Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Бровкина А.Ф.

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

Локальное лечение меланом хориоидеи: возможности и ограничения

Журнал: Вестник офтальмологии. 2018;134(4): 52‑60

Просмотров : 959

Загрузок : 19

Как цитировать

Бровкина А.Ф. Локальное лечение меланом хориоидеи: возможности и ограничения. Вестник офтальмологии. 2018;134(4):52‑60.
Brovkina AF. Local treatment of choroidal melanoma: possibilities and limitations. Vestnik Oftalmologii. 2018;134(4):52‑60. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/oftalma201813404152

Авторы:

Бровкина А.Ф.

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

Все авторы (1)

Заболеваемость увеальной меланомой (УМ) в мире в целом составляет 6,0:1 млн человек [1], подавляющее большинство из них приходится на меланому хориоидеи (МХ). Ежегодно на Земле регистрируют приблизительно 7000 новых случаев [2]. По регионам эти показатели колеблются в пределах 4,5—12,0:1 млн популяции. Достаточно стабильные данные представлены в США и Европе — соответственно 5,1 и 10,9:1 млн [3, 4]. В России М.Х. ежегодно регистрируют с частотой 10—12 человек на 1 млн населения [5]. В Москве в городском офтальмоонкологическом центре в течение 2006—2015 гг. первично поставлены на учет 922 москвича с диагнозом МХ, что в среднем составило 10,24:1 млн взрослой популяции, из них в первые 5 лет (2006—2010 гг.) — 382 человека (8,5:1 млн взрослого населения), в последующее 5-летие (2011—2015 гг.) — 540 больных МХ (12,022:1 млн взрослой популяции). После 50 лет заболеваемость МХ увеличивается до 21,0:1 млн человек [6]. Трудной проблемой, как и ранее, остается позднее выявление МХ, толщина которых в момент первого обращения к врачу достигает 4,9—6,3—8,43 мм [7—9]. Доказательством тому служит тот факт, что в Москве в 2017 г. среди 78 зарегистрированных больных с МХ опухоль в стадии Т3 (толщина более 5 мм) выявлена в 58,4% случаев, медиана возраста больных на момент постановки диагноза составила 69 лет. Таким образом, и в XXI веке первично выявляемые МХ можно чаще характеризовать как большие опухоли. Не исключено, что именно с этим связано появившееся в конце XX века в США стремление изменить метрическую характеристику начальных и средних МХ, значительно увеличив их размеры [2, 10]. Однако одним из факторов риска развития гематогенных метастазов по-прежнему остаются размеры МХ, что побудило нас оставаться приверженцами первой биометрической классификации, предложенной J. Shilds в 1983 г. [11]. Основой для локального разрушения МХ явилась именно метрическая классификация, подразделяющая опухоли на три группы — начальные, средние и большие (табл. 1)

Таблица 1. Метрическая классификация МХ
— и совпадающая с официальной классификацией МХ (ICD-0 С69.3,4).

Схема локального органосохранного лечения МХ, используемая в последние годы, представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема локального лечения меланом хориоидеи.

Многолетний собственный опыт результатов лечения больных МХ, анализ литературы позволили оценить их достоинства и недостатки.

Лазеркоагуляция (D. Appel, 1973), а позднее транспупиллярная термотерапия (Journee J. de Korver, J. Oosterhuis, 1997) прочно заняли свою нишу среди органосохранных методов лечения. В качестве самостоятельного метода их с успехом используют для разрушения постэкваториальных начальных МХ, имеющих толщину до 2—2,5 мм, максимальный диаметр до 12 мм при наличии достаточной пигментации опухоли и отсутствии субретинальной жидкости [12—15]. Транспупиллярная термотерапия получила распространение и в комбинации с брахитерапией (БТ) для разрушения МХ средних размеров [10, 16—24].

Лучевое лечение представлено контактным и дистанционным методами облучения. Брахитерапию, или контактное облучение, для разрушения МХ используют с 70-х годов XX столетия. Опыт достаточный, чтобы определиться с показаниями к ее наиболее эффективному применению при меньшем количестве постлучевых осложнений. Длительными наблюдениями доказана эффективность БТ МХ с проминенцией до 5,5 мм включительно [12, 16, 24, 25]. Возможность локального контроля за опухолью с помощью визуализирующих методов исследования привели к расширению показаний к БТ, в первую очередь рутениевыми офтальмоаппликаторами, и сокращению показаний к энуклеации больших МХ, что является предметом дискуссий в последние годы. Положительные оценки эффективности лечения больших меланом базируются на имеющихся сведениях об одинаковой продолжительности жизни больных как после БТ, так и после первичной энуклеации [23, 26—29]. Наряду с этим есть и противоположная точка зрения: первичное удаление глаз с большими МХ позволяет в отдаленном периоде прогнозировать бóльшую продолжительность жизни (табл. 2)

Таблица 2. Частота метастазирования МХ в отдаленные сроки после БТ и энуклеации [30]
[30].

