По версии Европейского глаукомного общества, глаукома — это хроническая прогрессирующая оптическая нейропатия, которая объединяет группу заболеваний с характерными морфологическими изменениями головки зрительного нерва (экскавация) и слоя нервных волокон сетчатки при отсутствии другой офтальмопатологии. Среди множества факторов, участвующих в развитии глаукомного процесса, повышению уровня внутриглазного давления (ВГД) придается особое значение (по понятным причинам). Поэтому стратегической целью медикаментозного лечения глаукомы является снижение уровня ВГД до безопасных значений, что обеспечит сохранность зрительных функций и приемлемое качество жизни.

Существует множество лекарственных средств, применяемых в гипотензивной терапии глаукомы. Делая выбор в пользу того или иного препарата, необходимо принимать во внимание его эффективность, безопасность, переносимость, влияние на качество жизни, оценить возможную приверженность к лечению и стоимость последнего. Врач принимает во внимание механизм действия препарата, возможные нежелательные явления, эффекты, учитывает сочетанную патологию и связанные с этим противопоказания к применению каждого конкретного лекарственного средства.

В последние годы тенденции в медикаментозной терапии постепенно меняются благодаря появлению препаратов новых фармакологических групп [1, 2]. Одними из первых зарегистрированных препаратов первой линии стали аналоги простагландинов ввиду их высокой эффективности и отсутствия значимых системных и местных нежелательных явлений.

Экспериментальные и клинические исследования показали, что основным механизмом гипотензивного действия простагландинов является увеличение увеосклерального оттока, которое способно обеспечить снижение уровня ВГД на 20—35% от исходных значений. После однократной инстилляции ВГД начинает снижаться примерно через 3—4 ч, достигая наибольшего эффекта через 10—12 ч и сохраняя его в течение суток. Максимальное снижение уровня ВГД наступает в течение 3—5 нед после начала терапии.

Наиболее широкое применение в офтальмологической практике получил латанопрост. Это эфирное соединение, относящееся к аналогам простагландина F2α и являющееся пролекарством. Используют его в 0,005% концентрации для инстилляций в форме глазных капель. Зарегистрирован препарат Европейским агентством по оценке лекарственных средств (англ. EMA) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. FDA) в США как препарат первой линии для снижения уровня ВГД у пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией [3]. Впервые латанопрост 0,005% был зарегистрирован под торговой маркой «Ксалатан» (Xalatan, «Пфайзер») и вскоре вошел в перечень жизненно важных лекарственных средств ВОЗ.

До недавнего времени медикаментозную терапию первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) начинали с β-блокаторов (например, тимолола малеат). Однако после введения в офтальмологическую практику аналогов простагландинов, таких как латанопрост, травопрост, биматопрост, тафлупрост, последние постепенно стали занимать место β-блокаторов [4].

По своей химической структуре латанопрост представляет сложную молекулярную цепь изопропилового эфира аналога простагландина F2α (C₂₆H₄₀O₅). Латанопрост — это бесцветная или желтоватая маслянистая жидкость, хорошо растворимая в спирте и почти нерастворимая в воде.

Особый интерес представляют фармакодинамические свойства латанопроста. Известно, что механизм гипотензивного действия латанопроста, как и всех простагландинов, сводится к увеличению увеосклерального оттока [5]. Улучшение оттока камерной влаги — важный элемент в лечении глаукомы, так как делает сбалансированным отношение продукции и оттока внутриглазной жидкости. Действие лекарственных средств предыдущих поколений, например холиномиметиков или отчасти α-2-симпатомиметиков, было направлено главным образом на улучшение легкости оттока в основном по трабекулярному пути. Простагландины были первыми препаратами, которые активизировали отток по увеосклеральному пути. Такой механизм гипотензивного действия был подтвержден при проведении исследований с использованием радиоизотопов на животных [6], а также с помощью флуорофотометрии у человека [7].

Механизм, благодаря которому простагландины увеличивают увеосклеральный отток, полностью не изучен. Возможно, они вызывают расслабление цилиарной мышцы и стимулируют образование отверстий в пучках цилиарных мышц коллагеназами и матриксными металлопротеиназами [8]. Также возможные механизмы действия включают активацию α1- и β2-рецепторов интегрина цилиарной мышцы, что приводит к сокращению внеклеточного вещества, или воздействие на актиновый цитоскелет и адгезию клеток, которая вызывает нарушение внеклеточного матрикса.

