Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Буеверов А.О.

ФБГОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва, Россия;
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Богомолов П.О.

ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Неалкогольная жировая болезнь печени без ожирения: проблема, ожидающая решения

Авторы:

Буеверов А.О., Богомолов П.О.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2017;89(12): 226‑232

Просмотров: 1487

Загрузок: 550


Как цитировать:

Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени без ожирения: проблема, ожидающая решения. Терапевтический архив. 2017;89(12):226‑232.
Bueverov AO, Bogomolov PO. Nonalcoholic fatty liver disease without obesity: the problem to be solved. Therapeutic Archive. 2017;89(12):226‑232. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/terarkh20178912226-232

Рекомендуем статьи по данной теме:
Трав­ма­ти­чес­кие пов­реж­де­ния ди­аф­раг­мы у де­тей. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(4):64-68
Ре­зуль­та­ты ин­ва­зив­ной ди­аг­нос­ти­ки пер­вич­ных зло­ка­чес­твен­ных опу­хо­лей кос­тей та­за. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(2):9-14
Ре­ци­див пер­вич­ной ме­ди­ас­ти­наль­ной B-круп­нок­ле­точ­ной лим­фо­мы с изо­ли­ро­ван­ным по­ра­же­ни­ем цен­траль­ной нер­вной сис­те­мы: фак­то­ры рис­ка и по­иск пер­со­на­ли­зи­ро­ван­ной те­ра­пии. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(2):39-45
Анес­те­зи­оло­ги­чес­кое обес­пе­че­ние взрос­лых па­ци­ен­тов в ам­бу­ла­тор­ных ус­ло­ви­ях. Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2024;(2):6-31
Пер­спек­тив­ные под­хо­ды к па­то­ге­не­ти­чес­кой те­ра­пии бо­ко­во­го ами­от­ро­фи­чес­ко­го скле­ро­за. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):13-21
Дол­гос­роч­ный ка­там­нез взрос­лых па­ци­ен­тов с эпи­леп­си­ей с эпи­леп­ти­чес­ким ста­ту­сом или се­рий­ны­ми прис­ту­па­ми. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):63-68
Эф­фек­тив­ность и бе­зо­пас­ность хо­ли­на аль­фос­це­ра­та в пре­вен­тив­ной те­ра­пии де­мен­ции у по­жи­лых па­ци­ен­тов с син­дро­мом мяг­ко­го ког­ни­тив­но­го сни­же­ния: ре­зуль­та­ты трех­лет­не­го прос­пек­тив­но­го срав­ни­тель­но­го ис­сле­до­ва­ния. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(4-2):92-99
Ал­го­рит­мы ди­аг­нос­ти­ки и ле­че­ния ког­ни­тив­ных на­ру­ше­ний и дис­фа­гии у па­ци­ен­тов пос­ле ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(4-2):100-107
Ана­лиз ос­лож­не­ний од­но­этап­ных и дву­хэ­тап­ных ре­конструк­ций мо­лоч­ной же­ле­зы в за­ви­си­мос­ти от спо­со­ба ре­конструк­ции и фак­то­ров рис­ка. Плас­ти­чес­кая хи­рур­гия и эс­те­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(2):16-21
Ре­па­ра­тив­ный по­тен­ци­ал кос­тной тка­ни и влияющие на не­го фак­то­ры. Сто­ма­то­ло­гия. 2024;(2):41-49

АГ — артериальная гипертония

ДИ — доверительный интервал

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

МС — метаболический синдром

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

НАЖБП-БО — НАЖБ без ожирения,

ОТ — окружность талии

ОШ — отношение шансов

СД — сахарный диабет

СЖК — свободные жирные кислоты

ТГ — триглицериды

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

ХС — холестерин

CETP — белок — переносчик эфиров ХС

JNK — c-jun n-терминальная киназа

NF-κB — ядерный фактор каппа В

SREBF-2 — стеролрегулирующий элементсвязывающий фактор-2

TNF-α — α-фактор некроза опухоли

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) определяется как жировая инфильтрация печени, выявленная с помощью гистологического исследования или неинвазивным методов у лиц, не злоупотребляющих алкоголем, в отсутствие причин вторичного накопления жира (например, инфекции вирусом гепатита С 3-го генотипа) [1—3]. В настоящее время НАЖБП заняла лидирующие позиции среди хронической патологии печени, потеснив вирусные и алкогольные поражения. В экономически развитых странах ее распространенность составляет от 20 до 30% от числа взрослого населения [4—5]. Риск развития НАЖБП обусловлен не только вероятностью прогрессирующего фиброза печени с развитием цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, но и с повышенной частотой поражения сердечно-сосудистой системы, почек, щитовидной железы и толстой кишки [6—9].