Из негативных моментов БТ больших МХ следует отметить продолжающийся рост облученной опухоли и большую частоту лучевых осложнений, заканчивающихся вторичной энуклеацией почти у каждого 4-го больного [27, 31—37].

Мы оценили результаты БТ у 161 больного при средних сроках наблюдения 96,1±42 мес (25—275 мес) [38]. Монокулярную М.Х. больших размеров (толщина 5,1—10,3 мм, в среднем 7,04±1,1 мм) имели 82 больных в возрасте 26—82 лет (медиана 54 года). Контролем служили 79 больных МХ средних и малых размеров (Т1—Т2). Опухоль средних размеров у 52 больных в возрасте 34—84 лет (медиана 60 лет), средняя толщина МХ составляла 4,01±0,44 мм. Начальная М.Х. диагностирована в 27 глазах у больных в возрасте 39—79 лет (медиана 64 года), средняя толщина опухоли 2,3±0,46 мм. В офтальмологической клинической больнице БТ получили 111 больных, в других специализированных центрах Москвы — 50. Степень резорбции МХ с учетом исходной толщины представлена на рис. 2.

Рис. 2. Эффективность брахитерапии меланом хориоидеи с учетом их размеров.
Большие М.Х. с исходной толщиной 5,1—7 мм заместились хориоретинальным рубцом в 43% случаев. При толщине опухоли более 7 и до 10,3 мм включительно регрессия МХ наступила только в 8,6% облученных глаз (в 5 раз реже!). Во время проведения БТ больших МХ окружающие опухоль ткани глаза (склера и сетчатка), как правило, получают облучение в 1,3 раза больше, чем при БТ начальных меланом [39]. Увеличение лучевой нагрузки на здоровые ткани глаза сопровождается усилением лучевой реакции, требующей длительного медикаментозного лечения. Комфортность жизни таких больных резко ухудшается, надежд на сохранение зрения и глаза постепенно тает [30, 32, 35, 39—41]. Вторичная энуклеация выполнена у 27 (32,93%) больных после облучения МХ больших размеров, срок энуклеации после БТ не превышал 36 мес. Для сравнения: в контрольной группе начальных МХ этот срок оказался более чем в 2 раза длиннее (83 мес), для средних МХ — в 1,5 раза длиннее (55 мес). В целом в группе начальных и средних МХ вторичная энуклеация была проведена у меньшего числа больных (22,78%) и в более поздние сроки (рис. 3).
Рис. 3. Частота вторичной энуклеации после брахитерапии меланом хориоидеи в зависимости от исходных размеров опухоли.
Причинами вторичной энуклеации явились лучевые осложнения (12 глаз) и отсутствие признаков регрессии МХ (15 глаз). Однако при патоморфологическом исследовании продолжающийся рост опухоли выявлен в 23 из 27 глаз (!), отмечено врастание меланомы и в сетчатку, и в склеру. К слову сказать, способность МХ врастать в сетчатку ранее была описана В.М. Шепкаловой и соавт. (1965) и Г.Г. Зиангировой (2000). Аналогичные результаты подтверждены более поздними исследованиями, демонстрирующими рост больших МХ и в склеру, и в сетчатку более чем в половине энуклеированных глаз [5, 42—44]. Такое распространение опухоли свидетельствует о быстром прогрессировании. Это подтверждает несостоятельность локального лечения МХ больших размеров. Кроме того, приходится учитывать тот факт, что после лучевой терапии оставшаяся опухоль приобретает высокую клеточную активность [45] и при 10-летнем сроке наблюдения неэффективная БТ больших МХ ухудшает витальный прогноз [43, 46].