Данные о фармакокинетике латанопроста при его местном применении и внутривенном введении были получены с помощью проб препарата, меченных радиоактивным тритием. Радиоактивность определяли жидкостно-сцинтилляционным методом и высокоэффективной жидкостной хроматографией в режиме реального времени [9]. Был изучен системный фармакокинетический профиль латанопроста [9], его глазные капли (50 мкг/мл), меченные тритием, закапывали здоровым добровольцам мужского пола; каждый из них получал латанопрост в дозе 1,5 мкг. После местного применения меченного радиоактивными изотопами препарата период его полувыведения (t_½) составлял 17 мин, площадь под кривой (AUC) — 34 пг·ч/мл, а объем распределения — 0,36 л/кг. Максимальная концентрация в плазме (C_max) составляла 53 пг/мл через 5 мин (T_max). Системная биодоступность латанопроста после местного применения составила около 45%, при этом примерно 88% меченного радиоактивными изотопами препарата было обнаружено в моче.

Латанопрост как эстерифицированное пролекарство более липофилен, чем исходный препарат, и в связи с этим обладает лучшей способностью проникать через роговицу. Инстилляции латанопроста в глаза приматов позволили установить, что препарат активно проникает в ткань роговицы, при этом максимальная радиоактивность составляет 0,6 мкг на 1 мг ткани. После этого пика радиоактивные изотопы переходят из роговицы в переднюю камеру и другие структуры глаза. Максимальная концентрация радиоактивности в радужке, во влаге передней камеры и цилиарном теле составляла 0,6 мкг/мг через 1 ч после инстилляции препарата, а период полувыведения из тканей глаза составлял 3—4 ч [10].

После попадания в ткани роговицы латанопрост подвергается 100% гидролизу под действием эстераз, преимущественно в эпителии роговицы [10]. Латанопрост не подвергается дальнейшему метаболизму в тканях глаза и в отличие от других аналогов фенила не является субстратом для 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы.

После внутривенного введения 4 здоровым добровольцам 210 мкг [3H]-латанопроста начальный (t_½α) и конечный (t_½β) периоды полувыведения общей радиоактивности составляли 6,6 и 69 мин соответственно.

Радиоактивность в пробах плазмы не определялась через 9 ч после внутривенного и через 6 ч после местного применения препарата (3 мкг). У приматов основным системным путем метаболизма являлось окисление препарата в печени. У человека препарат выводился преимущественно почками (88 и 97% выделенной радиоактивности после местного применения и внутривенного введения соответственно), а некоторая часть — с калом (15 и 16% соответственно) [10].

Важнейшее значение латанопроста для лечения глаукомы подтверждается тем фактом, что за 10 лет опубликовано более 1400 оригинальных статей и около 150 обзоров, посвященных клинической эффективности препарата. Наиболее эффективным режимом применения латанопроста является инстилляция одной капли препарата в день в концентрации 0,005%.

Максимальное снижение уровня ВГД под действием латанопроста происходит через 8—12 ч после закапывания препарата [11]. Таким образом, у пациентов, использующих препарат вечером, при измерении ВГД утром наблюдается максимальное действие латанопроста.

Систематический метаанализ позволил оценить гипотензивное действие и переносимость латанопроста, биматопроста и травопроста [12]. В этом метаанализе использованы данные восьми проспективных исследований, в которых участвовало в общей сложности 1610 пациентов: в одном исследовании применялись все три простагландина [13], в четырех исследованиях — латанопрост и биматопрост [14, 15], в двух — травопрост и биматопрост [16, 17] и в одном — латанопрост и травопрост [18].

Снижение уровня ВГД по сравнению с исходными показателями было значительно больше при применении латанопроста, чем биматопроста, во всех временны́х точках контроля ВГД. Полученные для латанопроста и травопроста данные свидетельствуют о том, что у этих двух препаратов сходная степень снижения уровня ВГД во все часы контроля офтальмотонуса; при этом статистически значимые различия между ними отсутствовали.

