Минеральная плотность костной ткани у больных системной склеродермией

Системная склеродермия (ССД) — хроническое воспалительное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется распространенным поражением сосудов, аутоиммунными нарушениями и фиброзом кожи и внутренних органов [1]. Прогноз заболевания определяется характером и выраженностью поражения внутренних органов, прежде всего легких и сердца. Наряду с этим на качество жизни больных ССД большое влияние оказывает поражение костно-суставной системы, наиболее частыми проявлениями которого служат артралгии, остеолиз и контрактуры [2, 3]. Кроме того, показано, что у больных ССД достоверно снижена минеральная плотность костной ткани (МПКТ), а частота развития остеопороза (ОП) выше, чем в контроле [4—6]. Результаты исследований дали основания для предположения, что ССД является самостоятельным фактором риска (ФР) развития ОП [7]. Вместе с тем в некоторых работах не выявлено снижения МПКТ у больных ССД [8], а также представлены противоречивые данные о клинических ассоциациях сниженной МПКТ при ССД. Как показывают клинические наблюдения, ОП у больных ССД в большинстве случаев выявляется и становится объектом лечения только при развитии его осложнений.

Цель нашего исследования — изучение частоты и выраженности снижения МПКТ, ее связи с клиническими параметрами в российской популяции больных ССД.

В исследование включили 56 женщин в постменопаузе в возрасте 45—71 года с достоверной ССД, согласно критериям ACR и ACR/EULAR [9], и длительностью болезни от 1 года до 35 лет. Контрольную группу составили сопоставимые по возрасту с основной группой 44 женщины, отобранные из популяционной выборки одного из районов Москвы методом случайных чисел. Характеристика больных и контрольной группы представлена в табл. 1. В соответствии с классификацией Е. LeRoy и соавт. [10] в большинстве случаев наблюдалась лимитированная форма ССД (ССДл), а диффузная форма (ССДд) отмечалась у 30% больных, что отражает обычное соотношение этих клинических форм заболевания в популяции больных.

Всем включенным в исследование проводили двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (Hologic QDR 4500А, Waltham, MA) поясничного отдела позвоночника (LI—LIV), шейки бедренной кости (ШБК) и всего проксимального отдела бедренной кости (ВПОБК). Результаты измерения МПКТ представлены в граммах на квадратный сантиметр и по Т-критерию — количество стандартных отклонений (СО) от среднего значения пика костной массы у молодых взрослых. Согласно критериям ВОЗ [11], ОП констатировали при Т-критерии ≤ –2,5 СО.

Всем больным ССД проводили общеклиническое обследование, включая определение содержания высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), общего холестерина и его фракций. При необходимости дополнительно выполняли рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника в прямой и боковой проекциях, рентгенографию тазобедренных суставов.

Статистическую обработку данных проводили с применением пакета программ Statistica 6.0. Сравнение количественных параметров между двумя группами выполняли с применением критерия U Манна—Уитни. Корреляционные связи переменных изучали методом ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения качественных параметров между группами применяли двусторонний точный критерий Фишера. Различия считали достоверными при p<0,05.

При сравнении группы больных с контролем не выявлено различий по ИМТ и длительности постменопаузы, в то же время обращал внимание достоверно более ранний возраст наступления менопаузы у больных ССД.

Результаты остеоденситометрии представлены в табл. 2. Как следует из полученных данных, МПКТ во всех исследованных областях у больных ССД достоверно меньше, чем в контрольной группе. Средняя МПКТ в LI—LIV, в ШБК и ВПОБК у больных ССД меньше, чем у женщин контрольной группы, на 4,7, 15,8 и 16,8% соответственно.

