Локальное лечение меланом хориоидеи: возможности и ограничения

Заболеваемость увеальной меланомой (УМ) в мире в целом составляет 6,0:1 млн человек [1], подавляющее большинство из них приходится на меланому хориоидеи (МХ). Ежегодно на Земле регистрируют приблизительно 7000 новых случаев [2]. По регионам эти показатели колеблются в пределах 4,5—12,0:1 млн популяции. Достаточно стабильные данные представлены в США и Европе — соответственно 5,1 и 10,9:1 млн [3, 4]. В России М.Х. ежегодно регистрируют с частотой 10—12 человек на 1 млн населения [5]. В Москве в городском офтальмоонкологическом центре в течение 2006—2015 гг. первично поставлены на учет 922 москвича с диагнозом МХ, что в среднем составило 10,24:1 млн взрослой популяции, из них в первые 5 лет (2006—2010 гг.) — 382 человека (8,5:1 млн взрослого населения), в последующее 5-летие (2011—2015 гг.) — 540 больных МХ (12,022:1 млн взрослой популяции). После 50 лет заболеваемость МХ увеличивается до 21,0:1 млн человек [6]. Трудной проблемой, как и ранее, остается позднее выявление МХ, толщина которых в момент первого обращения к врачу достигает 4,9—6,3—8,43 мм [7—9]. Доказательством тому служит тот факт, что в Москве в 2017 г. среди 78 зарегистрированных больных с МХ опухоль в стадии Т3 (толщина более 5 мм) выявлена в 58,4% случаев, медиана возраста больных на момент постановки диагноза составила 69 лет. Таким образом, и в XXI веке первично выявляемые МХ можно чаще характеризовать как большие опухоли. Не исключено, что именно с этим связано появившееся в конце XX века в США стремление изменить метрическую характеристику начальных и средних МХ, значительно увеличив их размеры [2, 10]. Однако одним из факторов риска развития гематогенных метастазов по-прежнему остаются размеры МХ, что побудило нас оставаться приверженцами первой биометрической классификации, предложенной J. Shilds в 1983 г. [11]. Основой для локального разрушения МХ явилась именно метрическая классификация, подразделяющая опухоли на три группы — начальные, средние и большие (табл. 1)

— и совпадающая с официальной классификацией МХ (ICD-0 С69.3,4).

Схема локального органосохранного лечения МХ, используемая в последние годы, представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема локального лечения меланом хориоидеи.

Многолетний собственный опыт результатов лечения больных МХ, анализ литературы позволили оценить их достоинства и недостатки.

Лазеркоагуляция (D. Appel, 1973), а позднее транспупиллярная термотерапия (Journee J. de Korver, J. Oosterhuis, 1997) прочно заняли свою нишу среди органосохранных методов лечения. В качестве самостоятельного метода их с успехом используют для разрушения постэкваториальных начальных МХ, имеющих толщину до 2—2,5 мм, максимальный диаметр до 12 мм при наличии достаточной пигментации опухоли и отсутствии субретинальной жидкости [12—15]. Транспупиллярная термотерапия получила распространение и в комбинации с брахитерапией (БТ) для разрушения МХ средних размеров [10, 16—24].

Лучевое лечение представлено контактным и дистанционным методами облучения. Брахитерапию, или контактное облучение, для разрушения МХ используют с 70-х годов XX столетия. Опыт достаточный, чтобы определиться с показаниями к ее наиболее эффективному применению при меньшем количестве постлучевых осложнений. Длительными наблюдениями доказана эффективность БТ МХ с проминенцией до 5,5 мм включительно [12, 16, 24, 25]. Возможность локального контроля за опухолью с помощью визуализирующих методов исследования привели к расширению показаний к БТ, в первую очередь рутениевыми офтальмоаппликаторами, и сокращению показаний к энуклеации больших МХ, что является предметом дискуссий в последние годы. Положительные оценки эффективности лечения больших меланом базируются на имеющихся сведениях об одинаковой продолжительности жизни больных как после БТ, так и после первичной энуклеации [23, 26—29]. Наряду с этим есть и противоположная точка зрения: первичное удаление глаз с большими МХ позволяет в отдаленном периоде прогнозировать бóльшую продолжительность жизни (табл. 2)

Таблица 2. Частота метастазирования МХ в отдаленные сроки после БТ и энуклеации [30]

[30].

