Полный список врачей-участников проекта (нажмите, чтобы скачать).
АГ — артериальная гипертония
АГП — антигипертензивные препараты
АГТ — антигипертензивная терапия
АД — артериальное давление
АК — антагонисты кальция
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
БАБ — β-адреноблокатор
БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II
ГМЛЖ — гипертрофия миокарда левого желудочка
ДАД — диастолическоеАД
ДМАД — домашнеее мониторирование АД
ИМ — инфаркт миокарда
ИМТ — индекс массы тела
ИПВ — измерение АД на приеме у врача
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
САД — систолическое артериальное давление
СКАД — самоконтроль АД
СМАД — суточное мониторирование АД
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ФК — функциональный класс
ФР — фактор риска
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ЧСС — частота сердечных сокращений
Артериальная гипертония (АГ) — наиболее распространенное в Российской Федерации сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ): ее распространенность достигает 43,4% [1]. Общепризнано, что АГ является основным фактором риска (ФР) развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической почечной недостаточности и смерти от ССЗ [2, 3]. При этом не вызывает сомнения, что между уровнем артериального давления (АД), особенно систолического, и риском развития осложнений существует прямая пропорциональная зависимость: чем выше АД, тем больше вероятность развития осложнений и смертность. Поэтому главной (хотя и не единственной) задачей в лечении больных АГ считают снижение АД до целевых уровней [2, 3].
Хотя измерение АД на приеме у врача (ИПВ) остается «золотым стандартом» скринингового обследования, диагностики и лечения больных АГ, в настоящее время общепризнано, что измерение АД вне лечебного учреждения, в том числе методом домашнего мониторирования АД (ДМАД), — важное дополнение к стандартному ИПВ [2, 3]. Результаты измерения АД в домашних условиях помогают гораздо точнее, чем результаты ИПВ, прогнозировать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность больных с АГ и более объективно оценивать результаты антигипертензивной терапии (АГТ) [2, 3].
В последние годы несколько независимых исследований показали, что риск развития ССЗ может зависеть не только от уровня, но и от повышенной вариабельности АД [4—7]. Обнаружено, что повышенная вариабельности АД (краткосрочная и особенно долгосрочная) является самостоятельным ФР развития и прогрессирования поражения сердца, головного мозга, почек и сосудов, а также сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти [4—7].
Антигипертензивные препараты (АГП) разных классов и разные комбинации АГП не одинаково уменьшают вариабельность А.Д. Так, в исследовании ASCOT-BLA [4, 8, 9], которое считают краеугольным в проблеме вариабельности АД, обнаружено, что комбинация амлодипин + периндоприл достоверно в большей степени уменьшала вариабельность АД (во время визита, суточную и между визитами) по сравнению с комбинацией β-адреноблокатор (БАБ) + диуретик, что внесло существенный вклад в различия по влиянию на риск развития ИМ и инсульта в пользу комбинации периндоприл + амлодипин. По данным метаанализа [10, 11], только добавление антагониста кальция (АК) к другим АГП приводит к снижению долгосрочной вариабельности АД.
В последние годы значительно усилился интерес к вариабельности АД в разные дни: установлена ее роль как ФР развития смерти от инсульта, ССЗ и от всех заболеваний [12, 13]. Однако возможности АГП и их комбинаций в снижении вариабельности АД в разные дни пока изучены мало.
Все изложенное определило цель настоящего субанализа программы ПРЕВОСХОДСТВО.
Материалы и методы
В условиях клинической практики РФ запланирована и проведена национальная многоцентровая обсервационная программа ПРЕВОСХОДСТВО — наблюдательная открытая неконтролируемая не интервенционная многоцентровая программа определения эффективности и переносимости лечения с применением фиксированной комбинации периндоприла аргинин/амлодипин (престанс) у пациентов с АГ 1—2-й степени как при переводе с предшествующей неэффективной терапии, так и у пациентов, ранее не получавших лечение.