При денситометрическом обследовании ОП хотя бы в одной из измеренных областей скелета выявлен у 29 (52%) больных ССД и только у 5 (11%) женщин контрольной группы (р<0,0001). При этом у 9 (16%) больных ССД снижение МПКТ по Т-критерию на 2,5 СО и более обнаружено во всех 3 исследованных участках, в то время как в группе контроля — лишь у 1 (2%) женщины (р=0,039). Еще у 7 (13%) больных ССД ОП выявлен в двух участках скелета, а в контроле — у 1 (2%; р=0,075). Наиболее часто ОП выявлялся в одной из исследованных областей — у 13 (23%) больных ССД и у 3 (7%) женщин контрольной группы (р=0,03).

У больных ССД достоверно больше случаев ОП как в поясничном отделе позвоночника, так и в проксимальном отделе бедренной кости по сравнению с контролем (табл. 3). Кроме того, достоверно чаще встречалась остеопения (ОПе) в ВПОБК у лиц с ССД. При суммарном учете ОП и ОПе частота сниженной МПКТ в ШБК и ВПОБК также достоверно больше в группе больных, чем у женщин контрольной группы. В основной группе число больных со сниженной МПКТ (ОП+ОПе) хотя бы в одной области измерения составило 80%.

В дальнейшем проведен анализ среди больных ССД для выявления ФР развития ОП. В табл. 4 представлены различия по МПКТ и Т-критерию в LI—LIV, ШБК и ВПОБК между отдельными подгруппами больных. У 17 (30%) больных отмечалась ССДд, а ССДл — у 39 (70%). Сравнение между этими подгруппами пациентов показало достоверно большее снижение МПКТ у больных с ССДд во всех областях измерения. Наибольшее различие отмечалось в ШБК и проксимальном отделе бедренной кости (на 18 и 13% соответственно), а в поясничном отделе позвоночника это различие составило 10%.

ГКС (метилпреднизолон) принимали 37 (66%) из 56 пациентов в суточной дозе от 3 до 12 мг (в среднем 5,97±2,38 мг). МПКТ во всех исследованных участках у этих больных была достоверно меньше, чем у больных, которые не получали данный препарат.

Уровень ВЧСРБ определяли у 38 больных ССД, а повышение его содержания выявлено у 19 (50%). Как показал сравнительный анализ, МПКТ у больных с повышенным содержанием ВЧСРБ была меньше, чем у больных с нормальным его уровнем, но эти различия оказались статистически значимыми только для LI—LIV.

Переломы костей в анамнезе имелись у 10 (18%) больных. Сравнение двух групп больных с переломами костей в анамнезе с больными без переломов показало достоверно более значительное снижение МПКТ в 1-й группе больных во всех областях измерения (табл. 4).

В табл. 5 представлены результаты корреляционного анализа ассоциаций МПКТ с традиционными ФР развития ОП и с отдельными клиническими характеристиками больных ССД. Как следует из полученных данных, в контрольной группе МПКТ тесно ассоциировалась с возрастом, длительностью постменопаузы и ИМТ. У больных ССД также наблюдалась прямая корреляция МПКТ с ИМТ и обратная — с длительностью постменопазуы. В то же время при ССД МПКТ не коррелировала с возрастом больных, но выраженность снижения МПКТ у больных ССД тесно ассоциировалась с длительностью болезни; наблюдалась обратная связь между МПКТ и суточной дозой ГКС.