Традиционно принято считать, что НАЖБП представляет собой компонент метаболического синдрома (МС) и часто сочетается с ожирением, сахарным диабетом (СД) 2-го типа, атерогенной дислипидемией и другими его компонентами [2]. При этом не вызывает сомнений, что не у всех людей с повышенной массой тела развивается НАЖБП [10] и, напротив, наличие НАЖБП возможно у лиц с нормальной массой тела [1, 5, 11]. Несмотря на идентичность гистологической картины, патогенетически и клинически эти состояния различаются, и их изучение выходит далеко за рамки академической медицины. Главные вопросы можно сформулировать следующим образом: в чем заключается риск для пациента с НАЖБП без ожирения (НАЖБП-БО), каким образом его оценить и как его уменьшить.

НАЖБП у лиц с пониженной массой тела и НАЖБП-БО

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, масса тела считается нормальной при индексе массы тела (ИМТ) от 18,5 до 24,9 кг/м2, повышенной — от 25 до 29,9 кг/м2. Американская диетологическая ассоциация в качестве идеального рассматривает ИМТ от 20 до 25 кг/м2. ИМТ обычно трактуется как суррогатный маркер содержания жира в организме, но такая интерпретация, особенно у лиц с нормальной массой тела, не может быть признана адекватной. Следует отметить, что при изучении вопроса норма—патология в общем и дифференцировании типов НАЖБП в частности, по всей вероятности, должны приниматься во внимание расовые и этнические различия [1, 2, 12]. Так, риск развития СД 2-го типа и сердечно-сосудистой патологии значительно выше в азиатской популяции при меньшем ИМТ по сравнению с европейской [12].

В связи с изложенным многие авторы различают понятия НАЖБП худых (lean NAFLD, non-overweight NAFLD) и НАЖБП-БО (non-obese NAFLD); последний термин объединяет лиц с нормальным и повышенным ИМТ. В настоящем обзоре эти группы рассматриваются вместе, за исключением случаев необходимости их разделения.

Распространенность

Данные о распространенности НАЖБП-БО в разных странах вариабельны — упоминаемые в литературе показатели различаются в 10 раз, от 3 до 30%. Такой разброс может быть обусловлен критериями отбора пациентов, методами диагностики, особенностями питания и образа жизни жителей исследуемого региона. Результаты, полученные при изучении европейской и азиатской популяции, нельзя напрямую сопоставлять друг с другом хотя бы ввиду неодинаковой интерпретации значений ИМТ. Так, для азиатов рекомендовано считать повышенным ИМТ от 23 до 25 кг/м2, а при ИМТ более 25 кг/м2 диагностировать ожирение, тогда как европейские параметры более «либеральны» [13]. Необходимо заметить, что этих критериев придерживаются не все клиницисты.

В большинстве работ показана значительная распространенность НАЖБП-БО, хотя и уступающая таковой НАЖБП с ожирением (НАЖБП-О) [4, 11, 14—17]. В исследовании H. Kim и соавт. [15] частота развития НАЖБП составила 16,1% у лиц с нормальной массой тела и 34,4% с повышенным ИМТ, не достигающим степени ожирения. В другой работе из Тайваня НАЖБП-БО наблюдалась у 15—21% жителей азиатско-тихоокеанского региона с ИМТ <25 кг/м2 [16]. В упомянутых выборках НАЖБП рассматривалась в качестве раннего предиктора метаболических нарушений и основной причины неясной этиологии поражения печени среди лиц с нормальной массой тела.

Наиболее крупное популяционное исследование НАЖБП-БО в азиатской популяции проведено в Корее. Согласно полученным авторами данным НАЖБП-БО (ИМТ <25 кг/м2) наблюдается у 12,6% из 29 994 обследованных субъектов [11]. В другой работе среди лиц с нормальной массой тела без СД (ИМТ <25 кг/м2) НАЖБП выявлена у 27%. При определении верхней границы ИМТ, равной 22,9 кг/м2, распространенность НАЖБП-БО уменьшилась до 16% [17]. В индийском исследовании соответствующие цифры составили 7,4 и 5,5% [18]. Среди 5562 жителей Китая с ИМТ <25 кг/м2 частота обнаружения НАЖБП-БО составила 7,27% [19]. Наконец, в популяции жителей Гонконга с аналогичным ИМТ распространенность данной патологии достигала 19%, в то время как у лиц с большей массой тела — 61% [20].

