Значение N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида в прогнозировании острого повреждения почек у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности

В последние годы проблеме острого повреждения почек (ОПП) уделяется большое внимание [1, 2]. Это связано как с ростом частоты ОПП и высокой летальностью, так и с увеличением риска развития хронической болезни почек — ХБП [1, 3—5].

Острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ОДХСН) — одна из ведущих причин госпитализации в мире [6]. Частота ОПП у больных ОДХСН может достигать 70%, неблагоприятно влияя на ближайшие и отдаленные исходы заболевания [7—9]. У отдельных пациентов ОПП развивается «de novo», у других отягощает имеющуюся ХБП [7], распространенность которой у больных с декомпенсированной ХСН составляет не менее 30% [10].

Современные рекомендации по диагностике и лечению ОПП (KDIGO, 2012) основываются на динамике уровня креатинина в сыворотке (УКС) крови и диуреза, что не позволяет рано диагностировать ОПП [1]. В этой связи активно исследуются биомаркеры повреждения почечной ткани [11—14]. Однако мнения об их возможностях в ранней диагностике ОПП, в том числе у больных ОДХСН, противоречивы [13—15]. Не исключено, что это связано с различными механизмами развития ОПП у пациентов [16, 17]. Так, биохимические маркеры ОПП неплохо зарекомендовали себя при экзогенных отравлениях, использовании нефротоксичных препаратов [16, 17]. В ситуациях, когда ОПП обусловлено нарушением гемодинамики и снижением клубочковой фильтрации (что наблюдается при остром кардиоренальном синдроме), прогностическая роль биомаркеров повреждения почек менее очевидна [11, 16, 17].

У больных ОДХСН важным фактором патогенеза ОПП является гипоксия почек, обусловленная нарушениями центральной и внутрипочечной гемодинамики, которые, в том числе ведут к снижению клубочковой фильтрации [18]. Выраженность гемодинамических нарушений у больных с сердечной недостаточностью (СН) ассоциирована с уровнем мозгового натрийуретического гормона (BNP) и N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) [6, 19, 20]. Это позволяет высказать гипотезу о возможности использования натрийуретических пептидов в качестве биохимических маркеров риска ОПП у больных ОДХСН.

Целью исследования явилось изучение прогностического значения NT-proBNP сыворотки крови у больных c ОДХСН в развитии ОПП. Чтобы исключить индуцированное контрастным веществом ОПП (нефротоксическое воздействие), в исследование включали только пациентов, которым в стационаре и за 7 дней до госпитализации не вводились рентгеноконтрастные препараты.

Обследовали 83 больных с ОДХСН —55 (66%) мужчин и 28 (34%) женщин, средний возраст составил 65±11 лет. Причинами хронической сердечной недостаточности (ХСН) служили ишемическая болезнь сердца (ИБС) у 3 (4%), артериальная гипертония (АГ) у 4 (5%), сочетание АГ и ИБС у 63 (76%), порок сердца у 5 (6%), дилатационная кардиомиопатия у 5 (6%), хроническая обструктивная болезнь легких у 2 (2%), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) в анамнезе у 1 (1%) пациента. Характеристика больных представлена в таблице. Протокол обследования утвержден этическим комитетом ГУЗ «Центральная городская клиническая больница Ульяновска». В исследование включали больных, подписавших информированное согласие.

Диагностику ОДХСН осуществляли согласно рекомендациям Общества специалистов по СН при наличии у больного ухудшения симптомов и признаков ранее диагностированной ХСН [6]. ОПП диагностировали и классифицировали согласно Рекомендациям KDIGO (2012) в случае повышения УКС ≥26,5 мкмоль/л в течение 48 ч или изменения УКС ≥1,5 раза по сравнению с базальным уровнем в течение 7 сут [1]. При увеличении УКС в 1,5—1,9 раза по сравнению с исходным диагностировали I стадию, при увеличении в 2—2,9 раза — II стадию, при увеличении в 3 раза и более или ≥353,6 мкмоль/л — III стадию ОПП. У больных отсутствовали показания к катетеризации мочевого пузыря, поэтому определение почасового диуреза было затруднено.

У всех пациентов при поступлении в стационар определяли концентрацию NT-proBNP в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием наборов «NT-proBNP ELISA Biomedica, Inc».

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программы Statistica for Windows 10.0. Достоверность различий несвязанных переменных при нормальном распределении определяли по критерию t Стьюдента. В случае, если распределение отличалось от нормального, использовали критерий U Манна—Уитни. Для сравнения зависимых переменных использовали критерий Вилкоксона. Проводили однофакторный корреляционный анализ в зависимости от вида распределения — Пирсона или Кендалла. Для сравнения двух групп по качественному признаку использовали критерий χ² Пирсона. Для прогнозирования вероятности развития события по одному прогностическому фактору выполняли логистический регрессионный анализ, по нескольким прогностическим факторам — многофакторный регрессионной анализ. Для оценки точности диагностического метода осуществляли ROC-анализ. В случае приближенно нормального распределения данные представлены в виде M±SD, где M — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение. В противном случае данные представлены в виде медианы — Me (25-й процентиль; 75-й процентиль). Различие считали достоверным при р<0,05.