Из негативных моментов БТ больших МХ следует отметить продолжающийся рост облученной опухоли и большую частоту лучевых осложнений, заканчивающихся вторичной энуклеацией почти у каждого 4-го больного [27, 31—37].

Мы оценили результаты БТ у 161 больного при средних сроках наблюдения 96,1±42 мес (25—275 мес) [38]. Монокулярную М.Х. больших размеров (толщина 5,1—10,3 мм, в среднем 7,04±1,1 мм) имели 82 больных в возрасте 26—82 лет (медиана 54 года). Контролем служили 79 больных МХ средних и малых размеров (Т1—Т2). Опухоль средних размеров у 52 больных в возрасте 34—84 лет (медиана 60 лет), средняя толщина МХ составляла 4,01±0,44 мм. Начальная М.Х. диагностирована в 27 глазах у больных в возрасте 39—79 лет (медиана 64 года), средняя толщина опухоли 2,3±0,46 мм. В офтальмологической клинической больнице БТ получили 111 больных, в других специализированных центрах Москвы — 50. Степень резорбции МХ с учетом исходной толщины представлена на рис. 2.

Рис. 2. Эффективность брахитерапии меланом хориоидеи с учетом их размеров.

Большие М.Х. с исходной толщиной 5,1—7 мм заместились хориоретинальным рубцом в 43% случаев. При толщине опухоли более 7 и до 10,3 мм включительно регрессия МХ наступила только в 8,6% облученных глаз (в 5 раз реже!). Во время проведения БТ больших МХ окружающие опухоль ткани глаза (склера и сетчатка), как правило, получают облучение в 1,3 раза больше, чем при БТ начальных меланом [39]. Увеличение лучевой нагрузки на здоровые ткани глаза сопровождается усилением лучевой реакции, требующей длительного медикаментозного лечения. Комфортность жизни таких больных резко ухудшается, надежд на сохранение зрения и глаза постепенно тает [30, 32, 35, 39—41]. Вторичная энуклеация выполнена у 27 (32,93%) больных после облучения МХ больших размеров, срок энуклеации после БТ не превышал 36 мес. Для сравнения: в контрольной группе начальных МХ этот срок оказался более чем в 2 раза длиннее (83 мес), для средних МХ — в 1,5 раза длиннее (55 мес). В целом в группе начальных и средних МХ вторичная энуклеация была проведена у меньшего числа больных (22,78%) и в более поздние сроки (рис. 3).

Рис. 3. Частота вторичной энуклеации после брахитерапии меланом хориоидеи в зависимости от исходных размеров опухоли.

Причинами вторичной энуклеации явились лучевые осложнения (12 глаз) и отсутствие признаков регрессии МХ (15 глаз). Однако при патоморфологическом исследовании продолжающийся рост опухоли выявлен в 23 из 27 глаз (!), отмечено врастание меланомы и в сетчатку, и в склеру. К слову сказать, способность МХ врастать в сетчатку ранее была описана В.М. Шепкаловой и соавт. (1965) и Г.Г. Зиангировой (2000). Аналогичные результаты подтверждены более поздними исследованиями, демонстрирующими рост больших МХ и в склеру, и в сетчатку более чем в половине энуклеированных глаз [5, 42—44]. Такое распространение опухоли свидетельствует о быстром прогрессировании. Это подтверждает несостоятельность локального лечения МХ больших размеров. Кроме того, приходится учитывать тот факт, что после лучевой терапии оставшаяся опухоль приобретает высокую клеточную активность [45] и при 10-летнем сроке наблюдения неэффективная БТ больших МХ ухудшает витальный прогноз [43, 46].

Стереотаксическую радиохирургию (СРХ) осуществляют с помощью радиотерапевтических и радиохирургических установок: установок, работающих на кобальте-60, аппаратов на основе линейных ускорителей (Новалис (Novalis), Гамма-нож (Gamma Knife), Кибер-нож (CyberKnife), Trilogy Икс-нож (X-Knife) и узкого медицинского протонного пучка. Эффект от облучения наступает спустя многие месяцы после облучения. Опухоль не уничтожается и не исчезает полностью, лишь несколько уменьшается в размерах [47, 48]. Речь идет прежде всего о больших опухолях, которые после облучения в условиях СРХ уменьшаются всего на 1/3 своих исходных размеров [47, 49]. Сравнение трех методов облучения показало, что БТ с рутением-106 в течение первых трех лет приводит к более быстрой регрессии МХ по сравнению с дистанционным облучением гамма-ножом или линейным ускорителем. Самый меньший объем регрессии отмечают после облучения линейным ускорителем [50]. Доказательством сказанного служат собственные наблюдения над 6 больными с МХ, получившими лечение в условиях СРХ в нашей стране (2 человека) и за рубежом (4 человека). Возраст больных составил 37—52 года. Исходная проминенция МХ 6,0—10,69 мм (средняя 7,7 мм). Стабилизация роста опухоли отмечена только в одном наблюдении при исходной толщине ее 5 мм. У 3 больных в сроки 4—18 мес после облучения глаза энуклеированы в связи с развившейся вторичной глаукомой и отсутствием признаков регрессии опухоли. Морфологическое исследование позволило выявить во всех энуклеированных глазах активную опухоль, в двух из них опухоль врастала во внутренние слои склеры и сетчатку, в одном глазу выявлен эписклеральный узел (рис. 4).