Данная работа является первым исследованием МПКТ в российской популяции больных ССД. Исследование проведено в репрезентативной группе больных ССД женщин в постменопаузе и в сопоставимой по возрасту контрольной группе. Полученные результаты убедительно показали достоверное снижение МПКТ у больных ССД по сравнению с контрольной группой. Эти данные согласуются с результатами большинства исследований МПКТ у больных ССД и были вполне ожидаемыми [7, 12—17]. В частности, в обзоре M. Omair и соавт. [18] 12 работ, посвященных изучению МПКТ при ССД, в 10 из них найдено достоверное снижение МПКТ у больных ССД по сравнению со здоровым контролем и только в 2 работах различий не наблюдалось. При этом в разных исследованиях частота снижения МПКТ составила 27—53%, а частота ОП варьировала в более широком диапазоне — от 3 до 51%. В нашем исследовании сниженная МПКТ выявлялась в 75% случаев в LI—LIV, в 80% в ШБК и 62% в ВПОБК. При этом в группе больных сниженная МПКТ в ШБК и ВПОБК встречалась достоверно чаще, чем у женщин контрольной группы, у которых частота выявления сниженной МПКТ в этих областях измерения составила 55 и 23% соответственно. Эти различия были более значительными при сравнении частоты развития ОП у больных ССД и в контрольной группе. Так, ОП выявлялся при ССД в LI—LIV, в ШБК и ВПОБК у 34, 39 и 29% больных и только у 9, 5 и 5% лиц в контрольной группе соответственно.

МПКТ у больных с ССДд был существенно меньше, чем у больных с ССДл. Это различие, вероятно, обусловлено более выраженной активностью болезни при ССДд, более частым применением ГКС и более низким ИМТ. Результаты других работ по изучению связи МПКТ с клиническими формами ССД противоречивы. В исследовании H. da Silva и соавт. [8], включавшем 25 женщин (13 в постменопаузе), МПКТ достоверно не различалась между больными с ССДл и ССДд. В других работах с включением большего числа больных — 90 женщин в исследовании G. La Montagna и соавт. [4] и 84 больных в исследовании C. Mok и соавт. [17] также не выявлено корреляции МПКТ с распространенностью поражения кожи или вовлечением внутренних органов у больных ССД. В исследовании G. Kilic и соавт. [15] МПКТ не различалась между больными с ССДл и ССДд, но МПКТ проксимального отдела бедренной кости ассоциировалась с кожным счетом и активностью болезни. P. Sampaio-Barros и соавт. [13] также не выявили ассоциации МПКТ с клиническими вариантами болезни во всех возрастных группах женщин с ССД. Вместе с тем в ряде исследований показано, что у больных с ССДд МПКТ во всех отделах скелета был ниже, чем при ССДл [5, 12].

Большее совпадение результатов отмечается при оценке связи МПКТ с длительностью ССД. В немногочисленных пока работах выявлено прогрессирующее снижение МПКТ по мере увеличения длительности болезни [5, 19]. В нашем исследовании также наблюдалась достоверная обратная связь МПКТ во всех изученных участках скелета с длительностью ССД.

Развитие ОП ассоциируется с большим числом ФР: возраст, женский пол, ранняя менопауза, постменопауза, низкий ИМТ, низкая физическая активность, недостаточное поступление кальция и др. [20]. Однако проведенный систематический обзор показал, что значение каждого из перечисленных ФР развития ОП у больных ССД неоднозначно и существенно различается между отдельными исследованиями [18].

В этом исследовании мы не обнаружили корреляции МПКТ с возрастом больных, хотя во многих работах выявлена обратная связь этих параметров [12, 14, 16, 17]. Возможно это связано с относительно небольшими возрастными рамками включенных в наше исследование женщин. Другим объяснением может служить то, что выявленные в нашем исследовании многочисленные ассоциации МПКТ с другими традиционными ФР и клиническими параметрами могли нивелировать роль возраста в снижении МПКТ и развитии ОП в данной группе больных.

Существенным по значению ФР у женщин является менопауза. Роль менопаузы в снижении МПКТ показана и у больных ССД. Еще в первых исследованиях МПКТ при ССД отмечено, что доля женщин в постменопаузе среди больных достоверно больше, чем у здоровых женщин соответствующего возраста [4]. По результатам некоторых исследований, у больных ССД женщин менопауза наступает в более раннем возрасте, чем у здоровых женщин [13, 19]. Эти данные еще раз подтвердились полученными в нашем исследовании результатами. В частности, возраст наступления менопаузы у больных был достоверно меньше, чем в контрольной группе, а МПКТ находилась в обратной связи с длительностью менопаузы. Роль менопаузы в развитии ОП подтверждается результатами исследования M. Omair и соавт. [21], в котором сниженная МПКТ у женщин с ССД в постменопаузе встречалось достоверно чаще, чем у женщин с сохраненным менструальной функцией, — у 83 и 47% соответственно.