Критерии отбора пациентов. Согласно критериям включения в программе приняли участие пациенты старше 18 лет с эссенциальной АГ, у которых зафиксирована недостаточная эффективность проводимой ранее АГТ (клиническое АД 140—179/90—109 мм рт.ст.) или ранее пациенту АГТ не проводилась (клиническое АД 140—179/90—109 мм рт.ст.), имелось решение врача перевести пациента на престанс в силу недостаточной эффективности предшествующей АГТ или ее полного отсутствия и согласие пациента на участие в программе. В программу не включали пациентов, удовлетворяющих хотя бы одному из следующих критериев исключения: вторичные формы АГ, клиническое АД 180/110 мм рт ст. и выше, ИМ, нестабильная стенокардия или нарушение мозгового кровообращения в последний год перед включением, ХСН III—IV функционального класса, прием 4 АГП и более при включении, сахарный диабет 1-го типа, декомпенсация сахарного диабета 2-го типа, заболевания с выраженными нарушениями функций внутренних органов (печеночная недостаточность, почечная недостаточность и др.), наличие противопоказаний или отмеченной ранее непереносимости к назначению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)/сартанов или дигидропиридиновых АК, неспособность больного понять суть программы и следовать рекомендациями.
В качестве критериев оценки эффективности АГТ использовали основные критерии: динамика клинического и амбулаторного систолического АД (САД) в мм рт.ст., клинического и амбулаторного диастолического АД (ДАД) в мм рт.ст. (1—5-й визит), достижение целевых уровней клинического АД в целом у включенных больных и по отдельным группам, а также дополнительные критерии: число больных, достигших «целевого» САД (<140 мм рт.ст.) или среднего САД по данным самоконтроля АД (СКАД; <135 мм рт.ст.), число больных, у которых удалось достичь «целевого» ДАД (<90 мм рт.ст. или среднего ДАД по данным дневников пациентов по СКАД <85 мм рт. ст.).
Описание программы и режим назначения престанса. В ходе программы предусмотрено 5 визитов пациента к врачу: 1-й — визит включения и начала терапии, 2-й — первый контрольный визит через 2 нед после начала терапии, 3-й — второй контрольный визит через 1 мес после начала терапии, 4-й — третий контрольный визит через 3 мес после начала терапии, 5-й — заключительный визит пациента к врачу через 6 мес после начала терапии. Следовательно, период наблюдения составил 6 мес. Доза престанса определялась лечащим врачом.
Программа проводилась в общей сложности в 48 регионах Российской Федерации. В ней приняли участие 233 врача, которые включили в программу в общей сложности 1014 пациентов. Первый пациент включен в августе 2015 г., последний пациент — в марте 2016 г., последний пациент завершил участие в исследовании в сентябре 2016 г. В итоге полностью условия протокола выполнены у 872 пациентов, включенных в исследование. Всем пациентам рекомендовано проведение СКАД по методологии, представленной в европейских рекомендациях по АГ (2013 г.) [2] в течение последних 7 дней перед визитом к врачу (2—5-й визит). В конечном итоге из 872 пациентов мы выбрали больных, удовлетворяющих следующим двум условиям: 1) заполнен дневник СКАД, т. е. перед каждым визитом пациента к врачу, начиная с визита 2, в дневник внесены данные по АД не менее чем по 3 дням подряд; 2) на каждом визите пациента к врачу АД измерено и данные внесены в карту. Из этих 872 пациентов эти два условия выполнены у 483.
Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием статистического пакета SPSS16.0. Для описания рассматриваемой популяции использовали описательную статистику, для оценки изменений отдельных характеристик пациентов в ходе терапии — критерий Стьюдента для парных выборок. В случае, если функция распределения рассматриваемой характеристики отличалась от нормального распределения, применяли критерий Вилкоксона. Все используемые критерии двусторонние. Для всех используемых критериев уровень значимости 0,05. Результаты представлены в виде M±sd.
Результаты
Характеристика больных. Всего в анализ результатов СКАД включенных 483 пациентов — 164 (34%) мужчины и 319 (66%) женщин в возрасте от 26 до 87 лет (средний возраст 57,9±10,8 года). В возрасте 40—59 лет включены 244 (50,5%) человека, 60—69 лет — 152 (31,5%) и 70—79 лет — 50 (10,4%).