Рис. 4. Микропрепараты глаза через 18 мес после стереотаксической радиохирургии. а — инфильтрация сетчатки меланомой, прорыв опухоли в стекловидное тело (указано стрелкой). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 40; б — инфильтрация склеры опухолью. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400; в — задний полюс того же глаза. Четко дифференцируется эписклеральный узел опухоли (указано прозрачной стрелкой, синей стрелкой указан зрительный нерв).

У одного больного через 1 год после облучения офтальмоскопическая картина и метрические параметры МХ не изменились (рис. 5, в,

Рис. 5. Фотография глазного дна и эхограмма больного 45 лет (диагноз «меланома хориоидеи правого глаза») до лечения (а, б) и через 15 мес после облучения в условиях стереотаксической радиохирургии (в, г).

г), через 3 мес после облучения возникли признаки постлучевой медикаментозно слабоконтролируемой глаукомы.

В литературе представлены исходы СРХ меланомы в сроки от 12 мес до 8—12 лет. Речь идет об опухолях толщиной более 6 мм [47, 51—53]. Причиной энуклеации чаще всего являлась вторичная постлучевая глаукома, которая возникала даже после одного сеанса облучения в условиях СРХ [53]. При сроках наблюдения в течение 12 мес после облучения частота вторичной энуклеации составила 5,9% [47]. По мере удлинения сроков наблюдения этот показатель увеличивался [49, 55, 56]. Сопоставление частоты вторичной глаукомы после различных видов лучевой терапии МХ показало более тяжелое поражение тканей глаза после СРХ (табл. 3).

Таблица 3. Частота (в %) вторичной глаукомы после БТ и СРХ меланомы хориоидеи

Именно поэтому столь разнятся в литературе показатели частоты вторичной энуклеации: от 5,8% в течение первых 12 мес [47] до 35—46,7% через 8 лет [51, 54—56]. Положительный результат СРХ с долгосрочным выживанием возможен при облучении МХ на ранней стадии роста опухоли [57]. Но и при малых размерах МХ описаны случаи быстро растущего рецидива опухоли спустя 5 лет после СРХ на фоне первичного хорошего терапевтического эффекта [58]. Меланома, оставшаяся после лечения, — продолжающийся источник возникновения гематогенных метастазов, активизирующихся через 24 мес — 5 лет [49, 52, 59]. К 7-му году наблюдения их частота достигает 20%, а через 11 лет увеличивается до 47% [55]. Существует мнение, что поздние метастазы следует ожидать в среднем через 8,2 года [60]. Причина заключается в усилении митотической активности оставшейся после облучения опухоли и активизации метастазов [61].