Стереотаксическую радиохирургию (СРХ) осуществляют с помощью радиотерапевтических и радиохирургических установок: установок, работающих на кобальте-60, аппаратов на основе линейных ускорителей (Новалис (Novalis), Гамма-нож (Gamma Knife), Кибер-нож (CyberKnife), Trilogy Икс-нож (X-Knife) и узкого медицинского протонного пучка. Эффект от облучения наступает спустя многие месяцы после облучения. Опухоль не уничтожается и не исчезает полностью, лишь несколько уменьшается в размерах [47, 48]. Речь идет прежде всего о больших опухолях, которые после облучения в условиях СРХ уменьшаются всего на 1/3 своих исходных размеров [47, 49]. Сравнение трех методов облучения показало, что БТ с рутением-106 в течение первых трех лет приводит к более быстрой регрессии МХ по сравнению с дистанционным облучением гамма-ножом или линейным ускорителем. Самый меньший объем регрессии отмечают после облучения линейным ускорителем [50]. Доказательством сказанного служат собственные наблюдения над 6 больными с МХ, получившими лечение в условиях СРХ в нашей стране (2 человека) и за рубежом (4 человека). Возраст больных составил 37—52 года. Исходная проминенция МХ 6,0—10,69 мм (средняя 7,7 мм). Стабилизация роста опухоли отмечена только в одном наблюдении при исходной толщине ее 5 мм. У 3 больных в сроки 4—18 мес после облучения глаза энуклеированы в связи с развившейся вторичной глаукомой и отсутствием признаков регрессии опухоли. Морфологическое исследование позволило выявить во всех энуклеированных глазах активную опухоль, в двух из них опухоль врастала во внутренние слои склеры и сетчатку, в одном глазу выявлен эписклеральный узел (рис. 4).

Рис. 4. Микропрепараты глаза через 18 мес после стереотаксической радиохирургии. а — инфильтрация сетчатки меланомой, прорыв опухоли в стекловидное тело (указано стрелкой). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 40; б — инфильтрация склеры опухолью. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400; в — задний полюс того же глаза. Четко дифференцируется эписклеральный узел опухоли (указано прозрачной стрелкой, синей стрелкой указан зрительный нерв).
У одного больного через 1 год после облучения офтальмоскопическая картина и метрические параметры МХ не изменились (рис. 5, в,
Рис. 5. Фотография глазного дна и эхограмма больного 45 лет (диагноз «меланома хориоидеи правого глаза») до лечения (а, б) и через 15 мес после облучения в условиях стереотаксической радиохирургии (в, г).
г), через 3 мес после облучения возникли признаки постлучевой медикаментозно слабоконтролируемой глаукомы.

В литературе представлены исходы СРХ меланомы в сроки от 12 мес до 8—12 лет. Речь идет об опухолях толщиной более 6 мм [47, 51—53]. Причиной энуклеации чаще всего являлась вторичная постлучевая глаукома, которая возникала даже после одного сеанса облучения в условиях СРХ [53]. При сроках наблюдения в течение 12 мес после облучения частота вторичной энуклеации составила 5,9% [47]. По мере удлинения сроков наблюдения этот показатель увеличивался [49, 55, 56]. Сопоставление частоты вторичной глаукомы после различных видов лучевой терапии МХ показало более тяжелое поражение тканей глаза после СРХ (табл. 3).

Таблица 3. Частота (в %) вторичной глаукомы после БТ и СРХ меланомы хориоидеи

Именно поэтому столь разнятся в литературе показатели частоты вторичной энуклеации: от 5,8% в течение первых 12 мес [47] до 35—46,7% через 8 лет [51, 54—56]. Положительный результат СРХ с долгосрочным выживанием возможен при облучении МХ на ранней стадии роста опухоли [57]. Но и при малых размерах МХ описаны случаи быстро растущего рецидива опухоли спустя 5 лет после СРХ на фоне первичного хорошего терапевтического эффекта [58]. Меланома, оставшаяся после лечения, — продолжающийся источник возникновения гематогенных метастазов, активизирующихся через 24 мес — 5 лет [49, 52, 59]. К 7-му году наблюдения их частота достигает 20%, а через 11 лет увеличивается до 47% [55]. Существует мнение, что поздние метастазы следует ожидать в среднем через 8,2 года [60]. Причина заключается в усилении митотической активности оставшейся после облучения опухоли и активизации метастазов [61].