В своем метаанализе W. Stewart и соавт. [19] обобщили данные 11 исследований с 24-часовым контролем офтальмотонуса, в которых участвовали 386 пациентов с ПОУГ, эксфолиативной глаукомой или офтальмогипертензией. Простагландины были наиболее эффективны с точки зрения снижения уровня ВГД по сравнению с исходными значениями. Эффективность латанопроста днем была выше, чем в течение ночи.

Van der Valk и соавт. [20] в метаанализе 28 исследований (7000 пациентов) показали динамику уровня ВГД при применении наиболее часто назначаемых препаратов для лечения глаукомы (латанопрост, травопрост, биматопрост, бетаксолол, тимолол, дорзоламид, бринзоламид и бримонидин) и плацебо. При оценке препаратов по максимальному снижению уровня ВГД латанопрост занял второе место (31%). По сравнению с 0,5% тимололом малеатом, применяемым 2 раза в день, латанопрост был достоверно более эффективен. Это результат трех из четырех крупных (n=163—267) двойных слепых рандомизированных исследований, проведенных в Скандинавии, США и Японии. Согласно данным исследования, проведенного в Великобритании, латанопрост и тимолол были равноэффективны. Продолжение этих исследований в течение 1 и 2 лет [21, 22] показало, что гипотензивное действие латанопроста сохраняется в течение длительного времени.

Латанопрост также вызывал большее снижение уровня ВГД, чем 0,2% бримонидин, применяемый 2 раза в день. Это было подтверждено в двух крупных немаскированных исследованиях со сравнением препаратов продолжительностью 6 мес [23] и в одном небольшом 6-недельном двойном слепом исследовании [24]. Латанопрост оказывал стабильное действие в течение всего дня (например, доля пациентов со средним снижением ВГД <18 мм рт.ст. в 10 и 17 ч составляла 43% при применении латанопроста в обоих случаях и 28 и 19% соответственно при применении бримонидина) [23].

Гиперемия конъюнктивы — часто возникающий побочный эффект при местном применении простагландинов. Обычно она появляется в течение первых двух дней после начала терапии латанопростом и со временем ее выраженность уменьшается (через 2—4 нед). У большинства пациентов наблюдается лишь легкая степень гиперемии. Предположительно при применении биматопроста она возникает чаще, чем при использовании латанопроста [25—27]. Причина этого, вероятно, связана с особенностью молекулы латанопроста и с его фармакологическим профилем взаимодействия с рецепторами [28].

Гиперемия конъюнктивы является проблемой, так как может повлиять на решение пациента применять препарат в соответствии с указаниями врача, снижая комплаентность больного.

Е. Arcieri и соавторы установили достоверное увеличение степени гиперемии в группах латанопроста, биматопроста и травопроста через 1 нед после исходного обследования [29]. Степень гиперемии достигала максимального значения через 15 дней после начала лечения и уменьшалась примерно через 1 мес после этого. Таким образом, важно отметить, что в клинической практике при ежедневном применении аналогов простагландинов гиперемия конъюнктивы может уменьшаться.

Сообщалось также об увеличении пигментации радужки у 5—25% пациентов с глаукомой, которые получали латанопрост. Этот эффект обычно наблюдали у пациентов со смешанным цветом глаз и редко у лиц с голубыми, зелеными, серыми или карими глазами. Эти изменения наблюдаются уже через 3 мес после начала терапии. Пятна и невусы радужки остаются неизменными [25]. Патогенез потемнения радужки изучен не полностью, но предполагается связь этого явления с увеличением синтеза меланина под действием простагландинов.

Исследования по изучению увеличения пигментации радужки, индуцированного латанопростом, имеют большое значение. Высказывались опасения по поводу вероятности малигнизации меланоцитов, а также повышения уровня ВГД в результате пигментации трабекулярной сети, ввиду чего может уменьшиться отток водянистой влаги. И хотя о таких осложнениях еще не сообщалось [30—33], Е. Arranz-Marquez и соавторы, исходя из результатов гистологического исследования, указывали на то, что в радужке происходят более значительные изменения, чем просто увеличение содержания меланина в меланоцитах [34]. В связи с этим пациенты с увеличением пигментации радужки, возникшим при лечении латанопростом, должны находиться под тщательным наблюдением.