Средняя длительность АГ (с момента установления диагноза) составила 8,1±6,1 года. При этом АГ диагностирована менее года назад у 14 (2,9%) пациентов, от года до 5 лет — у 24,8%, от 5 до 10 лет — у 37,5%, 10 лет и более — у 34,4%. На 1-м визите у 89,4% больных констатинована 2-я степень АГ, у 10,4% — 1-я степень А.Г. Среди включенных пациентов преобладали больные с избыточной массой тела (индекс массы тела — ИМТ не менее 25, но менее 30 кг/м2) или ожирением (ИМТ >30,0 кг/м2) — 44,3 и 32,5% соответственно; средний ИМТ 28,5±4,7 кг/м2. В рассматриваемой группе пациентов средний уровень АД (САД/ДАД) на момент включения визите составил 160±8,8/92,6±7,4 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) — 76±9,4 уд/мин.
В табл. 1 представлены дополнительные ФР развития ССО, имевшиеся у включенных в данный субанализ пациентов. Обращает внимание высокая распространенность абдоминального ожирения и дислипидемии. У 46,2% больных одновременно имелись 3 ФР и более (от 3 до 6 ФР).
Поражение органов-мишеней в виде гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) отмечено у 322 (66,7%) пациентов, изменения сетчатки по гипертоническому типу — у 314 (65%), микроальбуминурия/протеинурия — у 31 (6,4%).
Из важнейших сопутствующих ССЗ у пациентов рассматриваемой популяции была ишемическая болезнь сердца — у 108 (22,4%), в том числе стабильная стенокардия I—III функционального класса (ФК) у 67 (13,9%). Стабильная стенокардия III ФК на момент включения диагностирована у 1 (0,2%) пациента, в основном включенные больные имели стабильную стенокардию II ФК — 53 (11%). ИМ или инсульт в анамнезе отмечены в единичных случаях — по 18 (3,7%). ХСН I—II ФК констатирована на момент включения у 165 (34,2%) больных.
До перевода на фиксированную комбинацию периндоприла аргинин/амлодипин (престанс) 367 (76%) пациентов уже принимали АГТ, из них на монотерапии 134 (27,8%), 2 АГП (в виде свободных или фиксированных комбинаций) принимали 172 (35,6%) пациента, 3 и более АГП — 61 (12,6%). Чаще всего ранее пациенты лечились ингибиторами АПФ, диуретиками и/или БАБ (табл. 2), из ингибиторов АПФ чаще других назначался эналаприл, из АК — амлодипин, из БАБ — бисопролол, из диуретиков — индапамид и гидрохлоротиазид, из БРА — лозартан, из фиксированных комбинаций — комбинация БРА или ингибитора АПФ с диуретиком. Отмеченные особенности предшествующей АГТ в программе ПРЕВОСХОДСТВО соответствуют клинической практике в РФ, о чем ранее сообщалось в публикациях о результатах крупных эпидемиологических исследований (ПИФАГОР IV, ЭССЕ-РФ), включавших раздел по фармакоэпидемиологии [14, 15].
Сопутствующая медикаментозная терапия указана в картах 248 (48,3%) пациентов. Статины принимали 130 (26,9%) бльных, антиагреганты — 103 (21,3%), антикоагулянты — 3 (0,6%), нитраты — 10 (2,1%), триметазидин — 21 (4,4%), ивабрадин — 1 (0,2%).
На 1-м визите 203 (42%) больным фиксированная комбинация периндоприла аргинин/амлодипин (престанс) назначена в дозе 5/5 мг, 17 (3,5%) — в дозе 5/10 мг, 181 (37,5%) — в дозе 10/5 мг, 82 (17%) — в дозе 10/10 мг. В большинстве случаев врачи назначали престанс утром, однако 130 (26,9%) больным препарат назначен на вечерний прием.