Сведения о представителях европеоидной расы с рассматриваемым заболеванием более скудные. В максимальном по выборке исследовании D. Kim (11 277 человек), выполненном в США, верхней границей ИМТ выбран 25 кг/м2. Распространенность НАЖБП составила 21,2% по сравнению с 34% у лиц с избыточной массой тела и ожирением [21]. Парадоксально, но в двух других работах, включавших пациентов с ИМТ <30 кг/м2, распространенность НАЖБП-БО ниже — 16,7 и 11,3% [22, 23].

Масса тела и висцеральный жир

Хотя составляющие МС обычно развиваются вслед за ожирением, в 10—30% случаев этого не наблюдается [24]. У «здоровых метаболиков» избыток абдоминального жира не ассоциирован ни с артериальной гипертонией (АГ), ни с СД 2-го типа, ни с атерогенной дислипидемией. Более того, содержание жира в печени у этих лиц тоже нередко не превышает норму [25].

В то же время при нормальном ИМТ возможна манифестация одного или нескольких компонентов МС [1]. Такое состояние в конце 90-х годов прошлого столетия получило название «метаболическое ожирение с нормальным весом» (metabolically obese but normal weight — MONW), при этом отмечено наличие у таких пациентов системной резистентности к инсулину [10]. В свете хорошо известной связи НАЖБП и инсулинорезистентности (ИР) НАЖБП-БО может рассматриваться как «печеночный» фенотип MONW.

ИМТ — простой, но весьма грубый инструмент оценки метаболических нарушений. Бесспорно, в патогенезе МС играют роль такие факторы, как возраст, пол, этническая принадлежность, генетическая предрасположенность, особенности рациона. Так, у азиатов отмечается больший процент общего и висцерального жира по сравнению с европейцами и африканцами, сопоставимыми по полу, возрасту и ИМТ [1, 5]. Посредством определения ИМТ также невозможно оценить распределение жира, т. е. определить степень абдоминального ожирения, играющего наиболее важную роль в развитии МС [26]. Окружность талии (ОТ) тоже не может служить релевантным критерием риска развития МС, поскольку не позволяет дифференцировать подкожный и висцеральный жир.

Доля висцерального жира в общей массе жировой ткани невелика — от 7 до 15%, однако именно он играет важнейшую роль в развитии И.Р. Кровь, протекающая по воротной вене, содержит свободные жирные кислоты и цитокины, секретируемые жировой тканью, что способствует развитию НАЖБП и ее потенциально прогрессирующей формы — неалкогольного стеатогепатита [27]. Оценка степени висцерального ожирения наиболее важна для MONW пациентов. В когортном исследовании с участием 2017 пациентов, прослеженных в среднем на протяжении 4,4 года, заболеваемость НАЖБП-БО коррелировала с количеством висцеральной жировой ткани. При этом наблюдалась обратная корреляция между частотой развития НАЖБП-БО и накоплением подкожного жира [1]. Возможно, это объясняется тем, что подкожный жир выступает в роли резервуара излишков метаболически нейтральных липидов, препятствующего их транслокации в печень [28].

В качестве антропометрического индикатора висцерального ожирения может использоваться определение сагиттального абдоминального диаметра. Он измеряется в положении лежа на спине с согнутыми коленями, при котором подкожный жир смещается латерально под действием силы тяжести (рис. 1).

Рис. 1. Измерение сагиттального абдоминального диаметра. Объяснение в тексте.
Определяется расстояние между ножками кронциркуля от позвоночного столба на уровне LIV—LV до пупка. Верхняя граница нормы составляет 25 см вне зависимости от пола. J. Yim и соавт. [29] продемонстрировали, что у пациентов с НАЖБП-БО сагиттальный абдоминальный диаметр коррелирует с количеством висцерального жира в большей степени, чем ИМТ и ОТ.

