапию (29%) или терапию несколькими препаратами (71%) заменяли на лечение фиксированными комбинациями лекарственных средств, свидетельствуют о том, что на этом фоне повышалась приверженность к лечению [33]. В частности, пациенты указывали на то, что им стало проще находить время на закапывание капель, они были больше удовлетворены частотой инстилляций и испытывали меньше беспокойства в отношении побочных эффектов. С другой стороны, необходимо иметь в виду, что даже смена препарата может уменьшить приверженность к лечению [34].

Еще более убедительные доказательства в пользу фиксированных комбинаций были получены в ходе масштабного анализа базы данных запросов на возмещение расходов на покупку лекарственных препаратов в США в 2009 г. [35]. Пациенты с глаукомой были разделены на три группы в зависимости от количества флаконов, выписанных в течение первого месяца. Последующее наблюдение велось в течение 12 мес. Пациентам 1-й группы (n=14 742) был выписан 1 флакон препарата с фиксированными комбинациями, пациентам 2-й группы (n=18 411) — 2 флакона препаратов (β-блокатор и другой гипотензивный препарат), пациентам 3-й группы (n=4826) — 3 флакона (3 действующих вещества в разных флаконах). Доля пациентов, завершивших год без перерывов в лечении, составила 35,3% в 1-й группе, 27,2% — во 2-й и 23,9% — в 3-й. Таким образом, по мере увеличения количества флаконов приверженность к лечению снижается.

В соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества, фиксированные комбинации имеют целый ряд преимуществ; в частности, они повышают приверженность к лечению и уменьшают частоту побочных эффектов [2]. Предпочтение следует отдавать фиксированным комбинациям (при их наличии), а не отдельным компонентам, входящим в их состав. Гипотензивный эффект фиксированных комбинаций и составляющих их монопрепаратов предположительно является одинаковым. Однако в ряде исследований реальной клинической практики было показано, что перевод пациентов со свободной комбинации противоглаукомных препаратов на фиксированную комбинацию ведет к дополнительному статистически значимому снижению ВГД, что объясняется лучшей приверженностью пациентов к более простой схеме терапии [62, 66]. Согласно Британскому руководству по глаукоме, использовать фиксированные комбинации проще и удобнее, чем несколько отдельных препаратов [12]. В руководстве Американской академии офтальмологии специфические рекомендации относительно применения фиксированных комбинаций отсутствуют. Однако в нем говорится о том, что при необходимости дальнейшего снижения уровня ВГД можно назначать комбинированную терапию [36]. Национальное руководство по глаукоме Российского глаукомного общества говорит об удобном режиме дозирования как о залоге успешного лечения. Количество инстилляций в день напрямую связано со сложностью соблюдения режима [1].

В настоящее время фиксированные комбинации официально не рекомендуются в качестве препаратов первой линии. Они используются тогда, когда с помощью монотерапии не удается добиться компенсации ВГД, поскольку избыток лекарств сопряжен с риском развития серьезных побочных эффектов. Однако в Европейском руководстве подчеркивается, что в группе высокого риска (очень высокий уровень ВГД, выраженные дефекты полей зрения, более поздние стадии заболевания, большая скорость прогрессирования глаукомы) вопрос о назначении фиксированных комбинаций можно рассматривать уже на раннем этапе лечения, даже в качестве стартовой терапии [2].

Большая часть фиксированных комбинаций содержит в своем составе β-блокатор тимолол и один из следующих компонентов — аналог простагландина (латанопрост, травопрост, биматопрост, тафлупрост), ингибитор карбоангидразы (дорзоламид, бринзоламид) или α2-агонист (бримонидин).

Рядом исследований было установлено, что фиксированные комбинации переносятся лучше, чем гипотензивные монопрепараты. Так, при использовании фиксированных комбинаций с аналогами простагландина конъюнктивальная инъекция возникает реже, чем на фоне монотерапии аналогами простагландина [27, 37—40]. Исследования В.П. Еричева и соавт. показали наличие реструктуризации выраженности конъюнктивальной гиперемии при продолжительном применении травопроста [41]. По данным J. Brandt и соавт., конъюнктивальная инъекция является наиболее частым побочным эффектом лечения, причем на фоне монотерапии биматопростом она наблюдается чаще, чем при использовании фиксированной комбинации этих агентов [37]. Исследованием M. Sherwood было продемонстрировано, что применение фиксированной комбинации бримонидина и тимолола значительно реже сопровождается аллергическим конъюнктивитом и раздражением конъюнктивы [39]. Доказано, что эффективность и переносимость всех фиксированных комбинаций по меньшей мере эквивалентна таковым индивидуальных компонентов [13, 24, 37, 38, 42—47].