Все пациенты рассматриваемой популяции завершили исследование в срок в соответствии с протоколом.
Динамика АД на фоне лечения престансом. После перевода на престанс, начиная со 2-го визита выявлено достоверное снижение САД и ДАД, а также ЧСС (табл. 3). Уже на 2-м визите 28,4% рассматриваемой выборки пациентов достигли целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст.), на 3-м визите — 59,2%, на 4-м визите — 79,1%, а в конце периода наблюдения (5-й визит) — 92,8%. Изменение дозы престанса в ходе исследования отражено в табл. 4. Из приведенных данных видно, что одновременно идут два встречных процесса: с одной стороны, у ряда пациентов суточная доза препарата увеличивается (этот процесс преобладает), с другой стороны, у других пациентов суточная доза уменьшается. Полученные результаты свидетельствуют, что в условиях клинической практики используются все дозировки престанса, и это позволило врачам индивидуализировать лечение и обеспечить высокий процент достижения целевого АД.
На каждом визите, начиная со 2-го (В2), врач должен был проанализировать заполненные дневники СКАД пациентов и оценить по приведенным в дневниках данным утренние и вечерние значения САД, ДАД и ЧСС. Динамика этих показателей представлены в табл. 5. И утренние, и вечерние значения САД, ДАД и ЧСС, согласно данным СКАД, статистически значимо уменьшаются на каждом следующем визите по сравнению с предыдущим (р<0,001).
Целевое значение для АД при самоконтроле отличается от такового при ИПВ и составляет менее 135/85 мм рт.ст. [2, 3]. В программе ПРЕВОСХОДСТВО на фоне лечения престансом (периндоприла аргинин/амлодипин) число пациентов, достигших целевых уровней АД по СКАД, неуклонно увеличивалось от 2-го визита (14,3%) к каждому последующему визиту (3-й визит 40,6%, 4-й визит 59,8%) и на заключительном 5-м визите составил 78,1%.
По дневникам СКАД пациентов нами оценен ряд параметров, характеризующих вариабельность АД (табл. 6; см. рисунок). Все три рассматриваемых параметра вариабельности САД и ДАД (вариабельность в разные дни, вариабельность утреннего АД и вариабельность вечернего АД) статистически значимо (p<0,001) меньше на каждом визите, начиная с визита В3, по сравнению с визитом В2. Кромет того, на визите В5 зафиксировано достоверное уменьшение разницы в уровне САД между утренним и вечерним измерением.
Нами также оценено влияние терапии периндоприла аргинина/амлодипина на вариабельность САД между визитами (по ИПВ) для рассматриваемой группы пациентов из 483 человек. В период (В1—В3) вариабельность САД составила 15,7±5,0 мм рт.ст., а в период (В3—В5) достигала 3,8±2,5 мм рт.ст.
В группе из 483 больных не отмечено нежелательных явлений, в том числе серьезных, ни у одного человека. Влияние терапии периндоприла аргинина/амлодипина на ряд биохимических показателей представлено в табл. 7. Так, содержание в плазме крови глюкозы, креатинина, ОХС, ЛПНП, ТГ статистически значимо снижается на фоне терапии с применением периндоприла аргинина/амлодипин. Содержание в крови ЛПВП, напротив, статистически значимо увеличивается в ходе терапии. Все положительные изменения могут быть связаны с приемом исследуемого препарата, а могут быть обусловлены получаемой пациентами другой медикаментозной терапией. В частности, изменения липидного состава крови могут быть объяснены тем, что на момент включения в программу 27% пациентов получали статины.
Обсуждение
Общепризнано, что измерение уровня АД в домашних условиях — важнейшее дополнение к ИПВ [2, 3]. При этом подчеркивается, что для оптимизации динамического наблюдения СКАД эффективнее, чем суточное мониторирование АД (СМАД) [2]. Так, СКАД по сравнению со СМАД предоставляет данные за длительное время, позволяет оценить вариабельность АД в разные дни, более дешево, более доступно и его легче повторить [2]. Прогностическая значимость результатов домашнего измерения АД очень высока [2]. Так, домашнее АД сильнее, чем ИПВ, коррелирует с вызванным АГ поражением органов-мишеней, в частности с ГМЛЖ [16]. Ряд метаанализов проспективных исследований, проведенных в общей популяции, в первичном звене медицинской помощи и у больных АГ, свидетельствуют, что домашнее АД помогает гораздо точнее прогнозировать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, чем ИПВ [17, 18].