Редкое явление, прямая связь которого с лечением простагландинами не установлена, — образование кист радужки. Предположение о связи с применением простагландинов было выдвинуто Krohn и Hove в описании случая, после чего поступил еще ряд сообщений с указанием на латанопрост как возможную причину образования пигментных эпителиальных кист [35]. Во всех случаях после прекращения применения латанопроста наблюдали уменьшение размеров кист, и через несколько месяцев они полностью исчезали [35, 36]. В последующем рецидивирования не происходило.

Хотя значение этого небольшого числа описанных случаев необходимо интерпретировать с осторожностью, связь между возникновением кист радужки и лечением простагландинами представляет интерес. Krohn и Hove предположили, что, возможно, это связано с гидродинамическим давлением, возникающим в результате увеличения оттока по увеосклеральному пути. Также сообщалось о таких механизмах образования кист радужки, как воспаление и пролиферация клеток [37], но маловероятно, что эти механизмы объясняют возможное возникновение кист радужки, связанное с применением простагландинов, так как при описании этих случаев не сообщалось о признаках ирита [36]. Кроме того, относительно быстрое обратное развитие после отмены капель в двух описанных случаях [35], а также отсутствие рецидивов [35—37] свидетельствуют о маловероятной связи образования кист с явлениями пролиферации. Предположение об увеосклеральном механизме образования кист радужки при применении простагландинов также было встречено скептически, исходя из анатомических и функциональных предпосылок [38]. Если этот эффект действительно связан с латанопростом, маловероятно, что он обусловлен воздействием только этого простагландина, хотя сообщений о возникновении кист радужки при применении других простагландинов найдено не было.

Гипертрихоз в виде избыточного роста ресниц считается часто возникающим побочным эффектом при местном применении аналогов простагландинов в офтальмологии. Предполагается, что гипертрихоз связан с индукцией одной из фаз роста в фолликулах ресниц, ускоряя фазу покоя [39]. Аналоги простагландинов также, возможно, увеличивают продолжительность так называемой анагеновой фазы ресниц, в результате чего увеличивается длина ресниц [40].

Механизм, в результате которого латанопрост вызывает гипертрихоз ресниц, увеличение пигментации ресниц и изменения кожи вокруг глаз, недостаточно изучен. Простагландины являются сильными стимуляторами меланогенеза, а FP-рецепторы, с которыми связывается латанопрост, определяются во всех тканях глаза, а также в волосяных фолликулах [28]. Меланин в коже, который вырабатывается ее меланоцитами, переносится к соседним кератиноцитам базального слоя эпидермиса. Так как кератиноциты смещаются к наружной поверхности, меланин частично распадается, а затем исчезает по мере обновления рогового эпителия. Этот механизм может объяснить, почему латанопрост-индуцированные изменения кожи вокруг глаз носят обратимый характер. Точно также пигментсодержащие меланосомы луковицы волосяной фолликулы могут смещаться в кератиноциты волос. Влияние простагландина на кожу и ресницы можно свести к минимуму, если избегать попадания глазных капель на кожу [41].

Наиболее обсуждаемая проблема, связанная с применением простагландинов, — кистозный макулярный отек [42] и передний увеит.

Известно, что простагландины в высоких концентрациях являются медиаторами воспаления, индуцируют нарушение барьера между кровью и водянистой влагой и вызывают повышение уровня ВГД. Разработка аналогов простагландинов как гипотензивных препаратов для лечения глаукомы предполагала не только применение низких концентраций, но и изменение химических соединений для достижения наиболее безопасного профиля с сохранением эффективного гипотензивного действия. В отношении латанопроста — это фенильное замещение простагландина F2α-изопропилэфира, в результате чего образовывался PhXA34, предшественник латанопроста (PhXA41). В клинических исследованиях с применением PhXА34 и латанопроста признаков нарушения гематоофтальмического барьера у добровольцев не наблюдалось [28]. Тем не менее было установлено, что латанопрост вызывает нарушение гематоофтальмического барьера после операций по поводу катаракты [29]. Было описано несколько случаев переднего увеита, связанных с лечением латанопростом. На глазах с псевдофакией и афакией возможно стойкое нарушение гематоофтальмического барьера в результате нарушения или деструкции плотных контактов цилиарного эпителия или вследствие нарушения гематоофтальмического барьера пигментного эпителия сетчатки, которое приводит к увеличению поступления клеток воспаления и цитокинов. Также возможно наличие у некоторых пациентов повышенной чувствительности рецепторов к аналогам простагландинов, сопровождающейся увеличением выделения арахидоновой кислоты и усиленным образованием провоспалительных эйкозаноидов. Кроме выявления факторов риска из анамнеза пациента, другие способы их установления отсутствуют, поэтому врач должен помнить о возможности возникновения этого редкого нежелательного явления и внимательно к нему относиться [43].