Период от появления клинической картины ОДХСН до госпитализации составил 7 (3; 14) дней. ОПП диагностировано у 18 (22%) из 83 больных (рис. 1, а), причем у 13 (16%) пациентов имелась I стадия, у 4 (5%) — II стадия, у 1 (1%) — III стадия ОПП (рис. 1, б). Характеристика больных, в зависимости от наличия ОПП, представлена в таблице. Пациенты с и без ОПП были сопоставимы по полу и возрасту. До госпитализации большинство больных имели IV ФК и IIБ—III стадию ХСН.

Концентрация NT-proBNP в сыворотке крови больных с ОДХСН составила 981,0 (546,3; 1556,1) пг/мл. Выявлена прямая связь между содержанием NT-proBNP в сыворотке крови и возрастом пациентов (p=0,02). Установлена обратная связь с такими параметрами трофологического статуса, как индекс массы тела — ИМТ (p=0,005), индекс жировой массы тела — ИЖМТ (p=0,02), степень ожирения (p=0,001).

Концентрация NT-proBNP в сыворотке крови достоверно выше у больных с ОПП по сравнению с остальными пациентами — 1512,1 (981,0; 2246,2) и 861,8 (499,0; 1383,6) пг/мл (p=0,008) (рис. 2). Обнаружена прямая связь между уровнем NT-proBNP и стадией ОПП (p=0,002), содержанием креатинина (p=0,047), а также обратная связь со СКФ в момент госпитализации (p=0,039).

При проведении логистического регрессионного анализа установлено, что концентрация NT-proBNP более 942 пг/мл ассоциирована со значительным ростом риска развития ОПП (относительный риск 4,3 при 95% доверительном интервале от 1,27 до 14,90; p=0,02). Многофакторный регрессионный анализ, в который в качестве независимых переменных включали параметры, продемонстрировавшие достоверную связь при однофакторном корреляционном анализе (NT-proBNP, ИМТ, СКФ, возраст больных, а также пол), только уровень NT-proBNP оказывал независимое прямое влияние на развитие ОПП (бета 0,31; p=0,02). По данным RОС-анализа NT-proBNP >942 пг/мл прогнозировал развитие ОПП с чувствительностью 78 (52; 94) % и специфичностью 55 (44; 69) % (AUC=0,70; р=0,006) (рис. 3).

В стационаре умерли 4 (5%) больных, продолжительность их пребывания в стационаре составила 6,5 (3,0; 10,5) дня. Все пациенты умерли от сердечно-сосудистых осложнений: у 2 больных во время пребывания в стационаре развился острый инфаркт миокарда, у 2 — ТЭЛА. У всех умерших в момент госпитализации СКФ была менее 60 мл/мин/1,73 м², а уровень NT-proBNP превышал 942 пг/мл. ОПП развилось у 2 пациентов с острым инфарктом миокарда.

Частота ОПП у больных с OДХСН, по данным различных исследователей, составляет от 20 до 70% [7—9, 21], что связано c различным контингентом пациентов, степенью тяжести СН, этиологией ХСН, а также влиянием гемодинамических и негемодинамических факторов [1, 18]. Частота ОПП в нашем исследовании составила 22%.

Современные Рекомендации KDIGO (2012) предполагают диагностику ОПП на основе функциональных параметров, при этом требуется время для их оценки в динамике, что не позволяет рано выявлять ОПП [1]. Кроме того, у больных с СН имеется ряд других факторов, затрудняющих диагностику ОПП (сложности подсчета почасового диуреза, наличие ХБП и др.), на что мы указывали в предшествующих публикациях [22, 23].

В последние годы идет активный поиск биологических маркеров повреждения почек, которые бы позволили раньше и надежней, чем традиционные показатели оценки функции почек, выявлять ОПП. Среди них наиболее исследованы липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), цистатин С, интерлейкин-18 (IL-18), молекула повреждения почек-1 (KIM-1), печеночный протеин, связывающий жирные кислоты (L-FABP) и др. [2, 13, 15, 24]. В большинстве своем указанные маркеры представляют белки, экспрессия которых возрастает при повреждении тубулярного эпителия [2, 13, 15, 17]. В то же время необходимо отметить, что ОПП, диагностированное по динамике функциональных критериев, не всегда сопровождается повышением биохимических маркеров (NGAL, KIM-1, IL-18) и, наоборот, увеличение концентрации биомаркеров не всегда сопровождается повышением уровня креатинина или снижением диуреза [11, 17, 25]. В связи с этим предлагается выделять «нарушение функции» (изменение функциональных критериев) и «повреждение» почек (появление биомаркеров повреждения) либо их сочетание [16].