Поэтому крайне важными представляются полученные в настоящем субанализе данные, что на фоне лечения престансом утренние и вечерние значения САД и ДАД, согласно данным СКАД, существенно и статистически значимо уменьшаются на каждом следующем визите по сравнению с предыдущим, а целевой уровень АД по ДМАД в конце периода наблюдения отмечен почти в 80% случаев.
Не следует также забывать, что стандартное измерение АД (ИПВ) остается «золотым стандартом» диагностики и лечения АГ [2, 3]. Поэтому особого внимания заслуживает то, что целевых уровней АД при ИПВ достигли 93% больных рассматриваемой в настоящем субанализе выборки. Перевод больных на фиксированную комбинацию периндоприла аргинин/амлодипин уже начиная со 2-го визита приводил к значительному снижению САД и ДАД при ИПВ и в дальнейшем этот эффект увеличивался от визита к визиту. Следовательно, можно сделать вывод, что престанс в условиях клинической практики демонстрирует очень хороший антигипертензивный эффект, и это подтверждается данными как ИПВ, так и ДМАД.
В последние годы значительно вырос интерес к повышенной вариабельности АД как ФР развития ССО, церебральных и почечных осложнений, а также смерти от ССЗ [4—7]. Существуют разные виды вариабельности АД и, хотя общепризнанной классификации нет, обычно вариабельность подразделяют на краткосрочную и долгосрочную [19], хотя некоторые авторы выделяют и среднесрочную вариабельность АД [20]. Согласно различным классификациям вариабельность АД в разные дни относят либо к долгосрочной [19], либо к среднесрочной [20]. Вариабельность А.Д. в разные дни определяется на основании результатов СКАД, в том числе отдельно для утренних и вечерних измерений [21, 22]. Повышенная вариабельность АД (САД и ДАД) в разные дни является независимым прогностическим фактором смерти от ССЗ, а повышенная вариабельность САД — инсульта [23]. Согласно результатам финского исследования [22] вариабельность САД и/или ДАД в разные дни, утреннего САД и ДАД, различия между утренними и вечерними значениями САД и ДАД являлись независимыми предикторами смерти от любых заболеваний и риска развития фатальных и нефатальных ССО. Выявлена также прогностическая значимость вариабельности ДАД в вечернее время в отношении общей смертности [22]. В свете изложенного крайне важным представляется, что терапия престансом в условиях клинической практики приводила к достоверному снижению всех параметров, характеризующих вариабельность АД по СКАД.
Прогростическая значимость вариабельности АД между визитами не вызывает сомнений [4, 5, 19, 20]. Результаты исследования NHANES III (The National Health and Nutrition Examination Survey) [5] с участием 956 обследованных продемонстрировали, что вариабельность САД между визитами >4,80 мм рт.ст. ассоциируется с 57% повышением общей смертности. В настоящем субанализе зафиксировано, что лечение престансом позволяет достоверно снизить вариабельность САД между визитами до уровня менее 4,8 мм рт.ст. (в конце периода наблюдения она составила в среднем 3,8 мм рт.ст.). Снижение вариабельности САД между визитами на фоне лечения престансом обнаружено ранее и в других российских исследованиях, выполненных в условиях клинической практики [24, 25].
Заключение
Назначение престанса уже в начале лечения больным АГ, как и перевод пациентов с недостаточно эффективной моно- или комбинированной АГТ на фиксированную комбинацию периндоприла аргинина/амлодипина (престанс), — рациональный путь оптимизации АГТ, который обеспечивает снижение уровня и вариабельности АД по данным как ИПВ, так и СКАД.