Факторы риска

Метаболические факторы, ассоциированные с НАЖБП-БО, по данным разных исследований, включают возраст, мужской пол, ОТ, толщину кожной складки, ИМТ >23 кг/м2, повышенное содержание жира по данным биоимпедансометрии, АГ, ИР, гипергликемию натощак, СД, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперурикемию, гиперферритинемию, низкий уровень холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышенную активность аланинаминотрансферазы, полиморфизм адипонутрина [5, 17, 20]. Как видно из приведенного списка, основные факторы риска развития НАЖБП-БО идентичны таковым при НАЖБП-О. Однако Y. Kwon и соавт. [11] подчеркивают, что ассоциация с компонентами МС у пациентов с НАЖБП-БО более сильная. В первую очередь это относится к АГ, гипергликемии натощак, гипертриглицеридемии (для обоих полов) и низкому уровню ХС-ЛПВП (для женщин). Независимо от других факторов, НАЖБП-БО демонстрирует сильную связь с ИР [17].

Наконец, результаты когортных исследований показывают, что увеличение массы тела способствует развитию НАЖБП, даже если ИМТ укладывается в границы нормы. Так, в израильской популяции увеличение массы тела на 1 кг повышала риск развития НАЖБП-БО в 1,16 раза (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,06 до 1,28) [30]. Независимыми факторами риска развития НАЖБП-БО являются увеличение ОТ и уровня триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, причем оба показателя могут не достигать значений, характерных для МС [31].

R. Feng и соавт. [4] разделили 1179 включенных в исследование человек в возрасте от 20 до 70 лет на 4 группы: 1-я — контрольная без ожирения; 2-я — НАЖБП-БО (ИМТ <24 кг/м2); 3-я — с повышенным ИМТ; 4-я — с повышенным ИМТ и НАЖБП. Хотя пациенты с НАЖБП-БО имели меньшие ИМТ и ОТ по сравнению с НАЖБП-О, индекс висцерального жира у них был значительно выше, чем у лиц с повышенной массой тела без НАЖБП. По таким показателям, как концентрация в сыворотке крови триглицеридов, холестерина и ХС ЛПНП, группа НАЖБП-БО сопоставимы с группой НАЖБП-О. В обеих группах НАЖБП отмечены также более высокие уровни лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина и гематокрита. При этом при НАЖБП-БО чаще наблюдалась такие патологические состояния, как СД (отношение шансов — ОШ 2,47 при 95% ДИ от 1,14 до 5,35), АГ (ОШ 1,72 при 95% ДИ от 1,00 до 2,96) и МС (ОШ 3,19 при 95% ДИ от 1,17 до 4,05), однако статистически значимое различие отмечено только в отношении МС.

Роль питания. ХС. Метаболизм Х.С., по-видимому, играет более важную роль в патогенезе НАЖБП-БО, чем в патогенезе НАЖБП-О. В небольшом итальянском исследовании установлено, что у больных неалкогольным стеатогепатитом с нормальной массой тела поступление в организм ХС больше, чем в контрольной группе здоровых лиц с аналогичным ИМТ [32].

Результаты работы, выполненной в Японии, также продемонстрировали существенно более высокое потребление ХС в группе НАЖБП- БО, хотя энергетическая ценность пищи, количество жиров и углеводов были больше у пациентов с НАЖБП-О [33]. Экспериментальные исследования демонстрируют схожие результаты [34].

Теоретическое обоснование роли ХС в патогенезе НАЖБП-БО базируется на стимуляции ХС липогенеза посредством повышения экспрессии печеночного Х-рецептора-а и активации синтеза жирных кислот оксистеролом — метаболитом стеролрегулирующего элементсвязывающего протеина-1с [33, 35]. Экспрессия печеночного Х-рецептора-а более значительна при НАЖБП-БО по сравнению с «классической» формой болезни [33].

Практическое значение полученных результатов еще предстоит выяснить. До настоящего времени не опубликованы исследования по влиянию ограничения пищевого ХС на течение НАЖБП-БО. Вместе с тем применение ингибитора всасывания ХС эзетимиба может уменьшать повреждение печени у этих пациентов [36].

Фруктоза. Связь развития НАЖБП с употреблением безалкогольных напитков с высоким содержанием фруктозы доказана, причем этот фактор риска не зависит массы тела [5, 21]. Поскольку пациенты с НАЖБП-БО в среднем моложе и в силу возрастных предпочтений чаще употребляют фруктозосодержащие напитки, роль фруктозы в патогенезе их заболевания может быть весьма велика [5].