При остром кардиоренальном синдроме ведущим звеном в патогенезе ухудшения функции почек является нарушение гемодинамики со снижением СКФ (преренальное ОПП) [1, 2]. В большинстве случаев оно обратимо и не ведет к развитию ишемического тубулярного некроза (ИТН), сопровождающегося повышением концентрации биомаркеров [2, 18]. Возможно, поэтому в зависимости от преобладания в различных исследованиях доли больных ОДХСН с ИТН диагностическая роль биомаркеров существенно варьирует [11—13, 26].

Частота ОПП зависит от тяжести острой СН и при кардиогенном шоке может достигать 70% [18, 27, 28]. У больных с ОДХСН наиболее изученным биохимическим маркером, характеризующим дисфункцию сердца и отражающим выраженность СН и ее прогноз, является BNP (NT-proBNP) [6, 29—31]. Уровень BNP возрастает в случае диастолического растяжения желудочков сердца, систолического напряжения их стенок и в результате гипоксии миокарда [32, 33]. Повышение уровня BNP вызывает сложный комплекс физиологических реакций, ведущий к снижению гемодинамической нагрузки на сердце, в том числе посредством увеличения клубочковой фильтрации и натрийуреза [34, 35].

Считается, что неактивный NT-proBNP, который образуется вместе с активным BNP из пептида предшественника (proBNP), является предпочтительным для использования в практических целях в связи с более длительным периодом полувыведения, отсутствием ферментативной деградации и меньшей частотой случайных колебаний [32, 36, 37].

Имеется небольшое число исследований, в которых изучалась связь уровня натрийуретических пептидов с острым нарушением функции почек у больных с ОДХСН. Установлено, что в случае развития ОПП уровень как BNP, так и NT-proBNP достоверно повышается [26, 38, 39]. При сочетанной оценке прогностической роли BNP и плазменного NGAL в отношении развития ОПП у пациентов с ОДХСН предиктивные возможности второго оказались лучше [26]. Тем не менее нужно учитывать, что уровень плазменного NGAL заметно возрастает с уменьшением СКФ, приводя к ложноположительным диагнозам ОПП у больных СН c ХБП, чего не наблюдается при использовании BNP [14]. При одновременной оценке BNP, NT-proBNP и NGAL у больных с декомпенсированной ХСН в случае острого нарушения функции почек концентрация NT-proBNP повышалась в большей степени, чем других биомаркеров [39].

В настоящее время важная прогностическая роль натрийуретических пептидов в отношении развития ОПП выявлена не только у больных с острой С.Н. Так, наличие ОПП у критических пациентов, не имевших на момент поступления ОДХСН, ассоциировано с более высоким уровнем BNP [40]. Установлено, что повышение уровня натрийуретического пептида у реанимационных больных в первые сутки госпитализации достоверно связано с риском развития ОПП и смертностью [41]. Как BNP, так и NT-proBNP позволяют прогнозировать ОПП у пациентов с внебольничной пневмонией [42].

Согласно нашим данным, уровень NT-proBNP достоверно выше у больных с ОПП, чем у остальных пациентов; более того, обнаружена прямая связь между уровнем NT-proBNP и тяжестью ОПП. Полученные нами результаты свидетельствуют, что уровень NT-proBNP сыворотки крови, взятой у больного с ОДХСН в момент госпитализации и превышающий 942 пк/мл, позволяет прогнозировать развитие ОПП.

Содержание натрийуретических пептидов повышается с возрастом, зависит от пола и может быть низким у лиц с ожирением [6, 43, 44]. У обследованных нами больных наблюдалась обратная связь с ИМТ, ИЖМТ. Требуются дальнейшие исследования для оценки того, насколько это влияет на точность прогнозирования ОПП. В отличие от BNP клиренс NT-proBNP тесно связан со СКФ, поэтому ХБП ведет к увеличению его концентрация в плазме и вносит ограничения в использование у больных с нарушенной функцией почек [32]. Полученные нами данные свидетельствуют, что уровень NT-proBNP является прогностически значимым для развития ОПП независимо от пола, возраста, ИМТ, СКФ в момент госпитализации.

По нашему мнению, NT-proBNP является маркером риска ОПП и неблагоприятного прогноза, а не биомаркером, экспрессия которого увеличивается при повреждении тубулярного эпителия. Чем тяжелее гемодинамические нарушения, тем выше уровень натрийуретических пептидов и тем больше снижена перфузия почек, что ведет к преренальному ОПП с возможным, но необязательным, последующим развитием ИТН.

В этой связи перспективным выглядит внедрение наборов биомаркеров, включающей натрийуретический пептид и NGAL, что, вероятно, не только улучшит предиктивную диагностику ОПП, но и позволит своевременно идентифицировать ИТН как более тяжелое поражение почек при остром кардиоренальном синдроме.

Таким образом, высокий уровень NT-proBNP в сыворотке крови во время госпитализации больного с ОДХСН может служить маркером высокого риска ОПП и высокой летальности. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят уточнить причинно-следственные отношения между содержанием натрийуретических пептидов в сыворотке крови, ОПП и поражением сердца, а также уточнить пороговые значения уровня NT-proBNP в плазме для использования его в качестве прогностического биомаркера.

Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России в рамках государственного задания на НИР.

Конфликтинтересовотсутствует.