Установлена взаимосвязь между уровнем ВГД и скоростью прогрессирования глаукомной нейропатии [5, 6, 48—51]. Результаты канадского исследования по глаукоме свидетельствуют о том, что при повышении значений ВГД на 1 мм рт.ст. риск прогрессирования глаукомы возрастает примерно на 20% [5]. В ходе исследования ранних проявлений глаукомы (EMGT), в котором участвовали пациенты с исходным Ро 20 мм рт.ст., было установлено, что на фоне гипотензивной терапии при снижении уровня ВГД на 5,1 мм рт.ст. или на 25% прогрессирование глаукомной оптической нейропатии имело место у 45% пациентов — реже, чем в контрольной группе (62%) [6]. Согласно выводам исследования далекозашедшей глаукомы (AGIS), при уровне Ро менее 18 мм рт.ст. новых дефектов полей зрения по сравнению с исходными данными практически не регистрировалось [49]. Это обосновывает необходимость поддержания достаточно низкого уровня ВГД с целью свести к минимуму появление новых дефектов полей зрения. Дополнительное снижение значений ВГД на 1—2 мм рт.ст. может существенно замедлить прогрессирование глаукомы и на несколько лет отсрочить ухудшение зрения. Следовательно, разница между фиксированными комбинациями по гипотензивной эффективности потенциально имеет важное значение с позиции сохранения качества зрения, а применение более мощных лекарственных средств способно повлиять на скорость прогрессирования глаукомы и помочь избежать возникновения дефектов полей зрения в течение предстоящей жизни.

На популяционном уровне необходимо учитывать не только эффективность и переносимость, но и стоимость терапии [52]. В последние годы все чаще пациенты и врачи отказываются от хирургических вмешательств в пользу консервативного лечения, вследствие чего на экономической эффективности препаратов делается особый акцент. По данным А.В. Куроедова, средний показатель «затраты—эффективность» проводимой гипотензивной антиглаукомной терапии с учетом компенсации уровня офтальмотонуса составляет 13,94±0,66 руб/сут, что соотносится с теоретической стоимостью терапии, но почти на треть превышает сумму, которую пациенты фактически платят за лечение [53]. По данным C. Traverso, в Европе в период с 1995 по 2003 г. расходы на лекарства составляли 42—56% прямых затрат в зависимости от стадии заболевания [54]. Результаты аналогичного исследования, проводившегося B. Lindblom во Франции и Швеции с 1997 по 2001 г., также свидетельствуют о том, что расходы на лекарства составляют порядка 50% прямых затрат [55]. Согласно выводам наблюдательного ретроспективного анализа медицинской документации, проведенного P. Lee, в США в 2006 г. в зависимости от стадии заболевания и с поправкой на приверженность к лечению расходы на лекарства составляли 38—52% [56]. Согласно выводам Европейского исследования по распределению ресурсов здравоохранения в течение 5 лет (данные C. Traverso), по мере прогрессирования глаукомы лечение становится дороже [54]. Об этом свидетельствуют результаты обсервационного ретроспективного анализа медицинской документации, проводившегося в США, которые также подтвердили увеличение прямых затрат на лечение (посещение офтальмолога, оперативные вмешательства, консервативная терапия) по мере прогрессирования глаукомы [56]. По данным ретроспективного когортного исследования, при наличии дефектов в поле зрения вне зависимости от их выраженности стоимость лечения по страховке повышается на 47% по сравнению с показателем при отсутствии таких дефектов [57]. Это доказывает, что предотвращение прогрессирования глаукомы имеет важное значение для сокращения затрат на ее лечение. Результаты исследования O. Ström по анализу затрат на лечение глаукомы у 583 пациентов в течение 9 лет показали, что уровень ВГД, дефекты полей зрения и скорость прогрессирования глаукомы являются независимыми факторами, определяющими медицинские затраты на лечение глаукомы [58]. Согласно прогнозу, сделанному с помощью математического моделирования течения глаукомы (модель Маркова), J. Nordmann показал, что лекарственные средства, которые могут замедлить прогрессирование заболевания благодаря своему специфическому действию, принесут больше пользы, чем просто снижение уровня ВГД [59, 60]. Было продемонстрировано, что препараты первой и второй линии, эффективно снижающие ВГД, также эффективно сокращают затраты на лазерное лечение, хирургические вмешательства и расходы, связанные со слепотой. Результаты анализа модели эффективности затрат свидетельствуют о том, что основным фактором, определяющим их величину, является количество пациентов, которым требуется комбинированная терапия. E. Tuil объясняет это расходами на покупку дополнительных лекарств и посещения врача [61].