Хирургические методы лечения

Транссклеральное удаление МХ (склероувеоэктомия или блокэксцизия) начали пропагандировать в 80-х годах XX века G. Peyman и S. Cohen. За это время были модифицированы техника операции, анестезия на фоне артериальной гипотонии, но остался основной принцип: удалять опухоль в пределах здоровых тканей. Увлечение удалением больших по размерам меланом привело к появлению не только тяжелых осложнений, но и достаточно частых рецидивов опухоли [9, 62]. Отмечено увеличение (практически в два раза) частоты осложнений по мере удлинения сроков наблюдения с 3 до 5 лет. Такая же закономерность наблюдается в отношении вторичной энуклеации и метастазирования [63]. Частота рецидивов связана с тем, что большие МХ агрессивно внедряются в окружающие ткани. Рецидивную меланому после транссклеральной эксцизии обнаруживают в сетчатке, в преретинальной мембране и стекловидном теле, во влаге передней камеры в виде отсева опухолевых клеток [64]. По сути, это IV стадия роста опухоли, когда локальное ее удаление противопоказано. Планирование транссклерального удаления МХ всегда волнительно, требует взвешенного решения «за» и «против». Несмотря на оптимистичные публикации, посвященные транссклеральной эксцизии больших хориоидальных меланом, собственный опыт и опыт других исследователей утверждает, что риск локального рецидива после БТ меньше, чем после транссклеральной эксцизии МХ [21, 65]. Проведение транссклеральной эксцизии МХ требует строгого отбора больных: по локализации МХ (вне юкстапапиллирной зоны), размерам опухоли (максимальный диаметр до 12 мм, проминенция до 6 мм), по обеспеченности во время операции приборами крио- или электрокоагуляции, возможностью выполнения операции в условиях артериальной гипотонии. Существует мнение, что при больших МХ обязательным дооперационным этапом является лучевая терапия [56, 66]. Обоснование контактного облучения МХ в предоперационном периоде требует серьезного обсуждения экспертами.

Проведение БТ после операции, как это рекомендуют некоторые авторы, малоперспективно, так как для жизни больного более опасен не рецидив МХ, а ее метастазирование, нередко возникающее в момент операции. Эндорезекцию МХ с предварительной витрэктомией все больше лоббируют для локального удаления МХ средних и больших размеров [67—72]. Но во время операции нарушается целость задней гиалоидной мембраны и надлежащей сетчатки (!) [73], а удаление меланомы удается осуществить только путем резекции отдельных ее порций. Таким образом, возникают ятрогенные условия свободного доступа опухолевых клеток в сосуды, стекловидное тело, переднюю камеру, распространения опухоли за пределы хориоидеи. Это подтверждено большим количеством исследований [68, 69, 73—77]. Используют витрэктомию и для лечения вторичной отслойки сетчатки (?), часто сопровождающей большие МХ [78]. Основной посыл при выполнении витрэктомии — сохранить анатомию и функции органа [68]. Но при наличии злокачественной опухоли основной посыл врача — улучшение витального прогноза. Кроме того, нельзя не согласиться и с имеющимся в литературе мнением, что все современные методы локального лечения МХ сопряжены с риском утраты зрительных функций [73, 79]. Причина не только в формировании хориоретинального рубца в зоне опухоли, который всегда превышает размеры самой МХ — таковы правила лечения злокачественных опухолей, но и в осложнениях, сопровождающих эту операцию [77, 80]. В исходе — вторичная (отсроченная) энуклеация, которую выполняют у 15—60% оперированных больных [68, 71, 75, 76]. Столь большие колебания частоты энуклеации обусловлены разными сроками наблюдения: по мере удлинения сроков наблюдения после эндовитреальной операции увеличивается число вторичных энуклеаций. Одним из самых тревожных показаний к вторичной энуклеации является рецидив меланомы по краю рубца и выход опухоли за пределы склеры (рис. 6).