Хирургические методы лечения

Транссклеральное удаление МХ (склероувеоэктомия или блокэксцизия) начали пропагандировать в 80-х годах XX века G. Peyman и S. Cohen. За это время были модифицированы техника операции, анестезия на фоне артериальной гипотонии, но остался основной принцип: удалять опухоль в пределах здоровых тканей. Увлечение удалением больших по размерам меланом привело к появлению не только тяжелых осложнений, но и достаточно частых рецидивов опухоли [9, 62]. Отмечено увеличение (практически в два раза) частоты осложнений по мере удлинения сроков наблюдения с 3 до 5 лет. Такая же закономерность наблюдается в отношении вторичной энуклеации и метастазирования [63]. Частота рецидивов связана с тем, что большие МХ агрессивно внедряются в окружающие ткани. Рецидивную меланому после транссклеральной эксцизии обнаруживают в сетчатке, в преретинальной мембране и стекловидном теле, во влаге передней камеры в виде отсева опухолевых клеток [64]. По сути, это IV стадия роста опухоли, когда локальное ее удаление противопоказано. Планирование транссклерального удаления МХ всегда волнительно, требует взвешенного решения «за» и «против». Несмотря на оптимистичные публикации, посвященные транссклеральной эксцизии больших хориоидальных меланом, собственный опыт и опыт других исследователей утверждает, что риск локального рецидива после БТ меньше, чем после транссклеральной эксцизии МХ [21, 65]. Проведение транссклеральной эксцизии МХ требует строгого отбора больных: по локализации МХ (вне юкстапапиллирной зоны), размерам опухоли (максимальный диаметр до 12 мм, проминенция до 6 мм), по обеспеченности во время операции приборами крио- или электрокоагуляции, возможностью выполнения операции в условиях артериальной гипотонии. Существует мнение, что при больших МХ обязательным дооперационным этапом является лучевая терапия [56, 66]. Обоснование контактного облучения МХ в предоперационном периоде требует серьезного обсуждения экспертами.

Проведение БТ после операции, как это рекомендуют некоторые авторы, малоперспективно, так как для жизни больного более опасен не рецидив МХ, а ее метастазирование, нередко возникающее в момент операции. Эндорезекцию МХ с предварительной витрэктомией все больше лоббируют для локального удаления МХ средних и больших размеров [67—72]. Но во время операции нарушается целость задней гиалоидной мембраны и надлежащей сетчатки (!) [73], а удаление меланомы удается осуществить только путем резекции отдельных ее порций. Таким образом, возникают ятрогенные условия свободного доступа опухолевых клеток в сосуды, стекловидное тело, переднюю камеру, распространения опухоли за пределы хориоидеи. Это подтверждено большим количеством исследований [68, 69, 73—77]. Используют витрэктомию и для лечения вторичной отслойки сетчатки (?), часто сопровождающей большие МХ [78]. Основной посыл при выполнении витрэктомии — сохранить анатомию и функции органа [68]. Но при наличии злокачественной опухоли основной посыл врача — улучшение витального прогноза. Кроме того, нельзя не согласиться и с имеющимся в литературе мнением, что все современные методы локального лечения МХ сопряжены с риском утраты зрительных функций [73, 79]. Причина не только в формировании хориоретинального рубца в зоне опухоли, который всегда превышает размеры самой МХ — таковы правила лечения злокачественных опухолей, но и в осложнениях, сопровождающих эту операцию [77, 80]. В исходе — вторичная (отсроченная) энуклеация, которую выполняют у 15—60% оперированных больных [68, 71, 75, 76]. Столь большие колебания частоты энуклеации обусловлены разными сроками наблюдения: по мере удлинения сроков наблюдения после эндовитреальной операции увеличивается число вторичных энуклеаций. Одним из самых тревожных показаний к вторичной энуклеации является рецидив меланомы по краю рубца и выход опухоли за пределы склеры (рис. 6).

Рис. 6. Фотография глазного дна больного 53 лет после транссклеральной термотерапии, витрэктомии с эндорезекцией меланомы (стрелками показана зона эндорезекции). Рецидив опухоли по краю рубца (отмечено звездочкой) через 22 мес.

Доказанная высокая агрессивность остаточной МХ явилась обоснованным показанием к предоперационному облучению опухоли толщиной до 2,5 мм и диаметром не более 10 мм [67, 70]. Однако и такая последовательность лечения, как показывают последние публикации [81] и наши наблюдения, может оказаться губительной для глаза в силу тех изменений в его тканях, которые возникают после облучения. Мы имеем возможность наблюдать 9 больных с МХ в возрасте 30—58 лет (медиана возраста 47,5 года), которым после лучевой терапии была проведена витрэктомия по поводу рецидивирующего гемофтальма (8 глаз) и с целью эндовитреальной биопсии (1 глаз). У 4 из них выполнена энуклеация в сроки 17—26 мес после витрэктомии. Причины — субатрофия глаза на фоне вялотекущего увеита (3 глаза), вторичная болящая глаукома (1 глаз). Результаты патоморфологического исследования позволяют заключить, что лучевая реакция и операционная травма в процессе витрэктомии в сумме усугубляют течение осложнений. Чаще это проявляется вялотекущим увеитом с последующей субатрофией глаза при наличии остаточной опухоли (рис. 7).