Другим универсальным ФР развития ОП считается низкий ИМТ. По нашим наблюдениям, МПКТ достоверно коррелировала с ИМТ как в контрольной группе, так и у больных ССД. Аналогичные данные получены в ряде других исследований при изучении МПКТ у лиц, страдающих ССД [12, 13, 17, 19, 21]. Более того, в одной из этих работ ИМТ был единственным показателем, который достоверно различался между больными ССД и здоровым контролем [17].

Хроническое воспаление часто характеризуется дисбалансом между образованием и резорбцией костной ткани, с преобладанием остеокластогенеза [22]. В нескольких работах показано повышение уровня маркеров воспаления, таких как СРБ и ИЛ-6, по мере прогрессирования ОП у женщин в постменопаузе, что, по мнению авторов, указывает на возможную роль воспаления в его развитии [23—25]. Как показало наше исследование, МПКТ в поясничном отделе позвоночника у больных ССД с повышенным содержанием ВЧСРБ достоверно меньше, чем у больных с нормальным его уровнем. В других участках также наблюдалась тенденция к большему снижению МПКТ у больных с повышенным уровнем ВЧСРБ. Взаимосвязь снижения МПКТ с воспалением, оцениваемого по уровню серологических маркеров, при ССД изучалась в нескольких исследованиях с противоречивыми результатами. B. Frediani и соавт. [12] не выявили различий МПКТ между больными с повышенными или нормальными уровнями серологических маркеров воспаления. В другой работе также не выявлено корреляции МПКТ с маркерами воспаления (СРБ, СОЭ) и маркерами костного метаболизма. Эти результаты, по мнению авторов, могут быть объяснены тем, что исследование было одномоментным и включало небольшое число больных с повышенным уровнем СРБ и СОЭ [14]. Возможно также играет роль большая скорость изменений серологических маркеров воспаления по сравнению с МПКТ.

Статистический анализ показал, что МПКТ во всех исследованных областях скелета у больных, принимавших ГКС, достоверно меньше, чем у больных, которые не получали ГКС. Кроме того, наблюдалась достоверная обратная связь МПКТ с суточной дозой ГКС. Известно, что длительный прием ГКС является существенным фактором, способствующим снижению МПКТ и развитию вторичного ОП [26]. У больных, принимающих эти препараты более 6 мес, частота развития ОП, индуцированного ГКС, достигает 50% [27]. Представленные в литературе результаты исследований по изучению МПКТ у больных ССД на фоне приема ГКС достаточно противоречивы. Так, в работе M. Atteritano и соавт. [28] не выявлено различий в МПКТ между больными ССД, которые получали ГКС, и теми, кто никогда не принимали эти препараты. P. Sampaio-Barros и соавт. [13] при обследовании 61 женщины с ССД в возрасте 26—51 года и 60 больных в постменопаузе не наблюдали ассоциации снижения МПКТ с предыдущим приемом ГКС во всех возрастных группах больных. Вместе с тем в большом популяционном исследовании, проведенном в Тайване и включавшем 1712 больных ССД (79% женщин), многофакторный регрессионный анализ показал тесную связь приема ГКС в суточной дозе >7,5 мг с развитием ОП и остеопоротических переломов у больных ССД [29].

Таким образом, у женщин с ССД в постменопаузе в 80% случаев выявлялось снижение МПКТ, которое встречалось достоверно чаще и было более выраженное, чем у здоровых женщин соответствующего возраста. ФР снижения МПКТ и ОП у больных ССД женщин являются низкий ИМТ, диффузная форма ССД, длительность болезни, прием ГКС.

Конфликт интересов отсутствует.