В исследовании с участием 31 пациента с НАЖБП-БО (средний возраст 30±13 лет) без МС отмечено существенно более высокое дополнительное потребление сахара — 80% по сравнению с 20% у лиц без НАЖБП. Наибольшее количество сахара (43%) пациенты с НАЖБП-БО получали с газированными напитками и фруктовыми соками, в то время как их доля не превышала 8% [37]. В другой работе при многофакторном анализе фруктоза безалкогольных напитков способствовала развитию жировой дистрофии печени и повышала уровень С-реактивного белка [38].

Генетические факторы. Адипонутрин. Аллель rs738409 адипонутрина (palatin-like phospholipase domain containing 3 — PNPLA3) ассоциирован с накоплением в печени триглицеридов при НАЖБП. Кроме того, наличие данного аллельного варианта сопряжено с высокой вероятностью прогрессирующего течения болезни — стеатогепатита с ускоренным фиброгенезом, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [39]. Механизмы этой взаимосвязи пока неясны; предполагается, что они опосредованы через ИР, по крайней мере у отдельных больных. Установлена возможность быстрого прогрессирования НАЖБП с наличием аллеля адипонутрина rs738409 в отсутствие ожирения, СД, дислипидемии и других компонентов МС [40]. Упомянутое ранее исследование, проведенное в Гонконге, выявило наличие аллеля rs738409 у 78,4% пациентов с НАЖБП-БО, что значительно превышало частоту его обнаружения (59,8%) при НАЖБП-О [20].

Белок-переносчик эфиров ХС (CETP). CETP играет ключевую роль в обратном транспорте ХС, посредством которого ХС проникает из периферических тканей обратно в печень, место его синтеза. L. Adams и соавт. [41] описали два однонуклеотидных полиморфизма кодирующего гена — rs12447924 и rs12597002, ассоциированные с повышенным риском стеатоза печени; при этом степень риска у лиц без ожирения была больше. Частота выявления НАЖБП-БО у гомозигот по rs12447924 составляла 28%, по rs12597002 — 25%, что несопоставимо выше, чем у носителей других аллельных вариантов — 3%.

Стеролрегулирующий элементсвязывающий фактор-2 (SREBF-2). Ген SREBF-2 кодирует упоминавшийся в разделе по метаболизму ХС стеролрегулирующий элементсвязывающий протеин, регулирующий его клеточный синтез, захват и экскрецию. Показано, что повышение продукции SREBF-2 в печени коррелирует с тяжестью НАЖБП [42]. Результаты проспективного когортного исследования позволили установить связь развития НАЖБП-БО и ее гистологического прогрессирования с полиморфизмом SREBF-2 rs133291. При 7-летнем наблюдении за пациентами выявлено развитие НАЖБП-БО у 38% носителей данного аллеля, тогда как в контрольной группе — у 21%. Кроме того, SREBF-2 rs133291 ассоциировался с клинически значимым повышением риска развития стеатогепатита (ОШ 2,9 при 95% ДИ от 2,1 до 4,2) [43].

Взаимодействие рассмотренных факторов и индуцируемые ими патологические процессы схематично изображены на рис. 2.

Рис. 2. Предполагаемый патогенез НАЖБП-БО. SREBF-2 — стеролрегулирующий элементсвязывающий фактор-2; СЖК — свободные жирные кислоты; ЭР — эндоплазматический ретикулум; NF-κB — ядерный фактор каппа В; АФК — активные формы кислорода; JNK — c-jun n-концевая киназа; TNF-α — α-фактор некроза опухоли.
Под влиянием генетических (полиморфизмы адипонутрина, СЕТР, SREBF-2) и пищевых факторов (ХС, фруктоза), а также нарушения передачи инсулинового сигнала формируется ключевое патогенетическое звено НАЖБП-БО — И.Р. Она способствует как липолизу, так и липогенезу, обусловливающим перегрузку печени СЖК. Последствиями этой перегрузки являются инициация дополнительной «печеночной» ИР, стресс ЭР, активация NF-κB, жировая дистрофия гепатоцитов и окисление СЖК, ведущее к гиперпродукции АФК. Стресс Э.Р. усиливает синтез ТГ, способствует апоптозу гепатоцитов и активирует JNK и макрофаги. NF-κB стимулирует продукцию TNF-α, блокирующего инсулиновый рецептор и нарушающего продукцию адипонектина. Цитокиновые сигналы макрофагов, АФК и изменение соотношения адипонектин/лептин в пользу последнего ведет к активации звездчатых клеток печени и гиперпродукции экстрацеллюлярного матрикса, т. е. фиброгенезу.

Диагностика

Как и при НАЖБП-О, диагностическим «золотым стандартом» остается биопсия печени. Несмотря на очевидный прогресс в неинвазивной диагностике стеатоза печени, дифференцировать стеатоз от стеатогепатита с помощью визуализирующих методов пока не представляется возможным.

Поскольку среди гистологических компонентов НАЖБП с клинической точки зрения наиболее важным представляется фиброз, разработано несколько сывороточных диагностических наборов для определения активности фиброгенеза (Fibromax, FIB-4, NAFLD fibrosis score и др.). Несмотря на простой набор исследуемых параметров, NAFLD fibrosis score продемонстрировал приемлемую чувствительность и специфичность в 13 исследованиях, из них 2 многоцентровых, проведенных в США и Японии. В двух последних участвовали в совокупности 3064 пациента, различавшихся по расе, возрасту, ИМТ и сопутствующей патологии [44]. В аспекте рассматриваемой проблемы представляется важным, что NAFLD fibrosis score оказался методом исключения тяжелого фиброза и у пациентов с низким ИМТ [45].

Инструментальные неинвазивные методы определения степени фиброза представлены ультразвуковой и магнитно-резонансной фиброэластографией. Следует отметить, что у пациентов с НАЖБП-БО точность этих методов может быть выше, поскольку при ИМТ >30 кг/м2 в 20% случаев ультразвуковая фиброэластография не позволяет получить валидный результат [46]. С целью повышения точности инструментальных методов в последние годы предложены методики контролированного параметра затухания (controlled attenuation parameter — САР) и магнитно-резонансного определения протонной плотности фракции жира [3, 47].

Гистологическая картина. Относительно немногочисленные сведения об изменениях ткани печени при НАЖБП-БО указывают на отсутствие принципиальных отличий от НАЖБП-О как на стадии стеатоза, так и при стеатогепатите (с фиброзом или без него). В бельгийском исследовании, включавшем 1777 пациентов с хронической патологией печени без ожирения и СД, НАЖБП диагностирована у 2,8%. Среди них стеатогепатит и фиброз выявлены у 61 и 55% соответственно, что сопоставимо с частотой аналогичных находок при НАЖБП-О [14]. В двух других европейских исследованиях сообщается о практически идентичном преобладании стеатогепатита при НАЖБП БО (50—65%) даже при снижении верхней границы нормы ИМТ до 25 кг/м2. Выраженность воспаления и фиброза при двух типах НАЖБП статистически значимо не различалась [48, 49]. В международном исследовании, включавшем 1090 больных НАЖБП (88,5% с ИМТ >25 кг/м2 и 11,5% с ИМТ <25 кг/м2), вторая группа характеризовалась меньшей выраженностью стеатоза и фиброза, но более активным лобулярным воспалением [50]. В популяции жителей Индии с НАЖБП-БО частота развития стеатогепатита составила 31%, цирроза печени — 2,4%, несмотря на молодой возраст (медиана 35,5 года) и низкий ИМТ (медиана 19,6 кг/м2) [18].

В Китае по результатам эластографии печени тяжелый фиброз выявлен у 2,6% пациентов с НАЖБП-БО и у 5,1% с НАЖБП-О; несмотря на визуальное различие показателей, оно не достигло статистической значимости (р=0,473) [20]. Годом позже та же группа авторов на гистологическом материале продемонстрировала, что у пациентов с НАЖБП-БО наблюдаются менее выраженный стеатоз и баллонная дегенерация гепатоцитов по сравнению с НАЖБП-О. Между пациентами с ИМТ <23 и 23—24,9 кг/м2 различия по гистологической активности и выраженности фиброза отсутствовали [51].

Лечение

По результатам анализа проведенных исследований имеются основания утверждать, что изменение образа жизни, направленное на снижение массы тела, оказывает лечебное действие не только при «классической» НАЖБП, но и при НАЖБП-БО [2, 30].

В интервенционном азиатском исследовании у пациентов со средним ИМТ 25 кг/м2 снижение массы тела более чем на 10% привело к разрешению НАЖБП в 97% случаев, а на 3—5% — примерно в 40% [52]. Сходные результаты, основанные на биопсийном материале, получены в работе Y. Jin и соавт. [53]. Отмечено, что гомозиготы GG по гену адипонутрина лучше отвечают на измененеие образа жизни, что проявляется в снижении печеночной концентрации ТГ и активности трансаминаз [54].