Рис. 7. Макропрепарат глаза, энуклеированного через 5 лет после брахитерапии меланомы хориоидеи и 2 года после витрэктомии по поводу рецидивирующего гемофтальма и вялотекущего иридоциклита. Патоморфологический диагноз: веретеноклеточная меланома хориоидеи (указана стрелкой), инфильтрирующая внутренние слои склеры, воронкообразная отслойка сетчатки, хронический увеит, атрофия глаза.

У таких больных постепенно исчезают иллюзии, остаются реалии: тревожное ожидание результата лечения, страх метастазирования и длительно болящий глаз с исходом в энуклеацию. Оба вида резекции — сложные хирургические процедуры, несущие риск ранних и поздних послеоперационных осложнений [80]. Нельзя не согласиться с этим мнением. Что касается витального прогноза, то после локального лечения больших МХ при 5-летнем наблюдении метастазы возникают более чем у 1/3 больных [11, 46, 79], через 8 лет частота их увеличивается [60]. Размеры М.Х., особенно ее бóльшего диаметра, — один из важных и статистически значимых факторов метастазирования. Причина — развитая собственная сосудистая сеть и формирование опухолеретинальных шунтов. Кроме того, следует помнить о выявленном новом виде микроциркуляции в МХ, которая характеризуется высокой степенью структурированности каналов и не зависит от ангиогенеза: в первичных и метастатических меланомах опухолевые клетки генерируют бесклеточные микроциркуляторные каналы, состоящие из внеклеточного матрикса, стенки которых представлены рядами опухолевых клеток («васкулогенная мимикрия»). Эти каналы, как считают, и играют основную роль в метастазировании увеальной меланомы [82]. И не случайно эксперты, оценивая эндоскопический трансретинальный подход для удаления МХ, указывают на опасность рассеивания опухоли во время ее резекции [77]. Остаются незыблемыми факторы риска метастазирования, к ним относят такие клинические признаки, как старший возраст, большие размеры меланомы, преэкваториальная локализация с распространением на цилиарное тело, видимые новообразованные сосуды, наличие кровоизлияний на поверхности опухоли, экстрасклеральное распространение и клеточный тип МХ (эпителиоидная и смешанно-клеточная МХ с преобладанием эпителиоидных клеток). К слову сказать, именно все эти факторы риска ассоциируются, как правило, с некоторыми генетическими характеристиками, которые привлекают внимание многих офтальмологов в последние годы. К примеру, наблюдаемую в МХ моносомию 3 связывают с 50% ее метастазированием [83]. Инактивирующие мутации BAP1 увеличивают прометастатическое поведение клеток увеальной меланомы также практически в 50% случаев [84]. Однако механизм, с помощью которого это происходит, остается неизвестным [85]. Онкогенные мутации в генах, связанных с субъединицами G-белка-α GNAQ или GNA11 (гуанин-нуклеотид-связывающие белки), определяют более чем в 80% первичных увеальных меланом, и связано это с конститутивной активацией внутриклеточных сигнальных путей, отвечающих за дифференцировку и размножение клеток, рост опухоли и ее метастазирование [86—89].

Заключение

Успех локального лечения МХ при инструментально доказанном отсутствии дистантных метастазов подтвержден многолетней мировой практикой. Однако в последнее время неоправданно расширены показания к локальному лечению больших МХ. В публикациях тиражируются ссылки на 50% их метастазирование. Нельзя с этим согласиться: доброкачественных меланом нет, все внутриглазные меланомы метастазируют, но в разные сроки. При наличии злокачественной опухоли основная задача врача — улучшить витальный прогноз. Эффективность планируемого лечения оценивают с учетом размеров МХ, вовлечения цилиарного тела и характера кровоснабжения опухоли. Противопоказанием к локальному лечению следует признать опухоли, имеющие параметры меланомы Т3, развитую сеть новообразованных сосудов, вовлечение в патологический процесс сетчатки, стекловидного тела или имеющие юкстапапиллярную локализацию. Эндорезекция возможна как заключительный этап локального разрушения меланомы после формирования хориоретинального рубца. В отдельных случаях показана резекция остаточной бессосудистой опухоли после лучевой терапии. Заключительным обязательным этапом локального лечения МХ является диспансерное наблюдение офтальмологом: каждые 3—4 мес первые 2 года, затем 2 раза в год в течение 2 лет, далее 1 раз в год пожизненно.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Бровкина Алевтина Федоровна — академик РАН, профессор кафедры офтальмологии

e-mail: anab@list.ru