Для получения лучшего представления о связи между кератитом и местным лечением аналогами простагландинов были рассмотрены претензии, полученные от почти 10 000 пациентов с глаукомой в течение 6 лет (с 1996 по 2002 г.), среди которых было установлено 411 случаев с явлением «поражение глаз вирусом простого герпеса» [44]. Такая распространенность (0,004%) сходна с частотой возникновения в общей популяции. Кроме того, корреляция с применением простагландинов отсутствовала.

В заключение необходимо отметить, что риск активации инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ) после начала лечения аналогами простагландинов, достаточно низкий. Тем не менее, исходя из редких описаний случаев и лабораторных исследований, целесообразно уточнять у пациентов с глаукомой наличие кератита, вызванного ВПГ, до назначения нового гипотензивного препарата, и если таковой имеется в анамнезе, следует рассмотреть другие варианты лечения, помимо аналогов простагландинов.

Применение аналогов простагландина F2α и простамидов со временем может приводить к углублению складки над верхним веком. Это изменение исчезает после отмены этих препаратов [45—50]. J. Park и соавторы. подтвердили, что у некоторых пациентов, получающих лечение латанопростом, углубление складки над верхним веком объясняется атрофией жировой клетчатки орбиты [51]. Авторы изучали среднюю плотность адипоцитов у больных, получающих лечение биматопростом, латанопростом или травопростом. Они установили, что у этих пациентов данный показатель был значительно выше, чем на глазах без лечения. Средняя плотность адипоцитов была самой высокой в группе биматопроста, затем в порядке убывания следовали группы травопроста и латанопроста.

Восстановление складки над верхним веком после прекращения применения аналогов простагландинов происходило не у всех пациентов; возможно, с этим нежелательным эффектом связаны другие, необратимые, факторы.

Описано 4 случая поражения роговицы по типу древовидной эпителиопатии после лечения латанопростом у пациентов в возрасте 63 лет и более с глаукомой, у двух из которых был сахарный диабет. Клинические симптомы исчезали после отмены препарата.

Также описаны случаи (2 пациента в возрасте 79 и 84 лет) герпетического дерматита кожи вокруг глаз, связанного с лечением латанопростом [52].

В течение 5 мин после инстилляции латанопроста возможно транзиторное уменьшение чувствительности центральных отделов роговицы к механическим воздействиям [53]. Сообщалось о снижении чувствительности роговицы при применении ингибиторов синтеза простагландинов. В связи с этим снижение чувствительности, возможно, не является непосредственным эффектом аналогов простагландинов, а связано с другими компонентами исследуемых препаратов, такими как бензалкония хлорид, который, как известно, оказывает токсическое действие на роговицу и нарушает стабильность прероговичной слезной пленки. Корреляция между снижением чувствительности и результатами проб Ширмера и Норна соответствует описанному влиянию препарата на развитие синдрома сухого глаза.

Примерно 80% капель для местного применения поступает в носослезный канал сразу после закапывания, откуда препарат может попадать в системный кровоток. У взрослых не наблюдали системных эффектов после местного применения латанопроста, поэтому данные более детального описания системных нежелательных явлений ограничены [54]. Тем не менее в проведенных во время разработки препарата двух исследованиях I фазы и исследовании фармакокинетики был получен возможный диапазон терапевтического возникновения системных нежелательных эффектов у взрослых. В связи с этим концентрация латанопроста в плазме как основной показатель результатов исследования была использована в качестве конечной точки для оценки системной безопасности. При экстраполяции данных, полученных у взрослых, было сделано предположение о широте терапевтического диапазона у детей в возрасте 3 лет, у которых наблюдаемая системная концентрация препарата выше в 5—7 раз. Широкий терапевтический диапазон свидетельствует о низкой вероятности возникновения нежелательных системных явлений при концентрациях препарата в плазме, наблюдаемых у новорожденных, детей и взрослых. Для латанопроста описан быстрый клиренс из плазмы, преимущественно в результате метаболизма в печени, и небольшой объем распределения [54]. Для лекарственных средств с высоким метаболизмом в печени, таких как латанопрост, клиренс определяется преимущественно кровотоком в печени [55, 56].