Рис. 6. Фотография глазного дна больного 53 лет после транссклеральной термотерапии, витрэктомии с эндорезекцией меланомы (стрелками показана зона эндорезекции). Рецидив опухоли по краю рубца (отмечено звездочкой) через 22 мес.
Доказанная высокая агрессивность остаточной МХ явилась обоснованным показанием к предоперационному облучению опухоли толщиной до 2,5 мм и диаметром не более 10 мм [67, 70]. Однако и такая последовательность лечения, как показывают последние публикации [81] и наши наблюдения, может оказаться губительной для глаза в силу тех изменений в его тканях, которые возникают после облучения. Мы имеем возможность наблюдать 9 больных с МХ в возрасте 30—58 лет (медиана возраста 47,5 года), которым после лучевой терапии была проведена витрэктомия по поводу рецидивирующего гемофтальма (8 глаз) и с целью эндовитреальной биопсии (1 глаз). У 4 из них выполнена энуклеация в сроки 17—26 мес после витрэктомии. Причины — субатрофия глаза на фоне вялотекущего увеита (3 глаза), вторичная болящая глаукома (1 глаз). Результаты патоморфологического исследования позволяют заключить, что лучевая реакция и операционная травма в процессе витрэктомии в сумме усугубляют течение осложнений. Чаще это проявляется вялотекущим увеитом с последующей субатрофией глаза при наличии остаточной опухоли (рис. 7).
Рис. 7. Макропрепарат глаза, энуклеированного через 5 лет после брахитерапии меланомы хориоидеи и 2 года после витрэктомии по поводу рецидивирующего гемофтальма и вялотекущего иридоциклита. Патоморфологический диагноз: веретеноклеточная меланома хориоидеи (указана стрелкой), инфильтрирующая внутренние слои склеры, воронкообразная отслойка сетчатки, хронический увеит, атрофия глаза.
У таких больных постепенно исчезают иллюзии, остаются реалии: тревожное ожидание результата лечения, страх метастазирования и длительно болящий глаз с исходом в энуклеацию. Оба вида резекции — сложные хирургические процедуры, несущие риск ранних и поздних послеоперационных осложнений [80]. Нельзя не согласиться с этим мнением. Что касается витального прогноза, то после локального лечения больших МХ при 5-летнем наблюдении метастазы возникают более чем у 1/3 больных [11, 46, 79], через 8 лет частота их увеличивается [60]. Размеры М.Х., особенно ее бóльшего диаметра, — один из важных и статистически значимых факторов метастазирования. Причина — развитая собственная сосудистая сеть и формирование опухолеретинальных шунтов. Кроме того, следует помнить о выявленном новом виде микроциркуляции в МХ, которая характеризуется высокой степенью структурированности каналов и не зависит от ангиогенеза: в первичных и метастатических меланомах опухолевые клетки генерируют бесклеточные микроциркуляторные каналы, состоящие из внеклеточного матрикса, стенки которых представлены рядами опухолевых клеток («васкулогенная мимикрия»). Эти каналы, как считают, и играют основную роль в метастазировании увеальной меланомы [82]. И не случайно эксперты, оценивая эндоскопический трансретинальный подход для удаления МХ, указывают на опасность рассеивания опухоли во время ее резекции [77]. Остаются незыблемыми факторы риска метастазирования, к ним относят такие клинические признаки, как старший возраст, большие размеры меланомы, преэкваториальная локализация с распространением на цилиарное тело, видимые новообразованные сосуды, наличие кровоизлияний на поверхности опухоли, экстрасклеральное распространение и клеточный тип МХ (эпителиоидная и смешанно-клеточная МХ с преобладанием эпителиоидных клеток). К слову сказать, именно все эти факторы риска ассоциируются, как правило, с некоторыми генетическими характеристиками, которые привлекают внимание многих офтальмологов в последние годы. К примеру, наблюдаемую в МХ моносомию 3 связывают с 50% ее метастазированием [83]. Инактивирующие мутации BAP1 увеличивают прометастатическое поведение клеток увеальной меланомы также практически в 50% случаев [84]. Однако механизм, с помощью которого это происходит, остается неизвестным [85]. Онкогенные мутации в генах, связанных с субъединицами G-белка-α GNAQ или GNA11 (гуанин-нуклеотид-связывающие белки), определяют более чем в 80% первичных увеальных меланом, и связано это с конститутивной активацией внутриклеточных сигнальных путей, отвечающих за дифференцировку и размножение клеток, рост опухоли и ее метастазирование [86—89].

Заключение

Успех локального лечения МХ при инструментально доказанном отсутствии дистантных метастазов подтвержден многолетней мировой практикой. Однако в последнее время неоправданно расширены показания к локальному лечению больших МХ. В публикациях тиражируются ссылки на 50% их метастазирование. Нельзя с этим согласиться: доброкачественных меланом нет, все внутриглазные меланомы метастазируют, но в разные сроки. При наличии злокачественной опухоли основная задача врача — улучшить витальный прогноз. Эффективность планируемого лечения оценивают с учетом размеров МХ, вовлечения цилиарного тела и характера кровоснабжения опухоли. Противопоказанием к локальному лечению следует признать опухоли, имеющие параметры меланомы Т3, развитую сеть новообразованных сосудов, вовлечение в патологический процесс сетчатки, стекловидного тела или имеющие юкстапапиллярную локализацию. Эндорезекция возможна как заключительный этап локального разрушения меланомы после формирования хориоретинального рубца. В отдельных случаях показана резекция остаточной бессосудистой опухоли после лучевой терапии. Заключительным обязательным этапом локального лечения МХ является диспансерное наблюдение офтальмологом: каждые 3—4 мес первые 2 года, затем 2 раза в год в течение 2 лет, далее 1 раз в год пожизненно.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Бровкина Алевтина Федоровна академик РАН, профессор кафедры офтальмологии

e-mail: anab@list.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail