Буеверов А.О.

ФБГОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва, Россия;
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Богомолов П.О.

ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Неалкогольная жировая болезнь печени без ожирения: проблема, ожидающая решения

Авторы:

Буеверов А.О., Богомолов П.О.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2017;89(12): 226‑232

Просмотров: 1526

Загрузок: 555


Как цитировать:

Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени без ожирения: проблема, ожидающая решения. Терапевтический архив. 2017;89(12):226‑232.
Bueverov AO, Bogomolov PO. Nonalcoholic fatty liver disease without obesity: the problem to be solved. Therapeutic Archive. 2017;89(12):226‑232. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/terarkh20178912226-232

Рекомендуем статьи по данной теме:
Воз­мож­нос­ти ми­ни­маль­но ин­ва­зив­ных вме­ша­тельств в ле­че­нии ос­лож­не­ний, свя­зан­ных с внут­риб­рюш­ны­ми кон­кре­мен­та­ми пос­ле ви­де­ола­па­рос­ко­пи­чес­кой хо­ле­цис­тэк­то­мии. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(5):14-20
При­ме­не­ние сис­тем­ных глю­ко­кор­ти­ко­идов у гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных па­ци­ен­тов с COVID-19. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(5):75-80
Наш опыт ле­че­ния врож­ден­ных на­заль­ных сре­дин­ных ге­те­ро­то­пий у де­тей и об­зор так­тик ле­че­ния. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2024;(2):28-32
Кли­ни­ко-ана­то­ми­чес­кое обос­но­ва­ние эф­фек­тив­нос­ти ле­че­ния флег­мон дна по­лос­ти рта и глу­бо­ких клет­ча­точ­ных прос­транств шеи, ос­лож­нен­ных сеп­си­сом. Опе­ра­тив­ная хи­рур­гия и кли­ни­чес­кая ана­то­мия (Пи­ро­гов­ский на­уч­ный жур­нал). 2024;(2):19-25
Роль ген­но­го по­ли­мор­физ­ма в на­ру­ше­ни­ях сис­те­мы ге­мос­та­за у па­ци­ен­тов дет­ско­го воз­рас­та, под­вер­гших­ся кар­ди­охи­рур­ги­чес­ким вме­ша­тельствам. Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2024;(3):43-48
Ре­конструк­тив­но-плас­ти­чес­кие опе­ра­ции в ком­би­ни­ро­ван­ном ле­че­нии ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы: фак­то­ры рис­ка ос­лож­не­ний и ре­конструк­тив­ных не­удач. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(3):13-19
По­ли­поз­ный ри­но­си­ну­сит как пер­вый этап в раз­ви­тии эози­но­филь­но­го гра­ну­ле­ма­то­за с по­ли­ан­ги­итом. Рос­сий­ская ри­но­ло­гия. 2024;(2):157-166
Ви­та­ми­ны груп­пы B и за­бо­ле­ва­ния пе­ри­фе­ри­чес­кой нер­вной сис­те­мы. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):75-82
Ас­те­ния у мо­ло­дых па­ци­ен­тов и воз­мож­нос­ти ее кор­рек­ции. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):133-137
Опыт при­ме­не­ния рис­дип­ла­ма при се­мей­ном слу­чае спи­наль­ной мы­шеч­ной ат­ро­фии 5q у па­ци­ен­тов с го­мо­зи­гот­ной де­ле­ци­ей ге­на SMN1 и оди­на­ко­вым ко­ли­чес­твом ко­пий ге­на SMN2. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):138-141

АГ — артериальная гипертония

ДИ — доверительный интервал

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

МС — метаболический синдром

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

НАЖБП-БО — НАЖБ без ожирения,

ОТ — окружность талии

ОШ — отношение шансов

СД — сахарный диабет

СЖК — свободные жирные кислоты

ТГ — триглицериды

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

ХС — холестерин

CETP — белок — переносчик эфиров ХС

JNK — c-jun n-терминальная киназа

NF-κB — ядерный фактор каппа В

SREBF-2 — стеролрегулирующий элементсвязывающий фактор-2

TNF-α — α-фактор некроза опухоли

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) определяется как жировая инфильтрация печени, выявленная с помощью гистологического исследования или неинвазивным методов у лиц, не злоупотребляющих алкоголем, в отсутствие причин вторичного накопления жира (например, инфекции вирусом гепатита С 3-го генотипа) [1—3]. В настоящее время НАЖБП заняла лидирующие позиции среди хронической патологии печени, потеснив вирусные и алкогольные поражения. В экономически развитых странах ее распространенность составляет от 20 до 30% от числа взрослого населения [4—5]. Риск развития НАЖБП обусловлен не только вероятностью прогрессирующего фиброза печени с развитием цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, но и с повышенной частотой поражения сердечно-сосудистой системы, почек, щитовидной железы и толстой кишки [6—9].

Традиционно принято считать, что НАЖБП представляет собой компонент метаболического синдрома (МС) и часто сочетается с ожирением, сахарным диабетом (СД) 2-го типа, атерогенной дислипидемией и другими его компонентами [2]. При этом не вызывает сомнений, что не у всех людей с повышенной массой тела развивается НАЖБП [10] и, напротив, наличие НАЖБП возможно у лиц с нормальной массой тела [1, 5, 11]. Несмотря на идентичность гистологической картины, патогенетически и клинически эти состояния различаются, и их изучение выходит далеко за рамки академической медицины. Главные вопросы можно сформулировать следующим образом: в чем заключается риск для пациента с НАЖБП без ожирения (НАЖБП-БО), каким образом его оценить и как его уменьшить.

НАЖБП у лиц с пониженной массой тела и НАЖБП-БО

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, масса тела считается нормальной при индексе массы тела (ИМТ) от 18,5 до 24,9 кг/м2, повышенной — от 25 до 29,9 кг/м2. Американская диетологическая ассоциация в качестве идеального рассматривает ИМТ от 20 до 25 кг/м2. ИМТ обычно трактуется как суррогатный маркер содержания жира в организме, но такая интерпретация, особенно у лиц с нормальной массой тела, не может быть признана адекватной. Следует отметить, что при изучении вопроса норма—патология в общем и дифференцировании типов НАЖБП в частности, по всей вероятности, должны приниматься во внимание расовые и этнические различия [1, 2, 12]. Так, риск развития СД 2-го типа и сердечно-сосудистой патологии значительно выше в азиатской популяции при меньшем ИМТ по сравнению с европейской [12].

В связи с изложенным многие авторы различают понятия НАЖБП худых (lean NAFLD, non-overweight NAFLD) и НАЖБП-БО (non-obese NAFLD); последний термин объединяет лиц с нормальным и повышенным ИМТ. В настоящем обзоре эти группы рассматриваются вместе, за исключением случаев необходимости их разделения.

Распространенность

Данные о распространенности НАЖБП-БО в разных странах вариабельны — упоминаемые в литературе показатели различаются в 10 раз, от 3 до 30%. Такой разброс может быть обусловлен критериями отбора пациентов, методами диагностики, особенностями питания и образа жизни жителей исследуемого региона. Результаты, полученные при изучении европейской и азиатской популяции, нельзя напрямую сопоставлять друг с другом хотя бы ввиду неодинаковой интерпретации значений ИМТ. Так, для азиатов рекомендовано считать повышенным ИМТ от 23 до 25 кг/м2, а при ИМТ более 25 кг/м2 диагностировать ожирение, тогда как европейские параметры более «либеральны» [13]. Необходимо заметить, что этих критериев придерживаются не все клиницисты.

В большинстве работ показана значительная распространенность НАЖБП-БО, хотя и уступающая таковой НАЖБП с ожирением (НАЖБП-О) [4, 11, 14—17]. В исследовании H. Kim и соавт. [15] частота развития НАЖБП составила 16,1% у лиц с нормальной массой тела и 34,4% с повышенным ИМТ, не достигающим степени ожирения. В другой работе из Тайваня НАЖБП-БО наблюдалась у 15—21% жителей азиатско-тихоокеанского региона с ИМТ <25 кг/м2 [16]. В упомянутых выборках НАЖБП рассматривалась в качестве раннего предиктора метаболических нарушений и основной причины неясной этиологии поражения печени среди лиц с нормальной массой тела.

Наиболее крупное популяционное исследование НАЖБП-БО в азиатской популяции проведено в Корее. Согласно полученным авторами данным НАЖБП-БО (ИМТ <25 кг/м2) наблюдается у 12,6% из 29 994 обследованных субъектов [11]. В другой работе среди лиц с нормальной массой тела без СД (ИМТ <25 кг/м2) НАЖБП выявлена у 27%. При определении верхней границы ИМТ, равной 22,9 кг/м2, распространенность НАЖБП-БО уменьшилась до 16% [17]. В индийском исследовании соответствующие цифры составили 7,4 и 5,5% [18]. Среди 5562 жителей Китая с ИМТ <25 кг/м2 частота обнаружения НАЖБП-БО составила 7,27% [19]. Наконец, в популяции жителей Гонконга с аналогичным ИМТ распространенность данной патологии достигала 19%, в то время как у лиц с большей массой тела — 61% [20].

Сведения о представителях европеоидной расы с рассматриваемым заболеванием более скудные. В максимальном по выборке исследовании D. Kim (11 277 человек), выполненном в США, верхней границей ИМТ выбран 25 кг/м2. Распространенность НАЖБП составила 21,2% по сравнению с 34% у лиц с избыточной массой тела и ожирением [21]. Парадоксально, но в двух других работах, включавших пациентов с ИМТ <30 кг/м2, распространенность НАЖБП-БО ниже — 16,7 и 11,3% [22, 23].

Масса тела и висцеральный жир

Хотя составляющие МС обычно развиваются вслед за ожирением, в 10—30% случаев этого не наблюдается [24]. У «здоровых метаболиков» избыток абдоминального жира не ассоциирован ни с артериальной гипертонией (АГ), ни с СД 2-го типа, ни с атерогенной дислипидемией. Более того, содержание жира в печени у этих лиц тоже нередко не превышает норму [25].

В то же время при нормальном ИМТ возможна манифестация одного или нескольких компонентов МС [1]. Такое состояние в конце 90-х годов прошлого столетия получило название «метаболическое ожирение с нормальным весом» (metabolically obese but normal weight — MONW), при этом отмечено наличие у таких пациентов системной резистентности к инсулину [10]. В свете хорошо известной связи НАЖБП и инсулинорезистентности (ИР) НАЖБП-БО может рассматриваться как «печеночный» фенотип MONW.

ИМТ — простой, но весьма грубый инструмент оценки метаболических нарушений. Бесспорно, в патогенезе МС играют роль такие факторы, как возраст, пол, этническая принадлежность, генетическая предрасположенность, особенности рациона. Так, у азиатов отмечается больший процент общего и висцерального жира по сравнению с европейцами и африканцами, сопоставимыми по полу, возрасту и ИМТ [1, 5]. Посредством определения ИМТ также невозможно оценить распределение жира, т. е. определить степень абдоминального ожирения, играющего наиболее важную роль в развитии МС [26]. Окружность талии (ОТ) тоже не может служить релевантным критерием риска развития МС, поскольку не позволяет дифференцировать подкожный и висцеральный жир.

Доля висцерального жира в общей массе жировой ткани невелика — от 7 до 15%, однако именно он играет важнейшую роль в развитии И.Р. Кровь, протекающая по воротной вене, содержит свободные жирные кислоты и цитокины, секретируемые жировой тканью, что способствует развитию НАЖБП и ее потенциально прогрессирующей формы — неалкогольного стеатогепатита [27]. Оценка степени висцерального ожирения наиболее важна для MONW пациентов. В когортном исследовании с участием 2017 пациентов, прослеженных в среднем на протяжении 4,4 года, заболеваемость НАЖБП-БО коррелировала с количеством висцеральной жировой ткани. При этом наблюдалась обратная корреляция между частотой развития НАЖБП-БО и накоплением подкожного жира [1]. Возможно, это объясняется тем, что подкожный жир выступает в роли резервуара излишков метаболически нейтральных липидов, препятствующего их транслокации в печень [28].

В качестве антропометрического индикатора висцерального ожирения может использоваться определение сагиттального абдоминального диаметра. Он измеряется в положении лежа на спине с согнутыми коленями, при котором подкожный жир смещается латерально под действием силы тяжести (рис. 1).

Рис. 1. Измерение сагиттального абдоминального диаметра. Объяснение в тексте.
Определяется расстояние между ножками кронциркуля от позвоночного столба на уровне LIV—LV до пупка. Верхняя граница нормы составляет 25 см вне зависимости от пола. J. Yim и соавт. [29] продемонстрировали, что у пациентов с НАЖБП-БО сагиттальный абдоминальный диаметр коррелирует с количеством висцерального жира в большей степени, чем ИМТ и ОТ.

Факторы риска

Метаболические факторы, ассоциированные с НАЖБП-БО, по данным разных исследований, включают возраст, мужской пол, ОТ, толщину кожной складки, ИМТ >23 кг/м2, повышенное содержание жира по данным биоимпедансометрии, АГ, ИР, гипергликемию натощак, СД, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперурикемию, гиперферритинемию, низкий уровень холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышенную активность аланинаминотрансферазы, полиморфизм адипонутрина [5, 17, 20]. Как видно из приведенного списка, основные факторы риска развития НАЖБП-БО идентичны таковым при НАЖБП-О. Однако Y. Kwon и соавт. [11] подчеркивают, что ассоциация с компонентами МС у пациентов с НАЖБП-БО более сильная. В первую очередь это относится к АГ, гипергликемии натощак, гипертриглицеридемии (для обоих полов) и низкому уровню ХС-ЛПВП (для женщин). Независимо от других факторов, НАЖБП-БО демонстрирует сильную связь с ИР [17].

Наконец, результаты когортных исследований показывают, что увеличение массы тела способствует развитию НАЖБП, даже если ИМТ укладывается в границы нормы. Так, в израильской популяции увеличение массы тела на 1 кг повышала риск развития НАЖБП-БО в 1,16 раза (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,06 до 1,28) [30]. Независимыми факторами риска развития НАЖБП-БО являются увеличение ОТ и уровня триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, причем оба показателя могут не достигать значений, характерных для МС [31].

R. Feng и соавт. [4] разделили 1179 включенных в исследование человек в возрасте от 20 до 70 лет на 4 группы: 1-я — контрольная без ожирения; 2-я — НАЖБП-БО (ИМТ <24 кг/м2); 3-я — с повышенным ИМТ; 4-я — с повышенным ИМТ и НАЖБП. Хотя пациенты с НАЖБП-БО имели меньшие ИМТ и ОТ по сравнению с НАЖБП-О, индекс висцерального жира у них был значительно выше, чем у лиц с повышенной массой тела без НАЖБП. По таким показателям, как концентрация в сыворотке крови триглицеридов, холестерина и ХС ЛПНП, группа НАЖБП-БО сопоставимы с группой НАЖБП-О. В обеих группах НАЖБП отмечены также более высокие уровни лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина и гематокрита. При этом при НАЖБП-БО чаще наблюдалась такие патологические состояния, как СД (отношение шансов — ОШ 2,47 при 95% ДИ от 1,14 до 5,35), АГ (ОШ 1,72 при 95% ДИ от 1,00 до 2,96) и МС (ОШ 3,19 при 95% ДИ от 1,17 до 4,05), однако статистически значимое различие отмечено только в отношении МС.

Роль питания. ХС. Метаболизм Х.С., по-видимому, играет более важную роль в патогенезе НАЖБП-БО, чем в патогенезе НАЖБП-О. В небольшом итальянском исследовании установлено, что у больных неалкогольным стеатогепатитом с нормальной массой тела поступление в организм ХС больше, чем в контрольной группе здоровых лиц с аналогичным ИМТ [32].

Результаты работы, выполненной в Японии, также продемонстрировали существенно более высокое потребление ХС в группе НАЖБП- БО, хотя энергетическая ценность пищи, количество жиров и углеводов были больше у пациентов с НАЖБП-О [33]. Экспериментальные исследования демонстрируют схожие результаты [34].

Теоретическое обоснование роли ХС в патогенезе НАЖБП-БО базируется на стимуляции ХС липогенеза посредством повышения экспрессии печеночного Х-рецептора-а и активации синтеза жирных кислот оксистеролом — метаболитом стеролрегулирующего элементсвязывающего протеина-1с [33, 35]. Экспрессия печеночного Х-рецептора-а более значительна при НАЖБП-БО по сравнению с «классической» формой болезни [33].

Практическое значение полученных результатов еще предстоит выяснить. До настоящего времени не опубликованы исследования по влиянию ограничения пищевого ХС на течение НАЖБП-БО. Вместе с тем применение ингибитора всасывания ХС эзетимиба может уменьшать повреждение печени у этих пациентов [36].

Фруктоза. Связь развития НАЖБП с употреблением безалкогольных напитков с высоким содержанием фруктозы доказана, причем этот фактор риска не зависит массы тела [5, 21]. Поскольку пациенты с НАЖБП-БО в среднем моложе и в силу возрастных предпочтений чаще употребляют фруктозосодержащие напитки, роль фруктозы в патогенезе их заболевания может быть весьма велика [5].

В исследовании с участием 31 пациента с НАЖБП-БО (средний возраст 30±13 лет) без МС отмечено существенно более высокое дополнительное потребление сахара — 80% по сравнению с 20% у лиц без НАЖБП. Наибольшее количество сахара (43%) пациенты с НАЖБП-БО получали с газированными напитками и фруктовыми соками, в то время как их доля не превышала 8% [37]. В другой работе при многофакторном анализе фруктоза безалкогольных напитков способствовала развитию жировой дистрофии печени и повышала уровень С-реактивного белка [38].

Генетические факторы. Адипонутрин. Аллель rs738409 адипонутрина (palatin-like phospholipase domain containing 3 — PNPLA3) ассоциирован с накоплением в печени триглицеридов при НАЖБП. Кроме того, наличие данного аллельного варианта сопряжено с высокой вероятностью прогрессирующего течения болезни — стеатогепатита с ускоренным фиброгенезом, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [39]. Механизмы этой взаимосвязи пока неясны; предполагается, что они опосредованы через ИР, по крайней мере у отдельных больных. Установлена возможность быстрого прогрессирования НАЖБП с наличием аллеля адипонутрина rs738409 в отсутствие ожирения, СД, дислипидемии и других компонентов МС [40]. Упомянутое ранее исследование, проведенное в Гонконге, выявило наличие аллеля rs738409 у 78,4% пациентов с НАЖБП-БО, что значительно превышало частоту его обнаружения (59,8%) при НАЖБП-О [20].

Белок-переносчик эфиров ХС (CETP). CETP играет ключевую роль в обратном транспорте ХС, посредством которого ХС проникает из периферических тканей обратно в печень, место его синтеза. L. Adams и соавт. [41] описали два однонуклеотидных полиморфизма кодирующего гена — rs12447924 и rs12597002, ассоциированные с повышенным риском стеатоза печени; при этом степень риска у лиц без ожирения была больше. Частота выявления НАЖБП-БО у гомозигот по rs12447924 составляла 28%, по rs12597002 — 25%, что несопоставимо выше, чем у носителей других аллельных вариантов — 3%.

Стеролрегулирующий элементсвязывающий фактор-2 (SREBF-2). Ген SREBF-2 кодирует упоминавшийся в разделе по метаболизму ХС стеролрегулирующий элементсвязывающий протеин, регулирующий его клеточный синтез, захват и экскрецию. Показано, что повышение продукции SREBF-2 в печени коррелирует с тяжестью НАЖБП [42]. Результаты проспективного когортного исследования позволили установить связь развития НАЖБП-БО и ее гистологического прогрессирования с полиморфизмом SREBF-2 rs133291. При 7-летнем наблюдении за пациентами выявлено развитие НАЖБП-БО у 38% носителей данного аллеля, тогда как в контрольной группе — у 21%. Кроме того, SREBF-2 rs133291 ассоциировался с клинически значимым повышением риска развития стеатогепатита (ОШ 2,9 при 95% ДИ от 2,1 до 4,2) [43].

Взаимодействие рассмотренных факторов и индуцируемые ими патологические процессы схематично изображены на рис. 2.

Рис. 2. Предполагаемый патогенез НАЖБП-БО. SREBF-2 — стеролрегулирующий элементсвязывающий фактор-2; СЖК — свободные жирные кислоты; ЭР — эндоплазматический ретикулум; NF-κB — ядерный фактор каппа В; АФК — активные формы кислорода; JNK — c-jun n-концевая киназа; TNF-α — α-фактор некроза опухоли.
Под влиянием генетических (полиморфизмы адипонутрина, СЕТР, SREBF-2) и пищевых факторов (ХС, фруктоза), а также нарушения передачи инсулинового сигнала формируется ключевое патогенетическое звено НАЖБП-БО — И.Р. Она способствует как липолизу, так и липогенезу, обусловливающим перегрузку печени СЖК. Последствиями этой перегрузки являются инициация дополнительной «печеночной» ИР, стресс ЭР, активация NF-κB, жировая дистрофия гепатоцитов и окисление СЖК, ведущее к гиперпродукции АФК. Стресс Э.Р. усиливает синтез ТГ, способствует апоптозу гепатоцитов и активирует JNK и макрофаги. NF-κB стимулирует продукцию TNF-α, блокирующего инсулиновый рецептор и нарушающего продукцию адипонектина. Цитокиновые сигналы макрофагов, АФК и изменение соотношения адипонектин/лептин в пользу последнего ведет к активации звездчатых клеток печени и гиперпродукции экстрацеллюлярного матрикса, т. е. фиброгенезу.

Диагностика

Как и при НАЖБП-О, диагностическим «золотым стандартом» остается биопсия печени. Несмотря на очевидный прогресс в неинвазивной диагностике стеатоза печени, дифференцировать стеатоз от стеатогепатита с помощью визуализирующих методов пока не представляется возможным.

Поскольку среди гистологических компонентов НАЖБП с клинической точки зрения наиболее важным представляется фиброз, разработано несколько сывороточных диагностических наборов для определения активности фиброгенеза (Fibromax, FIB-4, NAFLD fibrosis score и др.). Несмотря на простой набор исследуемых параметров, NAFLD fibrosis score продемонстрировал приемлемую чувствительность и специфичность в 13 исследованиях, из них 2 многоцентровых, проведенных в США и Японии. В двух последних участвовали в совокупности 3064 пациента, различавшихся по расе, возрасту, ИМТ и сопутствующей патологии [44]. В аспекте рассматриваемой проблемы представляется важным, что NAFLD fibrosis score оказался методом исключения тяжелого фиброза и у пациентов с низким ИМТ [45].

Инструментальные неинвазивные методы определения степени фиброза представлены ультразвуковой и магнитно-резонансной фиброэластографией. Следует отметить, что у пациентов с НАЖБП-БО точность этих методов может быть выше, поскольку при ИМТ >30 кг/м2 в 20% случаев ультразвуковая фиброэластография не позволяет получить валидный результат [46]. С целью повышения точности инструментальных методов в последние годы предложены методики контролированного параметра затухания (controlled attenuation parameter — САР) и магнитно-резонансного определения протонной плотности фракции жира [3, 47].

Гистологическая картина. Относительно немногочисленные сведения об изменениях ткани печени при НАЖБП-БО указывают на отсутствие принципиальных отличий от НАЖБП-О как на стадии стеатоза, так и при стеатогепатите (с фиброзом или без него). В бельгийском исследовании, включавшем 1777 пациентов с хронической патологией печени без ожирения и СД, НАЖБП диагностирована у 2,8%. Среди них стеатогепатит и фиброз выявлены у 61 и 55% соответственно, что сопоставимо с частотой аналогичных находок при НАЖБП-О [14]. В двух других европейских исследованиях сообщается о практически идентичном преобладании стеатогепатита при НАЖБП БО (50—65%) даже при снижении верхней границы нормы ИМТ до 25 кг/м2. Выраженность воспаления и фиброза при двух типах НАЖБП статистически значимо не различалась [48, 49]. В международном исследовании, включавшем 1090 больных НАЖБП (88,5% с ИМТ >25 кг/м2 и 11,5% с ИМТ <25 кг/м2), вторая группа характеризовалась меньшей выраженностью стеатоза и фиброза, но более активным лобулярным воспалением [50]. В популяции жителей Индии с НАЖБП-БО частота развития стеатогепатита составила 31%, цирроза печени — 2,4%, несмотря на молодой возраст (медиана 35,5 года) и низкий ИМТ (медиана 19,6 кг/м2) [18].

В Китае по результатам эластографии печени тяжелый фиброз выявлен у 2,6% пациентов с НАЖБП-БО и у 5,1% с НАЖБП-О; несмотря на визуальное различие показателей, оно не достигло статистической значимости (р=0,473) [20]. Годом позже та же группа авторов на гистологическом материале продемонстрировала, что у пациентов с НАЖБП-БО наблюдаются менее выраженный стеатоз и баллонная дегенерация гепатоцитов по сравнению с НАЖБП-О. Между пациентами с ИМТ <23 и 23—24,9 кг/м2 различия по гистологической активности и выраженности фиброза отсутствовали [51].

Лечение

По результатам анализа проведенных исследований имеются основания утверждать, что изменение образа жизни, направленное на снижение массы тела, оказывает лечебное действие не только при «классической» НАЖБП, но и при НАЖБП-БО [2, 30].

В интервенционном азиатском исследовании у пациентов со средним ИМТ 25 кг/м2 снижение массы тела более чем на 10% привело к разрешению НАЖБП в 97% случаев, а на 3—5% — примерно в 40% [52]. Сходные результаты, основанные на биопсийном материале, получены в работе Y. Jin и соавт. [53]. Отмечено, что гомозиготы GG по гену адипонутрина лучше отвечают на измененеие образа жизни, что проявляется в снижении печеночной концентрации ТГ и активности трансаминаз [54].

Имеются сведения о благотворном влиянии на течение НАЖБП-БО физических нагрузок, способствующих уменьшению объема висцерального жира, хотя подобный эффект подтверждается не всеми авторами [55, 56].

На момент написания данного обзора убедительные данные по эффективности медикаментозных методов лечения больных НАЖБП-БО отсутствуют. Более того, недавно опубликованный кокрейновский обзор по вопросам применения фармакологических средств при НАЖБП продемонстрировал весьма неоднозначные результаты для всех основных препаратов безотносительно наличия или отсутствия избыточной массы тела [57].

В повседневной клинической практике, в том числе в России, для лечения больных НАЖБП широко применяется урсодезоксихолевая кислота (УДХК, урсосан). Теоретическим обоснованием ее применения при неалкогольном стеатогепатите служат ее антиапоптотический, иммуномодулирующий и гипохолестеринемические эффекты, что подтверждается клиническими данными [58—60]. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании V. Ratziu и соавт. [58] терапия УДХК в дозе 28—35 мг/кг/сут статистически значимо снижала активность АЛТ по сравнению с плацебо: 28,3 и 1,6% соответственно (р<0,001). У 24,5% больных к концу 12-месячной терапии уровень аланинаминотрансферазы нормализовался, причем этот результат не зависел от динамики массы тела. Более того, высокодозная терапия УДХК уменьшала активность маркеров фиброгенеза в сыворотке крови по данным FibroTest (p<0,001), показателей гликемии и И.Р. Рандомизированное исследование с парными биопсиями печени продемонстрировало достоверное (р=0,011) уменьшение выраженности лобулярного воспаления на фоне 18-месячного лечения УДХК в дозе 23—28 мг/кг/сут [59]. Дополнительное гипохолестеринемическое действие УДХК, исходя из патогенеза НАЖБП-БО, может замедлить прогрессирование последней. Так, в многоцентровом российском исследовании РАКУРС «Изучение влияния уРсодезоксихолевой кислоты нА эффеКтивность и безопасность терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с использованием препарата Урсосан» целевые уровни ХС липопротеинов низкой плотности у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, принимавших УДХК, к концу 6-месячного периода терапии достигнуты у 37%, в то время как среди не принимавших — у 20% (р=0,01) [60].

Прогноз

Сведения о прогностической значимости НАЖБП-БО пока ограничены и неоднозначны. Так, в работе А. Dela Cruz и соавт. [50] на основании наблюдения пациентов с НАЖБП в течение 11 лет по сравнению с НАЖБП-О установлена более высокая летальность в группе НАЖБП-БО (р<0,02), несмотря на их существенно более благоприятный метаболический профиль. Напротив, исследование J. Leung и соавт. [51] установило отсутствие достоверных различий по частоте развития клинически значимых осложнений между группами НАЖБП-О и НАЖБП-БО (12 и 8% соответственно; р=0,019), однако все летальные исходы (4%) наблюдались в группе НАЖБП-О при медиане наблюдения 49 мес.

Заключение

Публикации, посвященные НАЖБП-БО, большей частью исходят из азиатских стран. Связано ли это с большей распространенностью заболевания в данном регионе, пока неясно. В России этот диагноз в настоящее время практически не устанавливается, хотя число таких пациентов должно быть значительным. Очевидно, что НАЖБП-БО, как и «классический» вариант болезни, сопряжена с риском развития цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и смертностью от сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, настороженность российских врачей в отношении данного диагноза неприемлемо низкая, особенно в отсутствие возможности выполнения биопсии печени с грамотным гистологическим описанием. Наконец, пока не разработаны специфические подходы к лечению, в первую очередь медикаментозному, поскольку убедить пациента с нормальной массой тела в необходимости изменения образа жизни гораздо труднее, чем при ожирении. Следовательно, актуальность проблемы не вызывает сомнений, и она ждет своих исследователей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Богомолов Павел Олегович — к.м.н., зав. гепатологическим отделом ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского; eLibrary SPIN: 7261-9960, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2346-1216

Буеверов Алексей Олегович — д.м.н., проф. Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в.н.с. гепатологического отдела МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; e-mail: bcl72@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5041-3466, SPIN-код: 1299-0293

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.