Имеются сведения о благотворном влиянии на течение НАЖБП-БО физических нагрузок, способствующих уменьшению объема висцерального жира, хотя подобный эффект подтверждается не всеми авторами [55, 56].

На момент написания данного обзора убедительные данные по эффективности медикаментозных методов лечения больных НАЖБП-БО отсутствуют. Более того, недавно опубликованный кокрейновский обзор по вопросам применения фармакологических средств при НАЖБП продемонстрировал весьма неоднозначные результаты для всех основных препаратов безотносительно наличия или отсутствия избыточной массы тела [57].

В повседневной клинической практике, в том числе в России, для лечения больных НАЖБП широко применяется урсодезоксихолевая кислота (УДХК, урсосан). Теоретическим обоснованием ее применения при неалкогольном стеатогепатите служат ее антиапоптотический, иммуномодулирующий и гипохолестеринемические эффекты, что подтверждается клиническими данными [58—60]. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании V. Ratziu и соавт. [58] терапия УДХК в дозе 28—35 мг/кг/сут статистически значимо снижала активность АЛТ по сравнению с плацебо: 28,3 и 1,6% соответственно (р<0,001). У 24,5% больных к концу 12-месячной терапии уровень аланинаминотрансферазы нормализовался, причем этот результат не зависел от динамики массы тела. Более того, высокодозная терапия УДХК уменьшала активность маркеров фиброгенеза в сыворотке крови по данным FibroTest (p<0,001), показателей гликемии и И.Р. Рандомизированное исследование с парными биопсиями печени продемонстрировало достоверное (р=0,011) уменьшение выраженности лобулярного воспаления на фоне 18-месячного лечения УДХК в дозе 23—28 мг/кг/сут [59]. Дополнительное гипохолестеринемическое действие УДХК, исходя из патогенеза НАЖБП-БО, может замедлить прогрессирование последней. Так, в многоцентровом российском исследовании РАКУРС «Изучение влияния уРсодезоксихолевой кислоты нА эффеКтивность и безопасность терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с использованием препарата Урсосан» целевые уровни ХС липопротеинов низкой плотности у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, принимавших УДХК, к концу 6-месячного периода терапии достигнуты у 37%, в то время как среди не принимавших — у 20% (р=0,01) [60].

Прогноз

Сведения о прогностической значимости НАЖБП-БО пока ограничены и неоднозначны. Так, в работе А. Dela Cruz и соавт. [50] на основании наблюдения пациентов с НАЖБП в течение 11 лет по сравнению с НАЖБП-О установлена более высокая летальность в группе НАЖБП-БО (р<0,02), несмотря на их существенно более благоприятный метаболический профиль. Напротив, исследование J. Leung и соавт. [51] установило отсутствие достоверных различий по частоте развития клинически значимых осложнений между группами НАЖБП-О и НАЖБП-БО (12 и 8% соответственно; р=0,019), однако все летальные исходы (4%) наблюдались в группе НАЖБП-О при медиане наблюдения 49 мес.

Заключение

Публикации, посвященные НАЖБП-БО, большей частью исходят из азиатских стран. Связано ли это с большей распространенностью заболевания в данном регионе, пока неясно. В России этот диагноз в настоящее время практически не устанавливается, хотя число таких пациентов должно быть значительным. Очевидно, что НАЖБП-БО, как и «классический» вариант болезни, сопряжена с риском развития цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и смертностью от сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, настороженность российских врачей в отношении данного диагноза неприемлемо низкая, особенно в отсутствие возможности выполнения биопсии печени с грамотным гистологическим описанием. Наконец, пока не разработаны специфические подходы к лечению, в первую очередь медикаментозному, поскольку убедить пациента с нормальной массой тела в необходимости изменения образа жизни гораздо труднее, чем при ожирении. Следовательно, актуальность проблемы не вызывает сомнений, и она ждет своих исследователей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Богомолов Павел Олегович — к.м.н., зав. гепатологическим отделом ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского; eLibrary SPIN: 7261-9960, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2346-1216

Буеверов Алексей Олегович — д.м.н., проф. Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в.н.с. гепатологического отдела МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; e-mail: bcl72@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5041-3466, SPIN-код: 1299-0293

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.