Известно, что лечение глаукомы становится дороже по мере прогрессирования заболевания. Кроме того, результаты ключевых рандомизированных клинических испытаний свидетельствуют о том, что снижение уровня ВГД замедляет прогрессирование глаукомы. Часто для достижения целевого ВГД приходится назначать несколько препаратов, и в таких случаях фиксированные комбинации являются хорошей альтернативой. Затраты на лечение глаукомы складываются не только из стоимости лекарственных средств, но и дополнительных расходов, связанных с посещением офтальмолога, обследованиями и хирургическими вмешательствами. Эти затраты можно сократить путем эффективного снижения уровня ВГД. Поэтому в долгосрочной перспективе фиксированные комбинации выгоднее с экономической точки зрения для системы здравоохранения, чем менее эффективные гипотензивные препараты, назначение которых сопряжено с более частыми посещениями офтальмолога и обследованиями, большей потребностью в хирургии.

В настоящее время недостатки нефиксированных комбинаций лекарственных средств (в том числе необходимость инстилляций 3 раза в день и более) хорошо известны. Применение нескольких разных препаратов сопряжено с ухудшением приверженности к лечению и, как следствие, с декомпенсацией ВГД. Все это увеличивает потребность в комбинированной антиглаукомной терапии.

Одной из наиболее востребованных фиксированных комбинаций, часто назначаемых в отечественной офтальмологической практике, является тимолол 0,5%/бринзоламид 0,1% (Азарга). В мультицентровом исследовании, проведенном в Германии, более 14 000 пациентов были переведены на препарат Азарга с предшествующего режима (монотерапия, другая фиксированная комбинация или несколько препаратов по отдельности). Среднее снижение значений ВГД на новом режиме варьировалось от 4,8 до 1,8 мм рт.ст. Пациенты предпочитали новую фиксированную комбинацию предыдущей терапии в 9 из 10 случаев [62]. При добавлении препарата «Азарга» к монотерапии аналогами простагландина дополнительное снижение уровня ВГД составило 6 мм рт.ст. [63]. При этом максимальный режим терапии, предусматривающий применение комбинации трех действующих веществ — бринзоламида, тимолола, травопроста (Азарга, Траватан), привел к сглаживанию суточных колебаний значений ВГД [64].

Фиксированная комбинация травопрост 0,004%/тимолол 0,5% (ДуоТрав) снижает уровень ВГД лучше, чем монотерапия тимололом или его комбинацией с биматопростом, и сравнима по эффективности с фиксированной комбинацией латанопрост/тимолол [65, 66]. В другом исследовании на 42 пациентах были выявлены преимущество ДуоТрава перед монотерапией латанопростом и лучший контроль значений ВГД в течение 24 ч, чем при терапии фиксированной комбинацией латанопрост/тимолол [67]. По данным В.П. Еричева и соавт. (2017), фиксированная комбинация травопрост/тимолол позволяет лучше контролировать уровень ВГД у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией при недостаточной эффективности β-блокаторов [68].

Представителем одной из последних разработок в области фиксированных комбинаций, ожидаемых в скором времени на отечественном фармацевтическом рынке, является фиксированная комбинация (бринзоламид 1%/бримонидин 0,1%, в странах Европы и США зарегистрирована под торговым наименованием Симбринза), разработанная как ответ на потребность в фиксированных комбинациях без β-блокаторов. В двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы на 980 пациентах были подтверждены хорошая переносимость комбинации бринзоламид/бримонидин и эффективность, сравнимая с сочетанным приемом отдельных ее компонентов [69]. В других исследованиях (560 и 690 пациентов, кратность применения 2 и 3 раза в день) сравнили эффективность фиксированной комбинации бринзоламид/бримонидин с эффективностью ее компонентов в отдельности. Снижение уровня ВГД при использовании фиксированной комбинации составило 26,7—36,0%, при приеме бринзоламида — 22,4—27,9%, бримонидина — 20,6—31,3%, причем сниженные значения ВГД при инстилляциях препарата сохранялись на протяжении 24 ч [70, 71, 73]. В имеющихся обзорах подтвержден хороший профиль безопасности и переносимости фиксированной комбинации бринзоламид/бримонидин [72, 73].

В последние годы активно изучается роль фиксированных комбинаций в лечении глаукомы при назначении максимального и ультрамаксимального гипотензивного режима, который предполагает использование трех и даже четырех действующих веществ с разным механизмом действия для достижения целевого ВГД [74, 75]. Результаты этих исследований демонстрируют, в каком направлении продолжает эволюционировать медикаментозное лечение глаукомы. Фиксированным комбинациям в лечении глаукомы теперь отводится центральная роль. Уже в ближайшее время фиксированные комбинации будут использоваться чаще, на рынке глаукомы появятся новые их формы. Это позволит индивидуализировать лечение пациента таким образом, чтобы добиться целевого ВГД и избежать прогрессирования глаукомы в течение максимально длительного срока.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Петров Сергей Юрьевич — д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отдела глаукомы

e-mail: post@glaucomajournal.ru