У лиц пожилого возраста глаукома и обструктивные заболевания верхних дыхательных путей встречаются чаще, чем у молодых лиц, и применение β-блокаторов при глаукоме может приводить к ухудшению течения обструктивных заболеваний верхних дыхательных путей. Простагландины D2 и F2α могут индуцировать тромбоксан-опосредованные бронхоконстриктивные эффекты в легких. Тем не менее маловероятно, что латанопрост оказывает влияние на функцию легких, так как он является относительно селективным агонистом рецепторов простагландина F2α и почти не взаимодействует с рецепторами тромбоксана.

При оценке пиковой скорости выдоха (ПСВ), определяемой методом пикфлоуметрии, симптомов астмы и необходимости применения противоастматических препаратов у пациентов с астмой (не получающих кортикостероиды) при лечении латанопростом в двойном слепом, рандомизированном, плацебоконтролируемом перекрестном исследовании не было установлено значимых эффектов. Также не наблюдали изменений при спирометрии (ПСВ, объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) и ОФВ₁/форсированной вентиляционной способности у 33 пациентов с впервые установленной глаукомой, которые получали латанопрост в течение 3 мес в рамках проспективного сравнительного исследования (возраст пациентов не сообщался) [57].

Наиболее часто (4%) возникающими нежелательными явлениями, которые наблюдали при проведении клинических исследований, были инфекции верхних дыхательных путей (ОРВИ, грипп). Другие системные явления, частота возникновения которых составляла 1—2%, включали боль в груди по типу стенокардии, боль в мышцах, суставах, спине и сыпь (аллергического характера?) на кожных покровах.

Сообщалось о единичных случаях стенокардии [58], артериальной гипертензии [54] и тахикардии после начала применения латанопроста у пациентов с глаукомой. Кроме того, у трех пациентов (в возрасте ≥54 лет) с открытоугольной глаукомой, у которых ранее не наблюдалось мигрени и/или головной боли, отмечено появление мигрени после применения латанопроста [59]. Рандомизированное исследование показало, что головная боль чаще наблюдалась у пациентов, получавших латанопрост, по сравнению с лицами из группы биматопроста (4,4 против 0%), но эти различия были статистически не достоверными [14].

Появление латанопроста в клинической практике позволило совершенно по-новому подойти к лечению глаукомы, так как механизм действия этой высокоэффективной молекулы затрагивал неизвестный ранее увеосклеральный путь оттока, позволяющий значительно снижать уровень ВГД. В отличие от доступных ранее лекарственных средств применение латанопроста приводило к стойкому снижению колебаний офтальмотонуса в течение суток, при этом происходило более длительное снижение уровня ВГД по сравнению с ранее применяемыми препаратами [60]. Кроме того, латанопрост имеет такое значительное преимущество, как возможность применять его 1 раз в сутки, что позволяет офтальмологам облегчить проблему по улучшению комплаентности. А это в свою очередь будет способствовать снижению рисков прогрессирования глаукомы и, следовательно, сохранению зрительных функций [61].

По мере завершения все большего числа исследований III фазы были подтверждены эффективность и безопасность латанопроста, и он стал препаратом первой линии терапии глаукомы. Опираясь на результаты ряда анализов, можно сделать заключение о том, что латанопрост имеет очень высокую системную переносимость; местные нежелательные явления чаще незначительны. Следует помнить о провоспалительном механизме действия латанопроста и, следовательно, применять его с осторожностью у ряда пациентов (например, у лиц с увеитом и кистозным макулярным отеком).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Еричев Валерий Петрович — д-р мед. наук, профессор, руководитель отдела глаукомы

e-mail: postmaster@glaucomajournal.ru